Кл.Рек.Болезнь Гоше

КР24

Рекомендовано проведение эзофагогастродуоденоскопия при наличии соответствующих жалоб или признаков портальной гипертензии [3,5,6].

2.4 Иная диагностика

Консультации специалистов пациентам с подозрением на болезнь Гоше

рекомендуются по показаниям.

(Сила рекомендаций – 1; достоверность доказательств – С)

Рекомендована консультации психоневролога [1,2,3,4,5,6]

Комментарии: необходима всем детям с БГ для уточнения типа заболевания.

Рекомендована консультация ортопеда [1,2,3,4,5,6].

Комментарии: показана при подозрении на наличие у ребенка скелетной патологии.

Рекомендована консультация врача-генетика [1,2,3,4,5,6].

Комментарии: показана семьям, имеющим родственников с болезнью Гоше.

2.5. Медико-генетическое консультирование и пренатальная диагностика

(Сила рекомендаций – 1; достоверность доказательств – С)

Семьям с больными детьми рекомендуется медико-генетическое консультирование с

целью разъяснения генетического риска [1,2,3,4,5,6].

Комментарии: как и при других аутосомно-рецессивных заболеваниях, при БГ для каждой беременности риск рождения ребенка составляет 25%. В семьях, где есть больной ребенок, существует возможность проведения пренатальной и преимплантационной диагностики.

Пренатальная диагностика проводится молекулярно-генетическими или биохимическими методами, путем исследования ДНК, выделенной из биоптата ворсин хориона на 9-11-й неделе беременности и/или клеток амниотической жидкости,

плодной крови на 20-22-й неделе беременности.

2.6 Дифференциальная диагностика

Диагноз болезнь Гоше ставится на основании совокупности клинических данных,

результатов лабораторного исследования, биохимического и молекулярно-генетического анализа.

Диагноз БГ следует заподозрить у пациента с необъяснимой сплено- и гепатомегалией,

цитопенией и симптомами поражения костей.

11

КР24

Золотым стандартом диагностики является биохимическое тестирование, поскольку патогенность некоторых выявленных редких и новых мутаций требует дополнительных доказательств [2,6].

Для I типа БГ в зависимости от вида манифестации – разнообразные экзогенные и наследственные заболевания, сопровождающиеся висцеромегалией, острыми болями в костях, кровоточивостью (вирусные гепатиты, остеомиелит, костный туберкулез,

гемофилия, гликогеноз, болезнь Нимана-Пика (тип В), недостаточность кислой липазы).

Для II и III типов БГ – болезнь Нимана-Пика (типы А, С), GM1-ганглиозидоз,

галактосиалидоз, дефицит лизосомной кислой липазы, а также врожденная окуломоторная апраксия.

3. Лечение

3.1 Консервативное лечение

Рекомендована пожизненная ферментная заместительная терапия (ФЗТ)

рекомбинантной глюкоцереброзидазой пациентам с подтвержденным диагнозом БГ I

типа без поражения нервной системы [1,2,3,5,6].

(Сила рекомендаций – 1; достоверность доказательств – В)

Рекомендована пожизненная ферментная заместительная терапия (ФЗТ)

рекомбинантной глюкоцереброзидазой пациентам с хроническим поражением нервной системы (БГ III тип), у которых имеются клинически значимые неневрологические проявления заболевания [2,4,5,6].

(Сила рекомендаций – 2; достоверность доказательств – В)

Не рекомендована ферментная заместительная терапия при II типе БГ, так как не эффективна [1,2,3,5,6].

(Сила рекомендаций – 2; достоверность доказательств – С)

Комментарии: ФЗТ обеспечивает устойчивое улучшение состояния пациентов:

нормализует уровни гемоглобина, тромбоцитов; объем печени и селезенки (у

неспленэктомизированных больных); купирует костные боли, предотвращает развитие остеонекрозов и костных кризов; приводит к нормализации роста и значительно повышает качество жизни детей с болезнью Гоше.

В Российской Федерации зарегистрировано 2 лекарственных средства для проведения ФЗТ:

o имиглюцеразаж,7н;

12

КР24

o велаглюцераза альфаж,7н.

Имиглюцеразаж,7н – модифицированная форма кислой β-глюкозидазы человека, у детей с БГ начальная доза имиглюцеразы составляет:

o при I типе БГ без поражения трубчатых костей скелета - 30 ЕД/кг на 1 введение

[6,7,8];

o при I типе БГ с поражением трубчатых костей скелета (костные кризы,

патологические переломы, очаги литической деструкции, асептический некроз головок бедренных костей) - 60 ЕД/кг на 1 введение [6,7,8,9,10,11];

o при III типе БГ – 60 ЕД/кг на 1 введение.

Велаглюцераза альфаж,7н показана для длительного лечения детей с болезнью Гоше I

типа. Рекомендуемая доза составляет 30-60 ЕД/кг 1 раз в 2 недели.

Дозу можно корректировать индивидуально, на основании достижения ожидаемого эффекта и его сохранения, однако применение доз выше 60 ЕД/кг не изучено

[6,12,13,14,15].

При обследовании сиблингов (братьев и сестер пробанда) могут быть выявлены дети с БГ, не имеющие клинических проявлений. Такие пациенты нуждаются в наблюдении,

начинать их лечение необходимо при появлении первых симптомов болезни.

При развитии проявлений остеопороза для замедления и прекращения потери костной массы, повышения ее прочности, предотвращения переломов костей в комплексной терапии рекомендуется применять: альфакальцидолж,вк, соли кальцияж,вк [1,3,5,6]

(Сила рекомендаций – 1; достоверность доказательств – С)

Комментарии: в качестве симптоматической терапии скелетных осложнений БГ I

типа назначаются анальгетики (во время костных кризов), нестероидные противовоспалительные средства, редко, лишь при наличии показаний, -

антибактериальная терапия.

Не рекомендовано проведение спленэктомии [1,3,5,6].

(Сила рекомендаций – 1; достоверность доказательств – С)

При доказанном диагнозе БГ не рекомендованы повторные пункции костного мозга и другие инвазивные диагностические мероприятия (биопсия печени, селезенки) [1,3,5,6].

(Сила рекомендаций – 1; достоверность доказательств – С)

13

КР24

Не рекомендовано оперативное лечение костных кризов, которые ошибочно рассматриваются как проявления остеомиелита. При хирургических вмешательствах существует повышенный риск кровотечения и инфицирования [1,2,5,6].

(Сила рекомендаций – 1; достоверность доказательств – С)

Противопоказано назначение кортикостероидов с целью купирования цитопенического синдрома [1,2,5,6].

(Сила рекомендаций – 1; достоверность доказательств – С)

Не рекомендовано и не обосновано назначение препаратов железа больным с развернутой картиной БГ, так как анемия в этих случаях носит характер «анемии воспаления» [1,2,5,6].

(Сила рекомендаций – 1; достоверность доказательств – С)

3.2 Хирургическое лечение

Не требуется

4. Реабилитация

Не требуется

5. Профилактика и диспансерное наблюдение

5.1 Профилактика

Профилактики не существует.

5.2 Мониторинг состояния пациентов с болезнью Гоше

Ведение пациентов рекомендуется осуществлять в соответствии с рекомендациями по минимально необходимому мониторингу состояния больных при БГ I типа,

разработанными Объединенной международной группой по изучению болезни Гоше

(International Collaborative Gaucher Group). Контроль показателей крови необходимо проводить 1 раз в 3 мес, размеров паренхиматозных органов (УЗИ, МРТ) - 1 раз в 6 мес, а

также при изменении дозировки препарата или при значительных клинических осложнениях

(табл. 1). Определение состояния костной ткани осуществляют 1 раз в год. Определение активности хитотриазидазы на фоне ферментной заместительной терапии проводят 1 раз в 12 мес.

14

КР24

Рекомендуется пациентов с БГ наблюдать по месту жительства в амбулаторно-

поликлинических условиях врачам педиатрам, гематологам, при БГ III типа – неврологам, при наличии костных нарушений – ортопедам, до достижения возраста 18 лет.

Рекомендуется введение ФЗТ проводить регулярно при наличии показаний в случае осложненного течения болезни - в условиях круглосуточного стационара, в стабильном состоянии – в стационаре дневного пребывания или амбулаторно 1 раз в 2 недели. До достижения клинико-лабораторной ремиссии все пациенты с БГ должны проходить контрольное обследование с целью коррекции дозы ФЗТ в круглосуточном или дневном стационаре 2 раза в год; в дальнейшем обследование проводится 1 раз в год.

Таблица 1- Принципы мониторинга болезни Гоше

Примечание.

АЛТ/АСТ ― аланин-/аспартатаминотрансферазы, УЗИ ― ультразвуковое исследование, МРТ

―магнитно-резонансная томография.

6.Дополнительная информация, влияющая на течение и исход

заболевания/синдрома

6.1 Исходы и прогноз

Прогноз БГ при I и III типах зависит от выраженности клинических проявлений.

Назначение патогенетической терапии на ранних стадиях заболевания определяет благоприятный прогноз и улучшает качество жизни детей с БГ, предотвращая их инвалидизацию.

При БГ II типа прогноз крайне неблагоприятный (летальный исход на 1-2-м году жизни).

15

КР24

Критерии оценки качества медицинской помощи

Таблица 2 - Организационно-технические условия оказания медицинской помощи.

Специализированная медицинская помощь

Вид медицинской помощи

16

КР24

Список литературы

1.Baldellou A, Andria G, Campbell PE et al Paediatric nonneuronopathic Gaucher disease: recommendations for treatment and monitoring. Eur J Pediatr 2004–v.163–p.67-75.

2.Charrow J, Esplin JA, Gribble TJ et al Gaucher disease: recommendations on diagnosis, evaluation, and monitoring. Arch Intern Med 1998–v.158–p.1754-1760.

3.Grabowski GA, Andria G, Baldellou A et al Pediatric nonneuronopathic Gaucher disease: presentation, diagnosis and assessment. Consensus statements. Eur J Pediatr 2004 – v.163– p.58-66

4.Vellodi A, Bembi B, de Villemeur TB et al Management of neuronopathic Gaucher disease: a European consensus. J Inherit Metab Dis 2001. v.24-p.319-327

5.Pastores GM, Weinreb NJ, Aerts H, Andria G, Cox TM, Giralt M, Grabowski GA, Mistry PK, Tylki-Szymanska A (2004). Therapeutic goals in the treatment of Gaucher disease. Semin Hematol 41(4 Suppl 5): 4–14.

6.Kaplan P1, Baris H, De Meirleir L, Di Rocco M, El-Beshlawy A, Huemer M, Martins AM, Nascu I, Rohrbach M, Steinbach L, Cohen IJ Revised recommendations for the management of Gaucher disease in children. Eur J Pediatr. 2013 Apr;172(4):447-58.

7.Инструкция к лекарственному препарату: http://grls.rosminzdrav.ru/Grls_View_v2.aspx?idReg=10644&t=

8.Neal J. Weinreb, Jack Goldblatt, Jacobo Villalobos, Joel Charrow, J. Alexander Cole, Marcelo Kerstenetzky, Stephan vom Dahl, Carla Hollak. Long-term clinical outcomes in type 1 Gaucher disease following 10 years of imiglucerase treatment. J Inherit Metab Dis. 2012 Sep 14.

9.Robertson PL, Maas M, Goldblatt J (2007) Semiquantitative assessment of skeletal response to enzyme replacement therapy for Gaucher's disease using the bone marrow burden score. AJR Am J Roentgenol 188:1521–1528.

10.Charrow, J., Dulisse, B., Grabowski, G. and Weinreb, N. (2007), The effect of enzyme replacement therapy on bone crisis and bone pain in patients with type 1 Gaucher disease. Clinical Genetics, 71: 205–211. doi: 10.1111/j.1399-0004.2007.00769.x

11.Sims, K., Pastores, G., Weinreb, N., Barranger, J., Rosenbloom, B., Packman, S., Kaplan, P., Mankin, H., Xavier, R., Angell, J., Fitzpatrick, M. and Rosenthal, D. (2008), Improvement of bone disease by imiglucerase (Cerezyme) therapy in patients with skeletal manifestations of type 1 Gaucher disease: results of a 48-month longitudinal cohort study. Clinical Genetics, 73: 430–440. doi: 10.1111/j.1399-0004.2008.00978.x

17

КР24

12.Инструкция к лекарственному препарату: http://grls.rosminzdrav.ru/Grls_View_v2.aspx?idReg=36175&t=

13.Gonzalez, D. E., Turkia, H. B., Lukina, E. A., Kisinovsky, I., Dridi, M.-F. B., Elstein, D., Zahrieh, D., Crombez, E., Bhirangi, K., Barton, N. W. and Zimran, A. (2013), Enzyme replacement therapy with velaglucerase alfa in Gaucher disease: Results from a randomized, double-blind, multinational, Phase 3 study. Am. J. Hematol., 88: 166–171. doi: 10.1002/ajh.23381

14.Pastores GM, Rosenbloom B, Weinreb N, et al. A multicenter open-label treatment protocol (HGT-GCB-058) of velaglucerase alfa enzyme replacement therapy in patients with Gaucher disease type 1: safety and tolerability. Genetics in Medicine. 2014;16(5):359-366. doi:10.1038/gim.2013.154.

15.Giraldo P, et al. Safety and efficacy of velaglucerase alfa in children with type 1 Gaucher disease: 2-year experience. Poster presented at the American College of Medical Genetics (ACMG) Annual Clinical Genetics Meeting. Charlotte, North Carolina, USA. 2012, March 27–31.

18

КР24

Приложение А1. Состав рабочей группы

Баранов А.А., акад. РАН, профессор, д.м.н., Председатель Исполкома Союза педиатров

России.

Намазова-Баранова Л.С., акад. РАН, профессор, д.м.н., заместитель Председателя Исполкома Союза педиатров России.

Куцев С.И., чл.-корр. РАН, д.м.н., проф.

Гундобина О.С., к.м.н., член Союза педиатров России

Савостьянов К.В., к.б.н., член Союза педиатров России

Пушков А.А., к.б.н., член Союза педиатров России

Лукина Е.А., профессор, д.м.н.

Захарова Е.Ю., д.м.н.

Вишнева Е.А., к.м.н., член Союза педиатров России

Комарова Е.В., д.м.н., член Союза педиатров России

Геворкян А.К., к.м.н., член Союза педиатров России

Сысоева Е.П., к.м.н.

Авторы подтверждают отсутствие финансовой поддержки/конфликта интересов,

который необходимо обнародовать.

19

КР24

Приложение А2. Методология разработки клинических рекомендаций

Целевая аудитория данных клинических рекомендаций:

1.Врачи-педиатры, врачи гастроэнтерологи;

2.Детские гематологи;

3.Детские хирурги;

4.Врачи общей практики (семейные врачи);

5.Студенты медицинских ВУЗов;

6.Обучающиеся в ординатуре и интернатуре.

Методы, используемые для сбора/селекции доказательств: поиск в электронных базах

данных.

Описание методов, использованных для оценки качества и силы доказательств:

доказательной базой для рекомендаций являются публикации, вошедшие в Кохрейновскую

библиотеку, базы данных EMBASE, MEDLINE и PubMed. Глубина поиска - 5 лет.

Методы, использованные для оценки качества и силы доказательств:

консенсус экспертов;

оценка значимости в соответствии с рейтинговой схемой.

Методы, использованные для анализа доказательств:

обзоры опубликованных мета-анализов;

систематические обзоры с таблицами доказательств.

Описание методов, использованных для анализа доказательств

При отборе публикаций, как потенциальных источников доказательств, использованная в каждом исследовании методология изучается для того, чтобы убедиться в ее валидности.

Результат изучения влияет на уровень доказательств, присваиваемый публикации, что в свою очередь, влияет на силу рекомендаций.

Для минимизации потенциальных ошибок каждое исследование оценивалось независимо. Любые различия в оценках обсуждались всей группой авторов в полном составе.

При невозможности достижения консенсуса привлекался независимый эксперт.

Таблицы доказательств: заполнялись авторами клинических рекомендаций.

Методы, использованные для формулирования рекомендаций: консенсус экспертов.

Индикаторы доброкачественной практики (Good Practice Points – GPPs)

20