Klinichna_farmakologiya

3. Фармакодинамічна терапія

Найбільш частий варіант використання глюкокортикоїдів у фармакологічних дозах. Фармакодинамічна терапія розподіляється на системну та місцеву. При системній терапії глюкокортикоїди призначають з розрахунку на їх протизапальну, протиалергічну, імуносупресивну, протишокову та протиблювотну дії. При більшості захворювань вони викликають симптоматичне поліпшення та не впливають на першопричину захворювання, тобто лікування цими препаратами не є етіотропним.

При проведенні системної фармакодинамічної терапії можуть бути використані різні шляхи введення та режими дозування глюкокортикоїдів залежно від стану хворого (табл. 2.47).

281

Показання в терапевтичній клініці

1. Ревматичні захворювання

Глюкокортикоїди в ревматології є найбільш ефективними й універсальними протизапальними препаратами, що мають виражену імуномодулюючу активність. Завдяки цьому досягнуто прогресу у лікуванні більшості ревматичних захворювань, перш за все, системного червоного вовчаку. При системній склеродермії, системних васкулітах, ревматичній поліміалгії, дерматоміозиті, поліміозиті, гігантоклітинному артеріїті вони є засобами першої лінії.

У хворих на системний червоний вовчак, залежно від проявів захворювання та його перебігу, глюкокортикоїди можуть призначатися як системно, так і місцево (табл. 2.48).

Таблиця 2.48

Способи призначення глюкокортикоїдів при системному червоному вовчаку

Основні принципи використання глюкокортикоїдів пов’язані зі шляхом їх використання.

Системна терапія:

–низькі дози;

–високі дози;

–альтернуюча терапія;

–пульс-терапія;

–поєднана (насамперед з цитостатиками).

Локальна терапія:

–внутрішньосуставний, периартикулярний та інші шляхи введення. Місцева терапія (мазі, краплі, аерозоль).

Системне вживання глюкокортикоїдів – найбільш ефективний метод лікування

ревматичних захворювань, що дозволяє істотно поліпшити прогноз і тривалість життя пацієнтів.

При ревматичних захворюваннях використовують глюкокортикоїди короткої дії – преднізолон і метилпреднізолон, після прийому яких активність АКТГ відновлюється через 24-36 год. Тривалий прийом триамцинолона та дексаметазону небажаний. Триамцинолон призводить до більш частого розвитку м’язової атрофії, схуднення, слабкості, ураження шлунково-кишкового тракту, а дексаметазон – до вираженого

282

пригнічення функції кори надниркових залоз і значної затримки рідини в організмі. У лікуванні глюкокортикоїдами умовно виділяють 5 основних фаз:

– індукція глюкокортикоїдів короткої дії у дозі, що приблизно відповідає

1 мг/кг/доб преднізолону з 8-годинним інтервалом;

–консолідація: перехід на одноразовий прийом усієї дози у ранкові години;

–зниження: швидкість його залежить від дози, можливий перехід на альтернуючу терапію;

–підтримуюче лікування (мінімально ефективна доза препарату);

–профілактика ускладнень глюкокортикоїдної терапії (починається з фази індукції).

Зазвичай доза глюкокортикоїдів варіює від 40 до 100 мг/доб (0,5-1,5 мг/кг/доб в перерахунку на преднізолон). Спочатку денну дозу препарату розподіляють на 3 прийоми, потім переходять на одноразовий прийом у ранкові години. У табл. 2.49 представлені основні показання до системного застосування глюкокортикоїдів при ревматичних захворюваннях.

Підбір початкової дози глюкокортикоїдів, тривалість терапії, темпів її зниження слід проводити не емпірично, але орієнтуючись на стандартизовані клінико-лабора- торні параметри активності захворювання.

283

2. Бронхіальна астма

Ефект глюкокортикоїдів обумовлений двома чинниками: пригніченням в бронхах алергічного запалення та підвищенням чутливості бета-2-рецепторів бронхів до симпатомиметиків і катехоламінів.

При загостренні бронхіальної астми на будь-якому ступені лікування рекомендується призначати «рятівний» курс глюкокортикоїдів перорально.

Показання до нього:

–прогресивне погіршення стану хворого та зниження об’єму форсованого видиху за 1 секунду;

–зниження об’єму форсованого видиху за 1 секунду нижче 60 % від норми;

–порушення сну, викликане бронхіальною астмою;

–збереження ранкових симптомів протягом дня;

–зниження ефективності інгаляційних бронхолітиків;

–необхідність введення бета-2-стимуляторів за допомогою стаціонарного ін-

галятора або ін’єкцій.

Схема проведення «рятівного» курсу: 30-60 мг/доб преднізолону (або еквівалентна доза іншого препарату) у вигляді одноразового прийому протягом 2 днів, в наступні дні при стабілізації стану – зниження дози та відміна. Дітям – 1-2 мг/кг протягом 1- 5 днів, не знижуючи дозу.

Необхідно враховувати наступні особливості вживання глюкокортикоїдів у хворих на бронхіальну астму:

–При важкому нападі їх слід застосовувати якомога раніше, оскільки вони запобігають раптовій смерті, знижують ймовірність рецидиву.

–При важкому нападі необхідно вводити в/в швидкодіючий глюкокортикоїд (преднізолону фосфат, гідрокортизону гемісукцинату та інші). Якщо немає можливості парентерального введення, хворий повинен прийняти глюкокортикоїд перорально.

–Ефект глюкокортикоїдів відзначається лише через 1-2 год після в/в введення. Тому необхідно комбінувати глюкокортикоїди з бета2-стимуляторами та/або амінофіліном (еуфіліном).

–Інгаляційні глюкокортикоїди (беклометазона дипропіонат та інші) є засобом профілактики нападів бронхіальної астми, вони сприяють зниженню дози системних глюкокортикоїдів або взагалі дозволяють обійтися без їх призначення. При загостренні бронхіальної астми перед призначенням інгаляційного глюкокортикоїду можна провести короткий (5-7 днів) курс глюкокортикоїдів перорально.

3. Запальні захворювання товстої кишки

Глюкокортикоїди застосовуються у вигляді коротких курсів для індукції ремісії. При неспецифічному виразковому коліті, особливо при локалізації у дистальному відділі, глюкокортикоїди застосовують як препарати першої лінії у вигляді свічок або

284

клізм (гідрокортизон, преднізолон).

При середньо-важкій і важкій формах неспецифічного виразкового коліту і хворобі Крона преднізолон (преднізон) застосовують перорально (40-60 мг/день). Парентеральний глюкокортикоїди вводять стаціонарним хворим з тяжкою формою протягом 7-10 днів (40-60 мг/день). Після відновлення нормального харчування хворих переводять на преднізолон перорально з подальшою поступовою відміною. У будьякому випадку слід прагнути до якомога коротших курсів глюкокортикоїдів.

Для зменшення системної дії застосовують спеціальні ефіри преднізолону (метасульфобензоат) або нові препарати (беклометазона дипропіонат, тиксокортола півалат, будезонід). Перспективним є вживання будезоніда у вигляді спеціальної оральної лікарської форми з контрольованим вивільненням у товстому кишківнику. При хворобі Крона будезонід по ефективності дорівнює преднізолону, але перевершує його по переносимості та у меншій мірі пригнічує гіпоталамо-гіпофізарно-надниркову систему. Враховуючи, що ефект від лікування розвивається повільно (максимум через 4-8 тижнів), будезонід рекомендовано застосовувати тривало для підтримки стійкої ремісії.

4. Набряк мозку

Глюкокортикоїди запобігають і ослабляють вираженість вазогенного набряку мозку, який розвивається при пухлинах мозку, деяких інфекціях (абсцес мозку, бактеріальний менінгіт). При цьому типі набряку первинним є підвищення проникності ге- мато-енцефалічного бар’єру, внаслідок чого відбувається проникнення в позаклітинний простір осмотично активних речовин і води. Ефект глюкокортикоїдів обумовлений їх стабілізуючим впливом на мембрани клітин ендотелію судин мозку. Найбільш ефективними препаратами при вазогенному набряку мозку є дексаметазон, бетаметазон і метилпреднізолон.

Проте глюкокортикоїди неефективні при целюлярному (цитотоксичному) набряку мозку, де первинним є пошкодження клітин мозку. Цей тип набряку притаманний ішемічно-гіпоксичним ураженням мозку (асфіксія, тромбоз, крововилив, емболія та інші).

5. Інфекційні захворювання

Глюкокортикоїди при інфекціях застосовують у ситуаціях, коли надмірно виражені імунні реакції можуть швидше посилити наявний патологічний процес, ніж привести до його вирішення. Не дивлячись на часте призначення глюкокортикоїдів при важких формах інфекцій, їх ефект об’єктивно доведений тільки при обмеженій кількості інфекційних захворювань.

При пневмоцистній пневмонії (у хворих на СНІД) глюкокортикоїди, вживані в перші 72 год від початку введення антибіотиків, значно послаблюють запалення, покращують оксигенацію, знижують частоту розвитку дихальної недостатності та смертності.

При туберкульозному перикардиті призначення глюкокортикоїдів приводить до швидкого поліпшення стану хворих і зниження летальності. При туберкульозному ме-

285

нінгіті призначення глюкокортикоїдів знижує ризик розвитку ускладнень, зокрема, гідроцефалії. Дексаметазон в цьому випадку вводиться в/м в дозі 12 мг/день дорослим і 8 мг/день дітям з масою тіла менше 25 кг протягом 3 тижнів з поступовою відміною в подальші 3 тижні.

При тифозній лихоманці глюкокортикоїди знижують смертність хворих із шоком (дексаметазон: перша доза – 3 мг/кг, далі вісім доз по 1 мг/кг кожні 6 год в/в).

Терапевтичний ефект глюкокортикоїдів також підтверджений при правці, інфекційному мононуклеозі з прогресуючою бронхообструкцією, гнійному менінгіті (особливо викликаному Haemophilus influenzae), важких формах ларинготрахеобронхіта («помилковий круп»), алергічному бронхолегеневому аспергильозі.

Ефект глюкокортикоїдів не доведений при церебральних формах малярії, вірусному бронхіоліті, гострому вірусному гепатиті, хронічному гепатиті B, септичному шоці, вірусі простого герпесу.

У будь-якому іншому випадку до необхідності використання глюкокортикоїдів необхідно підходити індивідуально, зважаючи на співвідношення можливої користі та ризику від їх вживання.

При бактеріальному менінгіті у дітей, викликаному Haemophilus influenzae, і, можливо, Streptococcus pneumoniae, доведена ефективність короткого курсу дексаметазону. Дексаметазон знижує летальність, зменшує лихоманку, купірує набряк мозку та покращує неврологічний прогноз, включаючи зменшення випадків втрати слуху.

Ефект дексаметазону обумовлений гальмуванням індукованого продуктами розпаду бактерій вивільнення з макрофагів, астроцитів й інших клітин біологічно активних речовин – цитокінів (інтерлейкін-1-6 та інші), простагландинів, чинника активації тромбоцитів, – які збільшують проникність гемато-енцефалічного бар’єру, викликають менінгеальне запалення, підвищують внутрішньочерепний тиск і погіршують мозковий кровотік. Крім того, дексаметазон знижує утворення окису азоту, що підсилює пошкодження нервової тканини.

Принципово важливо, щоб перша доза дексаметазону була введена, як найменше за 10-15 хв до початку вживання антибіотиків, оскільки вони викликають лізис мікроорганізмів, при якому відбувається вивільнення вказаних вище біологічно активних речовин під дією фрагментів зруйнованої бактеріальної клітини. Дексаметазон викликає деяке зниження проникності гемато-енцефалічного бар’єру, проте вона зберігається на рівні, достатньому для проходження антибіотиків, що використовуються при менінгіті.

Дозування: по 0,15 мг/кг внутрішньовенно кожні 4 год протягом 4 днів. Запобіжні засоби: необхідно стежити за станом шлунково-кишкового тракту, при

розвитку кровотечі або мелені препарат відміняється. Не слід застосовувати цю методику у новонароджених (не доведена ефективність) та при вірусному менінгіті.

286

Основні принципи використання

1. Принципи тривалої терапії глюкокортикоїдами

–призначати тільки коли не досягнутий терапевтичний ефект при лікуванні іншими, менш активними лікарськими засобами. Виняток становлять надниркова недостатність, адреногенітальний синдром, небезпечні для життя захворювання;

–починати з найменшої ефективної дози, яку за необхідності можна збільшити до отримання бажаного ефекту;

–підбирати дозу індивідуально, звертаючи увагу більше на характер захворювання, реакції хворого на лікування, а не на вік або масу тіла;

–після отримання бажаного ефекту дозу слід поступово знижувати до мінімальної, на якій зберігається клінічний ефект;

–використовувати глюкокортикоїди середньої тривалості дії;

–приймати з урахуванням циркадного ритму, можна один раз на добу;

–після стабілізації стану хворого переходити на альтернуючу терапію.

2. Хронотерапевтичний підхід

Враховуючи циркадний фізіологічний ритм виділення глюкокортикоїдів, при постійному лікуванні не можна ділити добову дозу на 3-4 частки та приймати через рівні проміжки часу, оскільки при цьому зростає ризик пригнічення гіпоталамо- гіпофізарно-надниркової системи. Прийом вранці знижує небезпеку пригнічення гіпо- таламо-гіпофізарно-наднирникової системи та розвитку остеопорозу, оскільки вранці гіпоталамо-гіпофізарно-наднирникова система найменш чутлива до супресивної дії екзогенних глюкокортикоїдів.

В більшості випадків препарати глюкокортикоїдів слід приймати у вигляді однієї ранкової дози, особливо це стосується препаратів тривалої дії. Іншим варіантом є прийом більшої частки препарату (2/3-3/4) вранці та меншої частки, що залишилася, біля полудня.

3. Альтернуюча терапія

Альтернуюча терапія використовується у хворих, яким планується пройти тривалий пероральний курс глюкокортикоїдів. Вона полягає в призначенні препарату через день у вигляді однієї дози. Ця доза має бути в 2 рази більше за ту, яка використовувалася до переходу на альтернуючу терапію.

Переваги альтернуючої терапії:

–менше пригнічення гіпоталамо-гіпофізарно-надниркової системи, зниження ризику розвитку надниркової недостатності;

–зниження ризику розвитку інфекційних ускладнень;

–зменшення затримки росту у дітей.

При цьому, альтернуюча терапія не зменшує ризик розвитку остеопорозу. Перехід з щоденного прийому на альтернуючу терапію має бути поступовим і

лише після стабілізації стану хворого. Проте при деяких захворюванях, наприклад,

287

нефротичному синдромі у дітей, лікування може бути відразу розпочато з альтернуючої терапії.

Для альтернуючої терапії придатні тільки глюкокортикоїди середньої тривалості дії (преднізолон, метилпреднізолон, преднізон), після прийому однієї дози яких гіпо- таламо-гіпофізарно-надниркова система пригнічується на 12-36 год. Не можна використовувати глюкокортикоїди тривалої дії (трамцинолон, дексаметазон, бетаметазон), оскільки навіть їх призначення через день не зменшує ризик пригнічення гіпоталамо- гіпофізарно-надниркової системи.

Альтернуюча терапія недостатньо ефективна при лікуванні гематологічних захворювань, виразкового коліту, злоякісних пухлин, при важких станах. Інколи у хворих на бронхіальну астму, ревматоїдний артрит може відбуватися загострення симптомів захворювання на другий «безгормональний» день. У цих випадках можна збільшити дозу препарату, прийняти невелику додаткову дозу на другий день або, при бронхіальній астмі, призначити інгаляційні глюкокортикоїди.

4. Пульс-терапія

Пульс-терапія – призначення надвисоких доз глюкокортикоїдів на короткий термін. Найчастіше використовується метилпреднізолон, який у вигляді натрію сукцинату вводять в дозі 1-2 г внутрішньовенно краплинно за 30-60 хв один раз на день протягом 3-5 днів. Найбільша концентрація препарату у крові розвивається через 1 год з подальшим зниженням протягом 6-7 год. Метилпреднізолон накопичується в різних тканинах, причому більше в запалених, ніж нормальних (у тому числі, в головному мозку), а також в еритроцитах.

Показаннями до пульс-терапії є важкі та небезпечні для життя захворювання, перш за все, системні захворювання сполучної тканини.

Ревматологія:

–анкілозуючий спондиліт (важкий рефрактерний перебіг);

–васкуліти;

–вовчаночний нефрит;

–поліміозит/дерматоміозит;

–ревматоїдний артрит (за наявності важких васкулітів або вісцелярних уражень, найгостріший суглобовий синдром);

–системний червоний вовчак без ураження нирок (ефективний метод купіювання лихоманки, артралгій, серозитів, міозиту, гематологічних порушень, уражень ЦНС).

Неврологія:

–гострий неврит зорового нерву;

–гостра травма спинного мозку;

–розсіяний склероз.

Гематологія:

–тромбоцитопенічна пурпура.

288

Трансплантологія:

– реакція відторгнення трансплантату.

Побічні реакції

При системній терапії глюкокортикоїдами побічні реакції можуть включати зміни з боку багатьох органів і систем (табл. 2.50).

Ризик появи побічних реакцій підвищується зі збільшенням доз і тривалості вживання глюкокортикоїдів. Залежно від частоти, умов виникнення та клінічної значущості побічні реакції, обумовлені системним вживанням глюкокортикоїдів, підрозділяються на декілька груп (табл. 2.51).

Сучасні методи вживання глюкокортикоїдів (альтернуюча терапія, пульс-терапія), їх інгаляційне та внутрішньосуставне введення дозволяють не лише зменшити часто-

289

ту розвитку побічних реакцій, але й підвищити ефективність терапії. Проте при будьякій схемі терапії необхідно проводити контроль за побічними реакціями.

Таблиця 2.51

Час та умови виникнення побічних реакцій при використанні глюкокортикоїдів

Засоби контролю за побічними реакціями глюкокортикоїдів

–Спостереження за динамікою маси тіла.

–Вимірювання рівняь артеріального тиску.

–Дослідження цукру у крові та сечі.

–Визначення електролітного складу плазми (для профілактики гіпокаліємії, особливо при супутньому вживанні діуретиків).

–Контроль стану шлунково-кишкового тракту (у хворих з диспептичними явищами для попередження утворення виразок призначають антациди).

–Контроль стану кістково-м’язової системи (тривалий прийом глюкокортикоїдів в дозі >7,5 мг/день преднізолону веде до розвитку остеопорозу довгих трубчастих кісток). Найбільше враження виражені кістково-м’язової системи відбувається в перші 6 місяців, причому призначення препаратів через день не послаблює кісткових уражень. Для профілактики та лікування рекомендуються препарати кальцію, вітамін Д, тіазидні діуретики з одночасним обмеженням споживання натрію, біфосфонати, статеві гормони. Слід проявляти обережність відносно найбільш небезпечного ускладнення – асептичного

290