Клиническая фармакология АГ

По скорости наступления эффекта:

1. Мочегонные экстренного действия – начало эффекта от не-

скольких минут до 1 часа. Продолжительность 2–8 часов, торасемида

–до 24 часов:

Фуросемид;

Лазикс;

Торасемид;

Маннинит;

Мочевина.

2.Мочегонные средней скорости действия – начало действия от

1–4 часов, длительность 9–24 часа:  Гидрохлортиазид (гипотиазид);

 Индапамид (арифон) – эффект сохраняется до 1,5 дней;  Клопамид (бринальдикс);  Ацетазоламид (диакарб);

 Оксодолин (хлорталидон) – эффект сохраняется до 3-х дней;  Триамтерен – эффект возникает через 20 минут.

3.Мочегонные медленного и длительного действия – начало эффекта через 2–5 дней, продолжительность от 5–7 дней:

 Спиронолактон (верошпирон, альдактон).

По силе действия:

Мощные (фуросемид, этакриновая кислота, торасемид, сорбит, мочевина, буметанид) – тормозят реабсорбцию натрия на 25 %.

Средней силы действия (гидрохлортиазид, оксодолин (хлорталидон), индапамид) – тормозят реабсорбцию натрия на 5–10 %.

Слабые (амилорид, ацетазоламид (диакарб), дихлорфенамид) – тормозят реабсорбцию натрия на 3 %.

По влиянию на параметры КЩР:

Опасны в отношении метаболического ацидоза (ацетазоламид (диакарб), дихлорфенамид).

Умеренный метаболический ацидоз при использовании больших доз (амилорид, триамтерен, спиронолактон).

Опаснывотношенииметаболическогоалкалозавбольшихдозах длительно (все остальные).

51

Взаимодействие диуретиков:

Диуретики выводящие калий + дигоксин (блок натрий–калий АТФ фазы) – аритмии вплоть до остановки сердца.

Калийсберегающие диуретики (спиронолактон, триамтерен) + сердечные гликозиды – повышают концентрацию гликозидов в плазме – аритмии.

Калийсберегающиедиуретикиспрепаратамикалия– гиперкалиемия – аритмии.

Фенилбутазон, глюкокортикоиды, АКТГ, тироксин, адреналин, ТТГ, СТГ – усиливают гипергликемию на фоне лечения диуретиками.

Аллопуринол на фоне лечения диуретикамаи (гиперурекемия) – снижает эффект – дозу увеличивают либо назначают спиронолактон.

Цефалоспорины(цефалексин, цефалотин) + диуретикипетлевые

–усиление нефротоксического эффекта а/б из-за увеличения их концентрации в почке (увеличение периода полувыведения).

Аминокликозиды + петлевые диуретики – нефоротоксический эффект, ототоксический эффект.

НПВП + петлевые и тиазидные диуретики – эффект диуретиков снижается, отечный синдром.

Аспирин, индометацин – снижают эффект спиронолактона.

Дозы диуретиков и кратность приема представлены в таблице 25.

52

2.6. Альфа-адреноблокаторы

По локализации α-адренергические рецепторы разделяются на синаптические (α1) и пресинаптические (α2).

Альфа-адреноблокаторы разделяют на группы по селективности:

1)неселективные α-адреноблокаторы – ослабляют эффекты кате-

холаминов как на α1, так и на α2-адренергические рецепторы (фентоламин, тропафен, пирроксан, производные алкалоидов спорыньиди- гидроэрготоксин, вазобрал, ницерголин).

2)селективные α1-адреноблокаторы – избирательно тормозят эффекты катехоламинов на α1-адренорецепторы сосудов и других органов и тканей (празозин, доксазозин, теразозин, альфузозин ,тамсулозин.).

3)Альфа-2-адреноблокаторы: йохимбин.

При лечении ГБ клиническое значение имеет блокада постсинаптических α1-адренорецепторов, которые опосредуют вазоконстрикторное действие норадреналина (норэпинефрина), высвобождаемого из окончаний постганглионарных симпатических нервных волокон.

Пресинаптические α2-адренорецепторы участвуют в регуляции высвобождения норадреналина из окончаний симпатических нервных волокон по механизму отрицательной обратной связи. Поэтому при блокаде α2-адренергических рецепторов увеличивается высвобождение норадреналина, что нежелательно при ГБ. Ведь в условиях α2-адреноблокадывысвобождаемыйнорадреналинможетстимулиро- вать b-адренергические рецепторы сердца, которые опосредуют положительный хроно- и инотропный эффект катехоламинов.

Фармакологические эффекты:

1.Расширяют сосуды, вызывая снижение артериального давления (в первую очередь понижается диастолическое артериальное давление – блокада сосудистых альфа-1,2-адренорецепторов).

2.Вызывают рефлекторную тахикардию (расширение сосудов приводит к понижению артериального давления, в ответ на это через барорецепторы аорты стимулируется активность симпатической нервной системы, и через стимуляцию бета-1-адренорецепторов, расположенных в сердце, повышается частота сердечных сокращений; также тахикардию объясняют блокированием пресинаптических

53

альфа-2-адренорецепторов, что приводит к повышению выброса норадреналина).

3.Повышают моторику кишечника.

4.Повышают секрецию желез желудка.

5.Повышают секрецию инсулина.

Важное клиническое значение имеют внесосудистые эффекты α-адреноблокаторов:

1)Селективные блокаторы α-адренорецепторов могут улучшать липидный состав крови, в частности, они значительно снижают содержание в крови общего холестерина за счет его атерогенной фракции – холестерина липопротеидов низкой плотности и одновременно повышают уровни антиатерогенных липопротеидов высокой плотности. Содержание триглицеридов также снижается при лечении α-адреноблокаторами.

Селективные α1-адреноблокаторы оказывают благоприятное влияние на обмен липидов и углеводов, повышают чувствительность тканей к действию инсулина. Так, доксазозин, например, вызывает небольшое, но статистически достоверное снижение базальных уровней глюкозы (в среднем на 7 мг/дл, или 5 %) и инсулина (на 14 ммоль/л, или 17 %) у больных ГБ.

2)Преобладание α-адренорецепторов в гладкой мускулатуре предстательной железы и шейке мочевого пузыря послужили основанием для использования празозина, а затем и других α-адреноблокаторов у больных с доброкачественной гиперплазией предстательной железы.

Вряде исследований показано, что α-адреноблокаторы значительно улучшают клинические симптомы у больных с доброкачественной гиперплазией предстательной железы. В частности, они увеличивают максимальную и среднюю скорость мочеиспускания.

Показания к применению:

Для альфа-1,2-блокаторов показаны:

1.Гипертонический криз (быстрое и значительное повышение артериального давления).

2.Синдром Рейно (спазм периферических сосудов артериального русла, в результате снижается кровоснабжение в пальцах кистей и стоп).

54

3.Трофические язвы конечностей.

4.Пролежни, обморожения.

5.Геморрагический и кардиогенный шок (при этих патологиях часто встречается спазм артериол, который приводит к ухудшению кровоснабжения органов и тканей организма).

6.Феохромоцитома (гормональная опухоль мозгового слоя надпочечников, которая продуцирует адреналин).

7.Нарушение мозгового кровообращения – спазм сосудов мозга (ницерголин).

8.Мигрень – головные боли определенной локализации (редер-

гин).

9.Болезнь движения; наркотическая и алкогольная абстиненция (пирроксан).

Для альфа-1-адреноблокаторов показаны:

1.Гипертоническая болезнь (празозин, доксазозин).

2.Сердечная недостаточность (хронические формы – альфузозин).

3.Аденома предстательной железы, нарушения мочеиспускания (тамсулозин, торговое название омник).

Для альфа-2-блокаторов (йохимбин) показаны:

1.Нарушение эректильной функции.

2.Климакс у мужчин.

Побочные эффекты:

 преходящая тахикардия;  брадикардия (пирроксан);

 ортостатическая гипотензия;  эрготизм для алкалоидов спорыньи;

 ЦНС (головокружение, нарушение сна);  ЖКТ (тошнота, рвота, понос, запор);  аллергические реакции.

Дозы и кратность назначения селективных α1-адреноблокаторов представлены в таблице 26.

Побочные эффекты:

1. Эффект первой дозы – ортостатическая гипотензия. Сопровождается головокружением, одышкой, головной болью и, в ряде слу-

55

Таблица 26

Дозы и кратность назначения селективных α1-адреноблокаторов

чаев, обмороком. Наиболее часто встречается у пожилых лиц и больных, которые принимают другие антигипертензивные препараты (в особенности диуретики и антагонисты кальция).

2.Тахикардия.

3.Нарушения со стороны нервной системы – депрессия, нервозность, бессонница, слабость, рассеянность, галлюцинации.

4.РасстройствасостороныЖКТ– сухостьворту, тошнота, диарея.

5.Задержка жидкости в организме, периферические отеки.

6.Острый полиартрит, артралгия, лихорадка

Противопоказаниямидляназначенияα1-адреноблокаторовяв- ляются:

1.Наклонность к ортостатическим реакциям, которая часто встречаетсяулицпожилоговозрастаибольныхсдиабетическойнейропатией, являетсяпротивопоказаниемдляпримененияα-адреноблокаторов.

2.ИБС со стенокардией напряжения без одновременного назначения b-адреноблокаторов, которые предупреждают возникновение рефлекторной тахикардии.

3.Хроническая сердечная недостаточность: по данным рандомизированных исследований, они увеличивают смертность больных с хронической сердечной недостаточностью.

56

2.7. Агонисты имидозолиновых рецепторов

Механизм действия. Имидазолиновые рецепторы локализуются как в ЦНС (в ядрах ретикулярной формации, ростральной вентролатеральнойобластипродолговатогомозга) – подтип1, такинапериферии (например, в почках, поджелудочной железе) – подтип 2.

Активация имидазолиновых рецепторов приводит к увеличению синтеза арахидоновой кислоты и ингибированию Na+/H+ ионообменных каналов. Активация центральных I1-рецепторов приводит к снижению АД и уменьшению частоты сердечных сокращений, вследствие центрального подавляющего воздействия на периферическую симпатическую нервную систему. Оба типа рецепторов участвуют в центральной регуляции тонуса вегетативной нервной системы.

Рилменидин и моксонидин обладают высокой селективностью в отношении I1-рецепторов. Их аффинность к I1-рецепторам более чем

в100 раз превосходит сродство к α2-адренорецепторам. Для обоих лекарств характерен выраженный гипотензивный эффект, иногда сопровождающийся незначительным седативным действием.

Гипотензивное действие агонистов имидазолиновых рецепторов и снижение периферического сосудистого сопротивления связаны с их выраженной периферической симпатолитической активностью.

Центральные I1-рецепторы гипоталамической области вовлечены

врегуляцию уровня гликемии крови, что показано в эксперименте с селективным агонистом I1-рецепторов агматином, вызывающим снижение уровня глюкозы в крови. Аналогичным действием обладает и моксонидин. Кроме того, предполагается, что имидазолиновые рецепторы локализуются в поджелудочной железе и их активация приводит к увеличению секреции инсулина.

Фармакокинетика. Оба агониста I1-рецепторов обладают сходными фармакокинетическими характеристиками (таблица). Следует отметить, что несмотря на относительно короткий период полувыведения, гипотензивный эффект препаратов при однократном приеме сохраняетсявтечениесуток. Максимальноеснижениедиастолического АД на пике концентрации составляло 30,9 мм рт. ст. Однократный приеммоксонидина, поданнымсуточногомониторированияАД, обеспечивая длительный гипотензивный эффект, не изменяет циркадный ритм АД. Длительность терапевтического действия имидазолиновых агонистов связывают с их накоплением в ядрах головного мозга.

57

Фармакологические характеристики препаратов из группы агонистов имидазолиновых рецепторов представлены в таблице 27.

Основным путем элиминации препаратов является почечная экскреция, поэтому рекомендуется соответствующая коррекция их дозы при назначении пациентам с нарушенной функцией почек. Не обнаружено фармакокинетических взаимодействий моксонидина и рилменидина с антигипертензивными препаратами других групп, дигоксином, антикоагулянтами, анальгетиками и гиполипидемическими препаратами.

Агонисты имидазолиновых рецепторов и гипертрофия мио-

карда левого желудочка – способность вызывать регрессию гипертрофии миокарда левого желудочка (ГЛЖ) считается одним из необходимых свойств современных гипотензивных лекарств.

Показано, что длительная терапия моксонидином, назначавшаяся в течение 6 месяцев 20 пациентам с АГ, приводила к достоверному уменьшению ГЛЖ, оцениваемой по данным магнитно-резонанс- ной томографии и эхокардиографии. Снижение АД коррелировало с

58

уменьшением толщины межжелудочковой перегородки и внутреннего диаметра левого желудочка.

Длительное (в течение года) назначение рилменидина больным с АГ и ГЛЖ приводило к достоверному снижению индекса массы миокардалевогожелудочка. Наблюдалосьтакжеулучшениеэластических характеристиккрупныхартерий. Терапиярилменидиномневлиялана уровень ренина крови и экскрецию электролитов с мочой. Уровень предсердного натрийуретического пептида оставался неизменным до начала снижения индекса массы миокарда левого желудочка, затем наблюдалась тенденция к его снижению.

Воздействие на сердечную недостаточность

Уменьшение под влиянием моксонидина периферического сосудистого сопротивления и снижение агонистами имидазолиновых рецепторов уровня норадреналина стали предпосылками для попыток применения данного препарата в качестве периферического вазодилататора у пациентов с сердечной недостаточностью.

У пациентов с застойной сердечной недостаточностью (класс II–III поNYHA, средняяфракциявыброса– 28 %) моксонидин, назначаемый в дополнение к стандартной терапии, вызывал достоверное, по сравнению с плацебо, снижение концентрации норадреналина в плазме крови и коррелирующее с этим уменьшение средней ЧСС. Кроме того, у больных, леченых моксонидином, регистрировалось улучшение показателей, характеризующих вариабельность сердечного ритма.

Влияние на функцию почек

Поражение почек является одним из наиболее распространенных осложнений гипертонической болезни и сахарного диабета. Поэтому исследования, посвященные изучению влияния агонистов имидазолиновых рецепторов на структуру и функцию почек, представляют особый интерес.

В небольшом плацебо-контролируемом исследовании, включавшем 15 пациентов с сахарным диабетом 1 типа, было показано, что моксонидин в дозе 0,2 мг 2 раза в день вызывает снижение уровня микроальбуминурии, то есть обладает нефропротективными свойствами.

Агонисты имидазолиновых рецепторов и обмен глюкозы

Нарушение толерантности к глюкозе, избыточная масса тела, дислипидемия, наряду с АГ, объединяются сегодня под термином «метаболический синдром». Гиперинсулинемия патогенетически связана с

59

формированием АГ – инсулин повышает активность симпатической нервной системы, увеличивая тем самым сердечный выброс и периферическое сосудистое сопротивление. Агонисты имидазолиновых рецепторов, напротив, оказывают центральное симпатолитическое действие.

В плацебо-контролируемом исследовании, включавшем 72 пациента с АГ и избыточной массой тела, лечение моксонидином в течении 8 недель вызывало достоверное улучшение чувствительности к инсулину. Этот эффект наблюдался только в группе с предшествующим нарушением толерантности к глюкозе. У пациентов с ненарушенным углеводным обменом моксонидин не влиял на чувствительность к инсулину не произошло.

Влияние агонистов имидазолиновых рецепторов на липидный обмен

Помимо прочих локализаций, имидазолиновые рецепторы расположены и на мембранах адипоцитов – клеток жировой ткани. Стимуляция этих рецепторов приводит к усилению метаболизма липидов.

Побочные эффекты, переносимость. Наиболее частыми побоч-

ными эффектами рилменидина являются:

сухость во рту (4,9 %);

астения (4,1 %);

бессонница (4,5 %).

3.ОСОБЕННОСТИ НАЗНАЧЕНИЯ ГИПОТЕНЗИВНЫХ ПРЕПАРАТОВ У ПАЦИЕНТОВ С РАЗЛИЧНЫМ КОМОРБИДНЫМ ФОНОМ

Выбирая класс препаратов для лечения АГ при сопутствующей патологии, должны быть учтены следующие позиции:

1.Метаболическая нейтральность.

2.Кардиопротекция.

3.Ангиопротекция.

4.Нефропротекция.

5.Отсутствие тератогенного эффекта.

6.Отрицательный инотропный, хронотропный, батмотропный, дромотропный эффекты.

7.Вероятность бронхоспазма.

60