Ответы на итоговую ИММ №2 (КубГМУ Live)
.pdfМикобактерии туберкулеза проникают в организм человека через слизистые оболочки. Обычный путь заражения — воздушно-капельный. Развитие заболевания происходит не у всех больных (25–40%), чему способствует разная степень подавления у них клеточного иммунитета.
Микобактерии взаимодействуют с макрофагами (при легочном пути заражения — альвеолярными). Содержащиеся в составе клеточной стенки микроорганизмов гликолипиды и липотейхоевая кислота воздействуют на рецептор TLR-2, а ЛПС — на TLR-4. В то же время фактор вирулентности микобактерий липоарабиноманнан (LAM) взаимодействует с концевыми остатками маннозы с формированием комплекса LAM–Man, который посредством фосфатаз подавляет внутриклеточную передачу сигнала, в том числе от TLR.
Макрофаги фагоцитируют микобактерии, но фагоцитоз оказывается незавершенным, т.е. микобактерии сохраняют жизнеспособность. Причины этого разнообразны. Под влиянием различных сигналов или их дефицита не происходит нормального созревания фагосом и экспрессии факторов (например, EEA1), обусловливающих их слияние с лизосомами. Вследствие нарушения экспрессии V- АТФазы отсутствует закисление содержимого фагосомы (рН 6,0–6,3 вместо 5,0 при нормальном развитии фагоцитоза). В эндосомах не активируются катепсин D и кислые гидролазы. Микобактерии препятствуют кальциевому ответу клетки — повышению концентрации ионов Са2+ в цитозоле. Фактор LAM–Man блокирует активацию липидной киназы PI3K. Нарушаются и другие сигнальные пути — в MAPкаскаде страдают ветви, приводящие к образованию факторов ERK1/2 и p38. Таким образом, под влиянием микобактерий нарушается слияние фагосом с лизосомами, развиваются множественные дефекты формирования бактерицидных факторов, блокируются сигнальные пути, приводящие к активации макрофагов.
Благодаря индукции антиапоптотического фактора Bcl-2 удлиняется срок жизни инфицированных макрофагов, которые превращаются из бактерицидных клеток в резервуары инфекционного агента. Упоминавшиеся выше источники активационных сигналов, не способные вызвать бактериолиз фагоцитированных микроорганизмов, служат при этом источником активации макрофагов. Проявления этой активации носят неадекватный характер и обусловливают нарушения структуры и функций пораженных органов, т.е. служат причиной иммунного повреждения по механизму гиперчувствительности замедленного типа.
При невозможности развития эффективного Th1-ответа (обычно в результате клеточного иммунодефицита или неадекватной ориентации иммунного ответа на образование Th2-клеток) формируется гранулема, назначение которой состоит в ограничении распространения инфекции. В то же время туберкулезная гранулема
— одно из проявлений «иммунного поврежения». В то же время эндоцитоз микобактерий и их фрагменов дендритными клетками с их последующим транспортом в лимфатические узлы позво-ляет индуцировать адаптивный иммунный ответ. Эпитопы микобактериальных антигенов презентируются в составе молекул MHC-II СD4+ Т-лимфоцитам. Способность микобактерий активировать дендритные клетки, в том числе через TLR-2 и TLR-4, обусловливает формирование DC1-клеток и секрецию ими IL-12, что предопределяет дифференцировку специфических Th1-лимфоцитов. Th1-лимфоциты, специфичные к антигенам микобактерий, взаимодействуют с инфицированными макрофагами, распознавая эпитопы микобактериальных антигенов, презентируемые на молекулах MHC-II. Этому сопутствует взаимодействие костимулирующих молекул
— макрофагальной молекулы CD40 и ее лиганда СD154, экспрессируемого Т- лимфоцитом. Это вызывает генерацию активирующего сигнала, направленного в макрофаг.
Th1-лимфоциты, реактивируемые через TCR и костимулирующую молекулу CD28, начинают секретировать комплекс цитокинов, в том числе IFNγ и TNFα.
IFNγ (самостоятельно и особенно эффективно в сочетании с TNFα) вызывает экспрессию в макрофагах индуцибельной NO-синтезы, катализирующей образование оксида азота (NO). Взаимодействие оксида азота с супероксидрадикалом приводит к формированию пероксинитрита. Названные факторы способны вызвать гибель микобактерий, персистирующих в фагосомах макрофагов. Это является ключевым событием в осуществлении иммунной защиты организма от микобактерий. В ходе иммунного ответа на микобактерии антитела образуются, однако гуморальный ответ при туберкулезной инфекции выражен слабо и лишен протективного значения.
В ходе туберкулезной инфекции или при вакцинации БЦЖ (вакцинный штамм на
основе Mycobacterium bovis) формируется иммунологическая память. Однако ее уровень, как правило, невысок.
Описанную схему реакции иммунной системы на микобактериальную инфекцию можно экстраполировать на случаи инфицирования другими внутриклеточными патогенами, хотя конкретные механизмы развития иммунологических дефектов при разных инфекциях, как правило, различны.
11. Охарактеризуйте особенности иммунитета против вирусов. Какие основные факторы противовирусной защиты выделяют? (Ярилин, стр. 536)
Иммунная защита против вирусов Для проникновения в клетки вирусы используют в качестве рецепторов их мембранные
молекулы. Разные вирусы распознают различные молекулы: вирус Эпштейна–Барр — рецептор для комплемента (CR2) CD21, ВИЧ — CD4 (корецепторы — CXCR4 и CCR5), вирус кори — CD150 и CD46 и т.д. Инфицирование клетки происходит в несколько этапов:
1.присоединение вируса к клетке с помощью рецепторов;
2.слияние оболочки вируса с клеточной мембраной, в результате чего содержимое вирусной частицы проникает в клетку;
3.транскрипцию вирусной нуклеиновой кислоты (прямую и обратную);
4.интеграцию в геном с участием специализированного фермента интегразы.
После этого с вирусной ДНК транслируется информация и происходит синтез вирусных белков. Эти белки поступают в цитозоль. Часть из них расщепляется в протеасомах. Образуемые при этом пептидные фрагменты транспортируются в эндоплазматический ретикулум и встраиваются в молекулы MHC-I. В составе этого комплекса они выносятся на мембрану, где их распознают CD8* Т-лимфоциты. При экспрессии всех вирусных белков происходит сборка вирусной частицы и ее отпочковывание от клетки. Выход вирусных частиц может происходить также вследствие реализации цитопатогенного эффекта — разрушения клетки вирусом. При экспрессии вирусных белков на поверхности клетки (во время проникновения в клетку или выхода из нее) их могут распознавать антитела.
Иммунная защита против вирусов состоит из нескольких этапов.
1.Инфицированные клетки гибнут вследствие цитопатогенного действия вируса. Их фрагменты поглощаются макрофагами и дендритными клетками (первые поглощают как корпускулярные фрагменты, так и растворимые компоненты, вторые — преимущественно растворимые молекулы).
2.Вирусные компоненты, ДНК, одно- и двуспиральная РНК распознаются TLR внутри фаголизосом и сигнализируют о появлении чужеродных агентов — носителей PAMP. Индуцируемые при этом внутриклеточные сигналы приводят к реализации двух главных эффектов — активации (через транскрипционный фактор NF-κB) генов провоспалительных факторов и индукции синтеза интерферонов типа I (α и β). Провоспалительные сигналы реализуется особенно интенсивно в макрофагах. Они активируются и инициируют развитие локального воспаления, сопровождающегося секрецией провоспалительных цитокинов.
3.Интерфероны типа I наиболее интенсивно синтезируют плазмоцитоидные дендритные клетки, в меньшей степени — макрофаги. Интерфероны типа I служат факторами противовирусной защиты, вызывая деградацию вирусной РНК и препятствуя репликации вирусов (защитный фактор 1).
4.На поверхности инфицрованной клетки экспрессируются стрессорные белки (MICA, MICB, ULBP), сигнализирующие о нарушении физиологического состояния клетки. Эти белки распознаются активационными молекулами NKG2D. Экспрессирующие эти молекулы NKT-клетки отвечают на распознавание стрессорных белков синтезом IFNγ. Через тот же рецептор сигнал о клеточном стрессе воспринимают NK-клетки. При условии, если вирусная инфекция привела к утрате экспрессии молекул МНС класса I, эти клетки активируются. Дополнительным стимулом для NK-клеток служит IFNγ, выделяемый NKT-лимфоцитами. Активированные NK-клетки осуществляют цитолиз клеток-мишеней, выступая в качестве фактора противовирусной защиты, функционирующего в рамках врожденного иммунитета (защитный фактор 2). Растворимые компоненты погибших инфицированных клеток, поглощенные миелоидными дендритными клетками путем эндоцитоза, подвергаются процессингу. Пептидные фрагменты белков, в том числе вирусных, встраиваются в состав молекул MHC-I и MHC-II и транспортируются на поверхность дендритной клетки.
5.Это позволяет дендритным клеткам презентировать вирусные молекулы клеткам специфических клонов CD4+ Т-лимфоцитов, распознающих (через TCR) вирусный пептид в составе молекул MHC-II, а также клонам CD8+ Т-клеток, распознающих вирусный пептид в составе молекул MHC-I. Презентация вирусных антигенов служит пусковым механизмом адаптивного иммунного ответа на эти патогены. При первичном проникновении вируса в организм этот процесс проходит в региональном узле.
6.CD4+ Т-клетки, распознавшие антиген, активируются и дифференцируются в Th1- и Th2-клетки. Th1-клетки секретируют цитокины — IL-2 и IFNγ. IL-2 участвует в поддержании пролиферации активированных CD8+ Т-клеток (см. ниже), а IFNγ активирует естественные киллеры и макрофаги, тем самым
усиливая лизис инфицированных клеток и развитие иммунного воспаления.
Th2-клетки способствуют развитию гуморального иммунного ответа (см. ниже), стимулируя В-клетки при прямом контакте и с помощью вырабатываемых цитокинов — IL-4 и др. Таким образом, эти лимфоциты выполняют роль хелперных клеток.
7.Активированные CD8+ Т-клетки пролиферируют под влиянием IL-2. Этот цитокин они секретируют сами или получают от Th1-клеток. Пролиферация позволяет увеличить численность клеток в специфических реагирующих клонах до эффективного уровня. Параллельно происходит дифференцировка этих клеток в цитотоксические Т-лимфоциты.
8.На поверхности инфицированных клеток пептидные фрагменты вирусных белков появляются в составе молекул MHC-I. Эти пептиды распознаются цитотоксическими Т-лимфоцитами, что приводит к лизису инфицированных клеток. Таким образом, защитный эффект киллеров воспроизводится в антигенспецифическом варианте и при сохранении экспрессии клетками молекул MHC-I (защитный фактор 3).
9.Свободные вирусные антигены (в составе внеклеточных вирусов или детрита лизированных клеток-мишеней) распознаются рецепторами (BCR) В- лимфоцитов. Под влиянием стимулов со стороны Th2-клеток и секретируемых ими цитокинов В-клетки пролиферируют и дифферен-цируются в плазматические (антителообразующие) клетки, секретирующие антивирусные антитела.
10.Антитела распознают вирусные частицы, находящиеся вне клеток. Связывание нейтрализующих антител с поверхностью свободного вируса предотвращает инфицирование клеток и, возможно, способствует их элиминации макрофагами (защитный фактор 4).
11.В ходе иммунного ответа формируются Т- и В-клетки памяти, специфичные к вирусным антигенам.
12.При повторном инфицировании тем же вирусом активируются клетки памяти, что облегчает запуск адаптивного иммунного ответа (он может происходить на месте внедрения вируса). При этом усиливается формирование специфических Т-киллеров, секреция противовирусных антител и в определенной степени стимулируются активность NK-клеток (через усиление секреции IFNγ). В результате существенно повышается эффективность большинства факторов противовирусной защиты. Во многих случаях это обеспечивает создание протективного иммунитета — устойчивости к повторному инфицированию вирусом.
Таким образом, иммунная защита против вирусов формируется при участии многих механизмов врожденного и адаптивного иммунитета и реализуется с помощью 4 основных факторов — интерферона типа I, естественных и иммунных киллеров, нейтрализующих антител. Вовлечение адаптивного иммунитета обеспечивает формирование клеток памяти, которые служат основой резистентности к повторному инфицированию вирусами.
12. Охарактеризуйте особенности иммунной защиты от простейших. (Ярилин, стр. 538)
Антипротозойную защиту можно рассмотреть на примере малярии — наиболее распространенного и одного из самых тяжелых протозойных инфекционных заболеваний.
Своеобразие иммунитета при малярии обусловлено особенностями жизненного цикла
плазмодиев, сменой экспрессируемых ими антигенов и изменением их локализации.
1.Спорозоиты, проникающие в организм с укусом комара, вызывают раннюю реакцию клеток врожденного иммунитета. Реакция обычно недостаточно
эффективна, чтобы элиминировать плазмодии. Взаимодействуя с поверхностными молекулами клеток (CD36, ICAM-1, гиалуронатом, хондроитинсульфатом), в том числе эритроцитов, плазмодии проникают в них и размножаются.
2.Спорозоиты экспрессируют один из примерно 60 возможных «вариантных антигенов» — VSA (Variant surface antigen), против которого с участием дендритных клеток и CD4+ Т-лимфоцитов развивается В-клеточный иммунный ответ. Образующиеся при этом антитела обеспечивают частичный лизис плазмодиев, что приводит к ремиссии заболевания. Однако после этого взамен прежнего экспрессируется другой VSA, с которым накопленные антитела не взаимодействуют. Происходит новая волна размножения плазмодия с соответствующей клинической картиной и индукцией новых антител, обеспечивающих очередную ремиссию.
3.На стадии мерозоита плазмодий экспрессирует новые антигены, из которых наиболее известен MSP-1. Они вызывают развитие (преимущественно в селезенке) иммунного ответа, как гуморального, так и кле- • • • •точного типа. Гуморальный иммунный ответ развертывается преимущественно в лимфоидных фолликулах селезенки. Т-клеточный ответ формируется в двух основных формах — воспалительной и цитотоксической. Воспалительный иммунный ответ реализуется с участием CD4+ Т-лимфоцитов и макрофагов в маргинальной зоне и красной пульпе селезенки. Он сопровождается значительной выработкой цитокинов и вносит наиболее существенный вклад в ограничение инфекции на стадии мерозоитов. Цитотоксический иммунный ответ, опосредованный CD8+ Т- киллерами, развивается в печени и сопровождается значительным повреждением гепатоцитов.
4.Тем не менее элиминировать возбудитель иммунная система не в состоянии. Плазмодий на стадии гаметоцита поступает в кровь, а из нее — в организм промежуточного носителя (комара).
Таким образом, при ответе на плазмодий мобилизуются все основные формы иммунной защиты, однако это не приводит к элиминации патогена. Это обусловлено главным образом антигенной изменчивостью и сменой стадий развития паразита, характеризующихся различной локализацией и экспрессируемыми антигенами.
13. Охарактеризуйте особенности иммунной защиты от гельминтов. (Ярилин, стр. 539)
Эта форма иммунной защиты изучена меньше других.
1.Существует два типа локализации гельминтов — в кишечнике, куда они поступают с пищей, и в различных других органах (печени, легких, головном мозгу, стенке сосудов и т.д.), куда они проникают гематогенным путем. Паразиты, локализующиеся в органах, часто окружены гликолипидной или гликопротеиновой оболочкой, формируемой клетками хозяина и защищающей гельминт от действия факторов иммунной системы. В кишечнике роль фактора изоляции играет сама слизистая оболочка.
2.Клетки врожденного иммунитета распознают различные компоненты гельминтов
(PAMP) — лизофосфатидилсерин (распознается TLR-2), липопротеины,
обогащенные фосфорилхолином (распознаются TLR-4) и др.; гликаны, распознаваемые лектиновыми рецепторами, в частности DC-SIGN; протеазы, секретируемые гельминтами; хитин. В качестве распознающих клеток выступают макрофаги, дендритные клетки, энтероциты слизистой оболочки кишечника.
3.Активация дендритных клеток приводит к развитию незрелых клеток DC2-типа, способствующих дифференцировке Т-хелперов типа Th2. Th2-ответ — преобладающая форма протективного иммунного ответа против гельминтов.
4.Среди цитокинов, секретируемых Th2-клетками при гельмитозах, наиболее важную роль играет IL-4 (обеспечивает переключение изотипов антител на IgE), IL13 (привлекает эозинофилы и базофилы, обеспечивает морфогенетические перестройки — ремоделирование) и IL-5 (привлекает эозинофилы).
5.Важная защитная роль при гельминтозах принадлежит антителам класса IgE. Взаимодействуя с сенсибилизированными тучными клетками, они стимулируют выброс факторов с антигельминтной активностью и секретируют цитокины, привлекающие базофильные и эозинофильные гранулоциты.
6.Эозинофилы и базофилы формируют вал вокруг гельминтов и выделяют молекулы и вещества, оказывающие антигельминтное действие. Наибольшую роль среди них играют белки эозинофилов — MBP ( главный щелочной белок) и ECP ( эозинофильный катионный белок), способные вызвать гибель гельминта.
7.Гибель гельминтов в кишечнике сопровождается их эвакуацией из пищеварительного тракта. Гельминты, погибшие в органах, элиминируются клетками мононуклеарной фагоцитирующей системы.
Против гельминтов формируется относительно слабая и кратковременная иммунологическая память, обычно не гарантирующая развития повторных инвазий. Эффективные антигельминтные вакцины пока не созданы.
14. Охарактеризуйте особенности противогрибкового иммунитета.
Грибковые инфекции развиваются, как правило, при снижении общей иммунореактивности организма или дефектности Т-звена иммунитета. При врожденном Т-клеточном иммунодефиците часто наблюдается поражение кожи и слизистых оболочек Candida albicans, мозга и мозговых оболочек криптококками, легких пневмоцистами. Пневмоцистные пневмонии являются одним из опасных осложнений при СПИДе. Известно также, что снижение функциональной активности полиморфноядерных лейкоцитов (ПМЯЛ) и Т-лимфоцитов, наблюдаемое при переутомлении, недоедании, алкоголизме, дефиците микроэлементов (Fe, Cu, Zn), сахарном диабете, туберкулезе, нередко сопровождается развитием такого безобидного гриба, постоянно обитающего на коже и слизистых покровах, как Candida albicans.
При грибковых инфекциях, как правило, выявляются сниженные показатели клеточного звена иммунитета, и наоборот, развитие грибковой инфекции (например, появление молочницы) является первым достоверным клиническим признаком расстройства в клеточном звене иммунитета. Дети с врожденной недостаточностью гуморального иммунитета проявляют высокую устойчивость к грибковым поражениям. Вероятно, антитела не являются сколько-нибудь значимым фактором в защите от грибковой инфекции. Эти данные указывают на то, что при развитии грибковой инфекции
иммунотерапия должна быть направлена в первую очередь на нормализацию и
стимуляцию работы Т-звена иммунной системы.
В элиминации грибов принимают участие фагоциты, Т-клетки, НК-лимфоциты. В фагоцитозе грибов и их уничтожении среди фагоцитирующих клеток основную роль играют полиморфноядерные клетки (ПМЯЛ). В этом процессе антитела и комплемент
(С3b) могут выступать в роли опсонинов. Любые нарушения функции ПМЯЛ, связанные либо с генетическими дефектами или приобретенные в результате неблагоприятного воздействия на организм физических, химических или других факторов (лекарств– кортикосте-роидов, антибиотиков) способны создавать основу для развития рецидивирующих грибковых инфекций.
Некоторые грибы уничтожаются в результате прямого литического (фунгицидного) действия НК-клеток и Т-лимфоцитов. На примере криптококков эта способность НК-клеток продемонстрирована ин витро. Многие грибковые инфекции сопровождаются развитием реакций гиперчувствительности I и IV типов. Развитие гиперчувствительности существенно осложняет течение инфекционного заболевания, способно придавать ему новый характер. Так, при грибковых поражениях легких это может приводить к хроническому гранулематозу и фиброзу.
Защитные механизмы грибов мало отличаются от таковых бактерий и включают капсулу, предохраняющую грибы от фагоцитоза (например, у криптококков), резистентность к перевариванию в макрофагах (например, у гистоплазм) и способность к разрушению ПМЯЛ (например, у кокцидий).
15. Иммунитет при опухолевых заболеваниях. (Ярилин, стр. 537). Механизмы ускользания опухолей от иммунного надзора. (Ярилин, стр. 550)
В реализации противоопухолевого иммунитета больший интерес представляют опухолевые трансплантационные антигены. Такие антигены выявляют не на всех опухолях. Наличие опухолевых антигенов на клетках делает их потенциально чувствительными к действию факторов иммунной защиты. Для обозначения таких опухолей введено понятие «иммунозависимые опухоли». К ним относят, помимо вирусных опухолей, меланому, рак почки, молочных желез и т.д. Примером злокачественных опухолей, независимых или слабо зависимых от иммунологических механизмов, могут служить рак желудка, мелкоклеточный рак легких и т.д. Все опухолевые антигены — белки, обычно гликозилированные.
Распространенный вариант опухолевых антигенов — эмбриональные антигены, т.е. белки, в норме экспрессируемые только (или преимущественно) в эмбриональном периоде.
Данные об опухолевых антигенах преимущественно относятся к антигенам, распознаваемым антителами (В-антигена), что обусловлено простотой серологических подходов к тестированию антигенов. Эти сведения очень полезны для иммунодиагностики рака. Однако с точки зрения противоопухолевой защиты больший интерес представляют данные об опухолевых антигенах, распознаваемых Т-лимфоцитами (Т-антигенах). Практически всегда молекулы, несущие В-эпитопы, содержат также Т- эпитопы, причем оба типа эпитопов часто перекрываются. Для понимания характера иммунного ответа на опухолевые антигены отметим, что опухоли не содержат PAMP, мобилизующие факторы врожденного иммунитета и способствующие развитию
адаптивного иммунного ответа.
щие развитию адаптивного иммунного ответа. Помимо классических антигенов опухоли экспрессируют молекулы MICA и MICB (— так называемые стрессорные молекулы, кодируемые генами MHC класса I. MICA и MICB по своей третичной структуре сходны с классическими молекулами MHC-I, отличаясь от них отсутствием легкой цепи (β2-
микроглоублина) и желобка для связывания пептида. Молекулы MICA и MICB в норме представлены на некоторых клетках кишечника, а на других клетках экспрессируются в условиях стресса и при инфицировании вирусами. На опухолевых клетках они экспрессируются с достаточно высокой частотой. Эти молекулы распознаются поликлонально естественными киллерами и γδТ-лимфоцитами.
ключевую роль в иммунном повреждении опухолевых клеток играют 2 типа цитотоксических лимфоцитов — естественные киллеры (NK-клетки) и цитотоксические Т- лимфоциты (рис. 4.4). Первые распознают стрессорные молекулы MICA и MICB, экспрессируемые опухолевыми клетками, реагируют поликлонально без предварительной дифференцировки. Вторые образуются в результате достаточно длительного иммунного ответа. Их предшественники (CD8+ Т-лимфоциты) распознают опухолевые антигены, презентируемые дендритными клетками в составе молекул МНС-I; при этом активируются клетки ограниченного числа клонов, в соответствии со специфичностью их TCR. Механизм действия цитотоксических клеток сходен: они используют классический перфорин-гранзимовый механизм контактного цитолиза, а также Fas-зависимую индукцию апоптоза опухолевых клеток (см. разделы 2.4.4.3 и 3.6.5.1). При противоопухолевой иммунной защите большую роль играет индукция апоптоза, опосредованная через взаимодействие молекулы TRAIL (TNF-related apoptosis induсing ligand) и ее рецептора DR5 (Death domain 5). TRAIL спонтанно экспрессируется на NK-клетках, а под влиянием интерферонов I и II типов еще и на моноцитах и дендритных клетках. DR5 экспрессируется на опухолевых клетках. Контактное взаимодействие клеток упомянутых типов с опухолевой клеткой обеспечивает передачу летального сигнала в опухолевую клетку.
Показатель вовлечения Т-лимфоцитов в противоопухолевую защиту — инфильтрация опухоли лимфоидными клетками, называемыми лимфоцитами, инфильтрирующими опухоль — TIL (Tumor-infiltrating lymphocytes). Это преимущественно CD8+ Т-клекти с признаками активации. Однако подавляющее большинство этих клеток функционально инертны, поскольку в них блокирована экспрессия цепей TCR-комплекса — обычно ζ-, реже ε-цепи. После инкубации in vitro с цитокинами (IL-2 и другими) экспрессия цепей восстанавливается, и туморинфильтрирующие лимфоциты проявляют высокую противоопухолевую активность. Предполагается также присутствие в окружении опухоли активированной формы естественных киллеров — LAK-клеток, для которых характерна (по данным опытов in vitro) не только более высокая активность, но и более широкий спектр клеток-мишеней.
Механизмы избегания опухолью иммунного надзора
Опухолевые клетки располагают разнообразными механизмами, позволяющими им избежать действия факторов иммунного надзора. Некоторые из этих факторов направлены на затруднение распознавания чужеродных компонентов в составе опухоли и запуска иммунных процессов. Другие механизмы препятствуют реализации эффекторных механизмов.
Опухолевые клетки не экспрессируют PAMP. Это сильно влияет на их иммуногенность, поскольку презентация антигенных эпитопов Т-клеткам осуществляют в этом случае дендритные клетки, не подвергшиеся стимуляции в условиях провоспалительного окружения, индуцируемого PAMP. Такие
дендритные клетки слабо экспрессируют костимулирующие молекулы CD80 и CD86, секретируют мало IL-12 и могут вырабатывать IL-10. Как известно, такие условия презентации вызывают скорее развитие анергии, чем активацию Т-клеток. Тем не менее, вероятно под действием кофакторов, Т-клеточный иммунный ответ может запуститься и без влияния PAMP. О том, что это не уникальное явление, свидетельствует факт развития трансплантационного иммунитета — отторжения аллогенных тканей, тоже необъяснимого с рассматриваемой точки зрения В связи с вышесказанным в большинстве случаев к опухолевым антигенам развивается иммунологическая толерантность. Если опухолевая клетка несет на своей поверхности и классические молекулы MHC-I — А, В и С, и неклассические молекул HLA-G или E, она подвергается цитотоксическому действию CD8+ Т-клеток, распознающих классические молекулы MHC-I. NK-лимфоциты не могут лизировать такие клетки, так как их активность блокируется молекулами MHC-I (классическими
и неклассическими).
Если опухолевая клетка утратила все молекулы MHC (что часто происходит в ходе опухолевой прогрессии), но экспрессирует стрессорные молекулы, она становится мишенью естественных киллеров. В этой ситуации цитотоксические Т-лимфоциты не могут распознать клетку, лишенную MHC-I, а следовательно и опухолеспецифического пептида. Однако если опухолевая клетка утратила классические молекулы MHC-I, но сохранила неклассические молекулы, она становится недоступной для действия киллеров — ни естественных (их реакцию блокирована неклассическими МНС-I), ни CD8+-Т-клеточных (распознаваемый ими комплекс антигенного петида с молекулой MHC-I отсутствует). Это позволяет опухоли избежать иммунного надзора.
Опухолевый антиген, против которого направлены клеточные эффекторные механизмы, может исчезнуть с поверхности клетки в результате мутации или модуляции. Возможность модуляции опухолевых антигенов показана на примере антигена TL, ассоциированного с Т-лимфомой мышей. Введение в культуральную среду антител к этому антигену приводит к его стойкому исчезновению с поверхности клетки. Экспрессия антигена на поверхности восстанавливается только после удаления антител. Предполагают, что этот механизм может срабатывать in vivo, хотя его реальную роль в защите опухолевых клеток от эффекторных механизмов оценить затруднительно. Опухолевые клетки секретируют растворимые формы антигенов. Они блокируют защитные факторы или подавляют гуморальный иммунный ответ. К блокирующим факторам относят растворимые опухолевые антигены, смываемые с поверхности клетки или активно секретируемые. Роль растворимых антигенов не может быть значительной, поскольку они нейтрализуют антитела (обычно не имеющие протективного значения), но не влияют на клеточный иммунный ответ. То же можно сказать об иммунных комплексах, образуемых растворимыми антигенами с антителами. Через FcR-зависимый механизм эти комплексы подавляют гуморальный иммунный ответ. Блокада гуморального иммунного ответа может иметь значение лишь при лейкозах, поскольку лейкозные клетки более чувствительны к антителам. Возможно, более важна с точки зрения «самозащиты» опухолей способность их клеток секретировать растворимые молекулы стрессорных белков семейства MIC, блокирующие рецепторы NKG2D на поверхности NK-клеток и, тем самым препятствующие их активации. Одновременно может подавляться экспрессия этих рецепторов на опухолевых клетках.
Опухолевые клетки секретируют супрессорные цитокины — IL-10, TGFβ, а также простагландин Е, подавляющие иммунный ответ, особенно его воспалительную и цитотоксическую формы. Росту опухоли способствует выработка опухолевыми клетками ростовых факторов (эпидермального, тромбоцитарного, фибробластного), а развитию стромы и улучшению трофики опухоли — выработка сосудистого ростового фактора VEGF (Vascular endothelium growth factor).
Результатом действия опухолевых клеток, вероятно реализуемого через секретируемые факторы, является упоминавшаяся выше блокада экспрессии ζ- и других цепей рецепторного комплекса, что сопровождается утратой функциональной активности туморинфильтрирующих лимфоцитов.
При росте опухоли активируются регуляторные Т-клетки: естественные, индуцированные (в частности Th3), секретирующие TGFβ и IL10, а также регуляторные Т-клетки фенотипа CD4+CD25hiFOXP3+ . Гистологические исследования показывают, что регуляторные Т-клетки сосредоточиваются в окружении опухоли и в региональных лимфатических узлах и напрямую контактируют с дендритными клетками. Регуляторные клетки ослабляют иммунный ответ, действуя на эффекторные Т-лимфоциты (как CD8+ , так и CD4+).
16.Особенности иммунитета новорожденных. Физиологические перекресты лейкоцитов. (Ковальчук, стр. 237)
Для иммунной системы новорожденного характерны количественные и функциональные особенности, не позволяющие оптимально реагировать в первую очередь на многочисленные патогенные микроорганизмы. Чаще других заболеваемость и смертность в неонатальный и ранний детский периоды вызывают грамположительиые бактерии (стрептококки группы В, Streptococcus pneumoniae), грамотрицательпые бактерии (Escherichia col с Bordetella pertussis), вирус простого герпеса, респираторносинцитиальный вирус, ротавирусы и многие другие.
В норме здоровый доношенный новорожденный имеет особое, отличное от взрослого, состояние иммунной системы — биологически целесообразное, но характеризуемое как
физиологическое иммунодефицитное состояние. В процессе родов и в первые часы после рождения ребенок контактирует с огромным количеством ранее не знакомых ему экзогенных антигенов вирусной, бактериальной и грибковой природы. Адаптация иммунной системы к антигенной нагрузке окружающей среды — один из важнейших физиологических факторов, обеспечивающих нормальное развитие ребенка. От того, как пройдет период иммунологической адаптации, во многом будет зависеть качество жизни растущего ребенка.
Иммунная система новорожденного испытывает также влияние большого количества других факторов внешней среды, существенно влияющих на ее функцию. Это приводит к развитию своеобразной динамики показателей периферической крови, объяснениекоторой может быть только многофакторным. Например, существенно изменяется лейкоцитарная формула крови. У новорожденных соотношение числа нейтрофилов и лимфоцитов примерно такое же, как и у взрослых, или же, как и у беременных, несколько преобладают нейтрофилы. Однако в первые дни жизни количество нейтрофилов быстро снижается, а лимфоцитов возрастает. К 4-5-м суткам жизни процентное соотношение нейтрофилов и лимфоцитов устанавливается в среднем на уровне 45%. Это так называемый первый физиологический перекрест лейкоцитов.
По данным различных авторов, его наблюдают с 3-х по 7-е сутки жизни. Большой