электив-пособие

ПРОЛЕКАРСТВА. ХИМИЧЕСКИЙ АСПЕКТ

ОСНОВНЫЕ НАПРАВЛЕНИЯ СОВЕРШЕНСТВОВАНИЯ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ВЕЩЕСТВ, ИХ ДОСТОИНСТВА И НЕДОСТАТКИ. КОНЦЕПЦИЯ ПРОЛЕКАРСТВ

В настоящее время всем понятна важнейшая роль синтетических лекарственных средств в системе здравоохранения. При этом, конечно, необходимо как очевидна и необходимость постоянного совершенствования лекарственной терапии - создания более активных и наиболее

к сердечно-сосудистым, онкологическим, вирусным, аллергическим и некоторым другим заболеваниям.

-плохо адсорбируются из места введения,

-раздражающее или какое-либо иное побочное действие,

-недостаточная стабильность в водном раство- ре ,что препятствует созданию инъекционной лекарственной формы и т.д.

Врезультате эти вещества не отвечают требованиям по активности, безвредности, длительности, избирательности действия и т.д.

71

Совершенствование лекарственных средств проводят по трем направлениям:

1)синтез новых, более активных и менее токсичных лекарств;

2)разработка более эффективных способов (форм) применения лекарств;

1. По первому пути ведут разработки как принципиально новых лекарств, так и более совершенных аналогов известных соединений.

а) Естественно, что при создании принципиально новых лекарств стараются учесть все недостатки уже имеющихся лекарственных средств. Но избежать недостатков, иногда су- щественных, все равно не удается. Особенно плохо, что некоторые из них выявляются лишь на поздних стадиях внедрения препарата в практику – при клинических испытаниях и разработке готовой лекарственной формы.

б) Синтез нового препарата — аналога с улучшенными свойствами — дело долгое, дорогое и ненадежное. Поскольку все свойства препарата связаны с его структурой, улучшение одного из свойств при изменении структуры вызывает изменение других свойств, и не всегда в лучшую сторону.

Следует иметь и виду, что биологические и фармацевтические исследования каждого нового препарата приходится проводить заново и в полном объеме. К тому же совершенно реальным представляется достижение цели в результате синтеза лишь одного нового соединения. Задачу удается решить (и то не всегда) созданием серии новых соединений.

Крупнейшим достижением за последние 10—15 лет является создание новой группы лекарств —

представляют собой синтетические аналоги естественных регуляторных пептидов.

Создание принципиально новых лекарств и более совершенных аналогов известных соединений довольно сложно, длительно, а следовательно требует чрезвычайно больших затрат на разработки новых лекарств, вообще и на организацию их промышленного производства.

применения лекарств. Одним из перспективных способов является создание и использование новых лекарственных форм, которые обеспечивают контролируемое поступление лекарств в организм с преимущественным его транспортом в орган-мишень.

непосредственно в орган-мишень.

-трансдермальные терапевтические системы,

-разрабатываемые более сложные вы- сокомолекулярные терапевтические системы для парентерального применения, состоящие из “блоков”: солюбилизирующего, лекарственного и

встречает большие трудности принципиального характера; производство их не будет дешевым, поскольку потребует использования сложной и совершенной технологии.

3.Третий путь совершенствования

73

Метод основан на биообратимой и химической модификации лекарства, которая приводит к изменению в нужном направлении некоторых физико- химических свойств вещества и, в результате, к улучшению его фармацевтических и (или) фармакокинетических свойств (повышению биодоступности лекарства, продление срока его действия, улучшение транспорта к биомишени, снижение токсичности, побочных эффектов и т. д). Синтезированы, производятся и успешно ис- пользуются в практической медицине уже многие десятки таких “улучшенных моделей” известных лекарств.

Достоинства метода создания пролекарств-

-Производство пролекарств в большинстве случаев является достаточно легко осуществимым и недорогим.

-Накопленный к настоящему времени опыт создания пролекарств дает возможность во многих случаях заранее определять, к какому именно способу химической модификации лекарства следует прибегнуть, чтобы достичь желаемого результата.

-Используемые при этом реакции, как правило, несложны, реагенты просты и доступны.

-При разработке пролекарств значительно

организме в кровоток поступает, как правило, не пролекарство, а лекарство, фармакологические свойства которого известны.

- Отщепляющаяся модифицирующая частица (“про”) также заранее известна, возможность образования в организме токсических ее концентраций исключается еще при конструировании

лекарства от момента его выявления до выпуска на рынок в настоящее время созданию нового состав- ляет в среднем 70 млн. долл. Модификация лекарства с целью улучшения его свойств требует дополнительных затрат в сумме 1- 3 млн. долл.

За рубежом исследования по созданию пролекарств стали особенно многочисленными. В нашей же стране этому направлению не уделяется достаточного внимания. Работы советских ученых в этой области малочисленны и носят случайный характер.

Создание пролекарств является комплексной задачей, требующей участия в ее решении

терапевтов и некоторых других. Однако главной фигурой, по-видимому, является все же химик- биотехнолог, специализирующийся в области органической химии, имеющий опыт работы по конструированию и синтезу лекарственных веществ и достаточно компетентный в смежных областях знаний, особенно в биохимии и фармакологии.

условиях организма ферментативно или спонтанно превращаться почти количественно в исходное лекарство и проявлять характерную для него биологическую активность.

В то же время, модификация химического строения приводит к изменению некоторых физико- химических свойств и химической реакционной способности вещества, к изменению тех или иных

75

его фармацевтических и (или) фармакокинетических свойств в желаемом направлении. С этой точки зрения пролекарство можно рассматривать как структурный вариант лекарства с улучшенными фармацевтическими и (или) фармакокинетическими

пролекарств в подавляющем большинстве случаев

до того, как сложилось представление о них. Наблюдаемую терапевтическую активность в ряде случаев относили за счет исходного вещества, хотя действующим началом фактически является его метаболит. С середины прошлого века и по настоящее время широко используется в качестве противовоспалительного и жаропонижающего средства аспирин (ацетилсалициловая кислота).

-стрептоцид красный (пронтозил) (1), превращающийся в организме в сульфаниламид

(2)—родоначальник большой группы антибактериальных средств ;

76

решение задач фармакокинетических. Устранение неприятного вкуса, запаха лекарства и боли при инъекции являются частными задачами и требуют для своего решения индивидуального подхода.

Но и в этих случаях решение задачи требует индивидуального подхода в зависимости от хими- ческого строения вещества. Каких-либо общих принципов стабилизации лекарств с помощью биообратимой химической модификации не существует.

Достаточно более общий характер имеет проблема повышения водорастворимости лекарств с помощью их биообратимой химической модификации. Единым принципом достижения этой цели является введение в молекулу вещества ионогеной группы, причем связь в этой новой структуре должна легко

в виде масляных растворов для инъекции иногда необходимо повысить его растворимость в масле. В этом случае целесообразно получить пролекарство с большей липофильностью.

Наиболее важной и в то же время наиболее трудной задачей фармацевтического характера является повышение, всасываемости лекарства при том или ином способе его применения. Эта проблема является одновременно и фармакокинетической, поскольку всасываемость лекарства определяет его биодоступность. Чаще всего с необходимостью улучшения всасываемости сталкиваются при создании пероральных форм лекарств, хотя этот вопрос возникает и при трансдермальном, ректальном и других способах

80