Клиническая фармакология часть 2 фармакогенетика
.pdfувеличение дозы клопидогрела может быть эффективным лишь при гетерозиготном носительстве CYP2C19*2, в то время как наибольшее число неблагоприятных исходов отмечается у именно у гомозигот.
Следует подчеркнуть, что рутинное увеличение дозы клопидогрела у носителей аллельных вариантов быстрой активности (CYP2C19*17), подвергаемых плановым процедурам ЧКВ, вряд ли целесообразно. По отдельным данным, высокая поддерживающая доза клопидогрела 150 мг/сут у таких больных не способствует снижению частоты сосудистых осложнений и ассоциируется с увеличением риска развития кровотечений.
Еще одной возможностью преодоления сниженной чувствительности к клопидогрелу является использование блокаторов P2Y12 рецепторов тромбоцитов, эффективность которых не связана с генетическими особенностями фермента CYP2C19*. Речь идет о тиенопиридине третьего поколения – празугреле и производном триазолопиримидина – тикагрелоре. Как показали результаты исследований TRITON-TIMI 38 (с празугрелом) и PLATO (с тикагрелором), данные препараты являются более эффективной альтернативой клопидогрелу в первую очередь у больных ОКС, подвергаемых инвазивному лечению. Отметим, что сравнение новых лекарств с клопидогрелом у больных, подвергаемых плановым процедурам ЧКВ, а также при тромболитической терапии инфаркта миокарда с подъёмом сегмента ST на ЭКГ пока не проводилось. Тем не менее, назначение таким больным новых блокаторов P2Y12 рецепторов в случае носительства аллелей низкой активности CYP2C19* является вполне разумным (а пригомозиготномгенотипе– единственновозможным) вариантомлечения.
71
Приложение 1
МОДЕРНИЗАЦИЯ АЛГОРИТМА ПОДБОРА ДОЗЫ ВАРФАРИНА
На основании полученных результатов, свидетельствующих о прямой зависимости развития чрезмерной гипокоагуляции от темпов насыщенияварфарином, намибыливнесеныизменениявсуществующий алгоритм подбора дозы варфарина. Изменения коснулись коррекции дозыварфаринана3-4 и5-6 сутки. Принципиальнымизменениемявляется уменьшение суточной дозы варфарина в случае получения значенийМНО≥2,0 на3сутки, атакжееенеизменностьпризначенияхМНО на 3-4 суткив пределах 1,5-2,0. (см алгоритм в табл. 5)
|
|
Таблица 5 |
|
Алгоритм подбора дозы варфарина (таблетки по 2,5 мг)* |
|
|
Первые 2-3 дня - 2 таблетки (5 мг) однократно вечером после ужина |
|
|
|
|
|
МНО <1,5 |
Увеличитьсуточнуюдозуна1/4 табл. КонтрольМНОчерез2 дня. |
|
|
|
|
МНО 1,5-2,0 |
Оставить суточную дозу без изменений. Контроль МНО че- |
3-4 |
рез 2 дня. |
|
|
|
|
|
Пропустить 1-2 приёма варфарина. Возобновить прием при |
|
день |
МНО ≥ 2,0 |
|
|
|
МНО 2,0-2,5 в дозе 1 табл. Контроль МНО через 1-2 дня. |
|
МНО > 3,0 |
Пропустить 2 приёма варфарина. Возобновление прием |
|
МНО 2,0-2,5 в дозе 1/2 табл. Контроль МНО через 1-2 дня. |
|
|
|
|
|
МНО <1,5 |
Увеличить суточную дозу на 1/2 табл. Контроль МНО через |
|
|
2 дня. |
|
МНО 1,5-2,0 |
Увеличить суточную дозу на 1/4 табл. Контроль МНО через |
|
|
2 дня. |
5-6 |
МНО 2,0-2,5 |
Оставить суточную дозу без изменений. Контроль МНО че- |
день |
рез 2 дня. |
|
|
|
|
|
МНО 2,5-3,0 |
Увеличить суточную дозу на 1/4 таблетки. Контроль МНО |
|
через 2 дня. |
|
|
|
|
|
МНО > 3,0 |
Пропустить 1-2 приёма варфарина. Возобновить прием при |
|
МНО2,0-2,5 вдозе1 таблетка. КонтрольМНОчерез1-2 дня. |
|
|
|
|
72
|
МНО <1,5 |
Увеличить суточную дозу на 1/2 таблетки. Контроль МНО |
|
|
через 2 дня. |
|
МНО 1,5-2,0 |
Увеличить суточную дозу на 1/4 таблетки. Контроль МНО |
7-8 |
|
через 2 дня. |
|
Оставить суточную дозу без изменений. Контроль МНО че- |
|
день |
МНО 2,0-3,0 |
|
|
|
рез 2 дня. |
|
МНО > 3,0 |
Пропустить 1-2 приёма варфарина. Возобновить прием при |
|
|
МНО 2,0-2,5, уменьшив дозу на 1/ 2 таблетки. Контроль |
|
|
МНО через 1-2 дня. |
|
|
|
Дальнейший МНО 1 раз в 2-3 дня с использованием алгоритма 7-8-го дня.
доза варфарина считается подобранной при получении двух близких последовательных значений МНО в целевом диапазоне.
Дополнения к алгоритму подбора дозы варфарина
Меньшие стартовые дозы (2,5-3,75 мг) рекомендуются больным: - старше 75 лет -имеющим низкую массу
-хроническую сердечную недостаточность
-почечную недостаточность
-в раннем послеоперационном периоде -при исходном нарушении функции печени
-при совместном приеме амиодарона*. При оценке значимости амиодарона необходимо учитывать любой способ его приема (как пероральный, так и внутривенный); также учитывается пероральный в дозе 600 мг и выше хотя бы однократно за 30 дней до назначения варфарина, а также прекращение постоянной терапии амиодароном в течение месяца до назначения варфарина.
73
Приложение 2 |
||
Содержание витамина К в некоторых продуктах (мкг/100 г) |
|
|
Продукт / Содержание витамина К |
|
|
|
|
|
Зеленый чай листья чая (но не чай напиток) |
|
712 |
|
|
|
Шпинат |
|
415 |
|
|
|
Соевое масло оливковое масло |
|
193 |
|
|
|
Брокколи Брюссельская |
|
175 |
|
|
|
Салат, салат-латук, зелень амаранта, авокадо, масло канола, лист шайо, |
|
129 |
весенний лук, кориандр (кинза), огуречная кожура, мята, зелёная гор- |
|
|
чица, петрушка, горох, фисташки, красные морские водоросли, соевые |
|
|
бобы, зелень репы, кресс-салат, плоды киви |
|
|
|
|
|
Кочанная капуста |
|
125 |
|
|
|
Говяжья печень |
|
93 |
|
|
|
Сливочное масло |
|
35 |
|
|
|
Кофе, цикорий |
|
38 |
|
|
|
Сыр |
|
30 |
|
|
|
Яйцо |
|
11 |
|
|
|
Молоко |
|
1 |
|
|
|
74
Приложение 3
Эффект АКНД и совместная терапия другими препаратами
Усиление эффекта |
Угнетение |
|
|
ацетилсалициловая кислота, аллопуринол, амиода- |
Барбитураты, |
рон, азопропазон, азитромицин, альфа- и бета-ин- |
гризеофульвин, |
терферон, амитриптилин, безафибрат, витамин А, |
карбамазепин, |
Е, глибенкламид, глюкагон, гемфиброзил, гепарин, |
колестирамин, |
грепафлоксацин, даназол декстропропоксифен, |
нафциллин, |
дизоксид, дигоксин, дизопирамид, дисульфирам, за- |
оральные контрацептивы |
фирлукаст, индометацин, ифосфамид, итраконазол, |
рифамицин, |
кетоконазол, кларитромицин, клофибрат, кодеин, |
сукралфат, |
левомизол, ловастатин, метотрексант, метронидазол |
хлордиазепоксид, |
миконазол (в том числе в форме геля для полости |
Азатиоприн, циклоспорин, |
рта), налидиксовая кислота, норфлоксацин, офлок- |
Доксициклин |
сацин, омепразол, оксифенбутазон, парацетамол |
|
(особенно после 1-2 недель постоянного приёма), |
|
пароксетин, пироксикам, прогуанил, пропафенон, |
|
пропранолол, противогриппозная вакцина, рокси- |
|
тромицин, сертралин, симвастатин, сульфафуразол, |
|
сульфаметизол, сульфаметоксазол, триметоприм, |
|
сульфафенозол, сульфинпиразон, сулиндак, стеро- |
|
идные гормоны (анаболические и/или андроген- |
|
ные), тамоксифен, тегафур, тестостерон, тетраци- |
|
клины, тиениловая кислота, толметин, трастузумаб, |
|
троглитазон, фенитоин, фенилбутазон, фенофибрат, |
|
фепразон, флуконазол, флуоксетин, фторурацил, |
|
флувастатин, флувоксамин, флутамид, хинин, |
|
хинидин, хинин, хлоралгидрат, хлорамфеникол, це- |
|
лекоксиб, цефамандол, цефалексин, цефменоксим, |
|
цефметазол, цефоперазон, цефураксим, цимитидин, |
|
ципрофлоксацин, циклофосфамид, эритромицин, |
|
этопозид, этанол, гинкго (Ginkgo biloba), чеснок |
|
(Allium sativum), дягель лекарственный (Angelica |
|
sinensis), папайя (Carica papaya), шалфей (Silvia |
|
miltiorrhiza), |
|
|
|
75
Приложение 4
Влияние лекарственных препаратов на восприимчивость к действию антикоагулянтов
Усиливают действие антикоагулянтов |
Ослабляют действие |
||
антикоагулянтов |
|||
|
|
||
|
|
|
|
Аллопуринол |
Кордарон (Амиодарон) |
Антациды |
|
|
|
|
|
Анаболические |
Метронидазол |
Антигистаминные |
|
|
|
|
|
стероиды |
Налидиксовая кислота |
препараты |
|
|
|
|
|
Аспирин |
Омепразол |
Барбитураты |
|
|
|
|
|
Ацетаминофен |
Ранитидин |
Витамин К |
|
|
|
|
|
Глюкагон |
Симвастатин |
Галоперидол |
|
|
|
|
|
Глибенкламид |
Сульфаниламиды |
Гризеофульвин |
|
|
|
|
|
Диазоксид |
Тамоксифен |
Диклоксациллин |
|
|
|
|
|
Изониазид |
Тиреоидные гормоны |
Карбамазепин |
|
|
|
|
|
Кларитромицин |
Фторурацил/Левамизол |
Оральные |
|
|
|
|
|
Клофибрат |
Флюконазол |
контрацептивы |
|
|
|
|
|
Кетоконазол |
Хинидин |
Парацетамол |
|
|
|
|
|
|
Цефалоспорины |
Рифампицин |
|
|
|
|
|
|
Циметидин |
Холестирамин |
|
|
|
|
|
|
Эритромицин и др. |
Циклоспорин и др. |
|
|
|
|
|
76
Приложение 5
Содержание витамина К в некоторых продуктах (мкг/100 г)
Продукт |
Содержание витамина К |
|
|
Шпинат |
415 |
|
|
Соевое масло |
193 |
|
|
Брокколи |
175 |
|
|
Салат |
129 |
|
|
Капуста |
125 |
|
|
Говяжьяпечень |
93 |
|
|
Сливочноемасло |
30 |
|
|
Сыр |
35 |
|
|
Яйцо |
11 |
|
|
Молоко |
1 |
|
|
Зеленыйчай |
712 |
|
|
Кофе |
38 |
|
|
ДНЕВНИК ПРИЕМА ВАРФАРИНА
Дата |
ПВ/МНО |
Доза |
Сопутствующая |
Примечание |
|
Варфарина |
терапия |
||||
|
|
|
|||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
77
Приложение 6
Виды спорта. Риски получения травм на фоне терапии антикоагулянтами АВК, ПОАК
Средний риск |
Высокий риск (следует избегать) |
|
|
Легкая атлетика |
Велосипед-BMX |
Бейсбол |
Бокс |
Баскетбол |
Соревнования по дайвингу |
Каякинг, рафтинг |
Американский футбол |
Черлидинг |
Хоккей |
Горные лыжи |
Лакросс |
Гимнастика |
Мотоспорт |
Верховая езда |
Пауэрлифтинг |
Катание на коньках |
Скалолазание в природных условиях |
Катание на водных лыжах |
Родео |
Каратэ, кунг фу, таэквондо |
Регби |
Горный велосипед |
Езда на снегоходах |
Бадминтон |
Тяжелая атлетика |
Дайвинг (подводное плавание с аква- |
Борьба |
лангом) |
|
Катание на роликовой доске |
|
Сноуборд |
|
Футбол |
|
Серфинг |
|
Волейбол |
|
|
|
Требования к разработке бланков направления и заключения
Биологический материал для проведения фармакогенетического тестирования должен поступать в лабораторию вместе с бланкомнаправлением в котором лечащий врач указывает следующую информацию о пациенте:
1.Паспортная часть: фамилия, имя, отчество, пол, возраст, номер истории болезни / амбулаторной карты, направившее отделение, фамилия направившего врача, тип биологического материала, дата взятия биологического материала.
2.Данные о пациенте, необходимые для клинической интерпретации (рекомендации по выбору ЛС и их режимов дозирования) результатов фармакогенетического тестирования ‒ характер этих данных
78
зависит от фармакогенетического теста (см. клинико-фармакогенети- ческие статьи).
3.Подпись врача, направившего биологический материал для выполнения фармакогенетического тестирования.
4.Бланкинаправленийхранятсявлабораторииииспользуютсяврачом (например, врачомклиническим фармакологом или медицинским генетиком) для клинической интерпретации результатов фармакогенетического тестирования, которая оформляется в виде заключения.
5.Заключениепорезультатамфармакогенетическоготестирования должно содержать следующие разделы:
- Паспортная часть: фамилия, имя, отчество, пол, возраст, номер истории болезни / амбулаторной карты, направившее отделение, фамилия направившего врача, тип биологического материала, дата взятия биологического материала и дата дачи заключения.
- Определяемые в ходе фармакогенетического тестирования аллельные варианты (полиморфные маркеры), выявленный у пациента генотип пациента.
- Данныеопациенте, которыебылииспользованыдляклинической интерпретации (рекомендации по выбору ЛС и их режимов дозирования) результатов фармакогенетического тестирования - характер этих данных зависят от фармакогенетического теста (см. Клинико-фарма- когенетические статьи).
- Рекомендации по персонализации применения ЛС: выбор ЛС, выбор режима дозирования, индивидуальные особенности контроля за эффективностью и безопасностью фармакотерапии.
- Подпись лица, выполнявшего фармакогенетическое тестирование. - Подпись врача, осуществлявшего интерпретацию результатов
фармакогенетического тестирования.
- Заполненный и подписанный бланк заключения фармакогенетического тестирования направляется в отделение и подклеивается в историю болезни / амбулаторную карту пациента ЛПУ.
Оптимальные сроки выполнения фармакогенетических тестов. Фармакогенетическое тестирование рекомендуется проводить в сроки не более 3 рабочих дней, включая время на клиническую интерпретацию результатов.
79
Правила сбора биологического материала для фармакогенетического тестирования
Кровь. 2000 мклвенознойкровисобираетсяводноразовуюпластиковую пробирку с 200 мкл раствора антикоагулянта (0,05М раствор ЭДТА или 4% раствор цитрата натрия. Гепарин не использовать!) и тщательно перемешивается (10 переворотов пробирки). При использовании для забора крови вакуумных пробирок с ЭДТА или цитратом натрия дополнительное внесение антикоагулянта не требуется, при этом объем крови, необходимый для исследования, заранее маркируется на пробирке в соответствии с количеством антикоагулянта, помещенного в пробирку. На пробирку наклеивается этикетка, на которой указывается фамилия и инициалы пациента, дата взятия образца. Пробирка с кровью доставляется в лабораторию или хранится при +4°С до момента передачи в лабораторию. Максимальный срок хранения – две недели. Не замораживать! Транспортировка пробирки с кровью не требует каких-либо охлаждающих средств.
Буккальныйэпителий. Сполоснутьроткипячёнойводой. Длявзятия соскоба можно использовать ватную палочку из новой неповрежденной упаковки. Аккуратно вскрыть упаковку, палочку держать за один конец, а другим концом круговыми движениями протереть внутреннюю поверхность щеки в течение 30 секунд с небольшим нажимом, при этом одновременно прокручивая, чтобы собрать как можно больше эпителиальных клеток. Палочку поместить в новый неиспользованный бумажный конверт и отрезать таким образом, чтобы конец с биологическим материалом остался в конверте. Конверт закрыть и подписать. Хранение и транспортировку осуществлять при комнатной температуре. Не нагревать!
Слюна. Чтобы избежать наличия примесей, образец слюны необходимо брать не ранее, чем через 1-2 часа после еды. Отобрать 1,0-0,5 млслюнывсухуюстерильнуюпробиркутипаЭппендорфвместимостью 1,5 мл. Хранить и транспортировать при +4°С. Не замораживать! Использовать для выделения ДНК не позднее, чем через 24 часа.
80