9f65df04_sd_ruk-vo_dlya_vracheiy

Особенности течения медленно прогрессирующего аутоиммунного сахарного диабета у взрослых (LADA)

Втипичных случаях определение типа СД не вызывает диагностических трудностей. Считается, что СД 1 типа развивается у молодых больных и характеризуется острым началом с развитием кетоацидоза и быстрым развитием клинических проявлений.

Предположение о существовании особого варианта течения СД 1 типа у взрослых впервые возникли в середине 80-х годов. L. Groop и соавт. (1986) опубликовали данные о высокой частоте (14% случаев) обнаружения аутоантител к цитоплазматическому компоненту β-клеток (ICA) у взрослых больных в Финляндии с первоначальным диагнозом СД 2 типа. Исследователями обсуждалась гетерогенность СД 1 типа. Выделенная группа состояла из больных с особым вариантом течения СД: нормальной или близкой к ней массой тела, быстрым возникновением инсулинопотребности, наличием ICA, сниженным секреторным ответом С-пептида в ответ на стимуляцию глюкагоном в сравнении с ICA-негативными больными СД 2 типа.

Впоследующие годы группами исследователей из различных стран мира активно изучался особый тип СД. Поскольку аутоантитела к антигенам β-клеток являются основными маркерами их аутоиммунного поражения, полученные результаты позволили сделать заключение о существовании во взрослой популяции особого варианта течения аутоиммунного СД, а именно медленно прогрессирующего аутоиммунного диабета взрослых (Latent Autoimmune Diabetes in Adults/LADA).

Особо значимая роль в инициации аутоиммунного диабета отводится вирусным инфекциям, как триггерному фактору аутоагрессии, направленной к β- клеткам поджелудочной железы. В последние годы опубликован ряд работ, указывающий на взаимосвязь СД и HBV- и HCV-инфекции. Показана с одной стороны значительная инфицированность больных СД, с другой – высокая распространенность нарушений углеводного обмена у больных хроническими вирусными заболеваниями печени. Однако механизмы действия HBV- и HCVинфекции в патогенезе СД до настоящего времени остаются неизученными.

Кафедрой эндкринологиией и клинической фармакологии Иркутского государственного медицинского университета было проведено исследование, посвященное изучению роли HBV- и HCV-инфекции в течении СД. На первом этапе исследования определяли маркеры HВV- и HСV-инфекции в сыворотке крови у 506 больных СД 2 типа – 111 мужчин и 395 женщины. Маркеры были обнаружены у 157 больных (31%), в т.ч. HBV-инфекции – у 111 больных (21,9%); HСV-инфекции – у 46 (9,1%). Не выявлены маркеры HВV- и HСVинфекции в сыворотке крови у 349 больных СД 2 типа (69%).

На втором этапе исследования у больных СД 2 типа, инфицированных HВV или HСV, была показана высокая частота выявления антител к β-клеткам поджелудочной железы (GADА и ICA) в сравнении с неинфицированными больными СД. GADА выявлялись у 39,6%, ICA у 25% HВV- и HСVинфицированных больных СД типа 2 и у неинфицированных - в 9,7% и в 1,6%

11

случаев соответственно. При этом наличие репликации вирусов HВV и HСV не оказывало значимого влияния на продукцию аутоантител. Доказательством аутоиммунной деструкции инсулинпродуцирующих клеток поджелудочной железы несомненно служит снижение их секреторной способности, которое подтвердил анализ частоты случаев снижения С-пептида в группах в зависимости от присутствия антител к β-клеткам и серологических маркеров HВV и HСV. Он показал, что снижение базального С-пептида наблюдалось достоверно чаще в группе GADА- и ICA-позитивных HВV- и HСV-инфицированных больных в 72,2% случаев (у 39 из 54) в сравнении с группой GADА- и ICA-негативных инфицированных больных – 52,7 % (у 27 из 55) (р=0,023). Причем с увеличением длительности заболевания значимо быстрее прогрессирует снижение секреции инсулина, чем у неинфицированных. У больных СД 2 типа, инфицированных HВV и HСV, регистрируется высокая частота низкого уровня С-пептида – 74,1%, в сравнении с неинфицированными больными СД - 56,9%.

Таким образом, в 49% случаев у больных СД типа 2 инфицирование HВV и HСV не оказало влияния на возникновение аутоиммунной агрессии к β- клеткам. В 51% случаев HBV- и HCV-инфекция вызвала аутоиммунные реакции к β-клеткам, в том числе у 15% больных СД типа 2 имелись только маркеры аутоиммунных реакций, направленных к β-клеткам, при сохранной секреции инсулина и у 36% диагностировался аутоиммунный сахарный диабет медленно прогрессирующего течения со сниженной секрецией инсулина.

Многофакторный регрессионный анализ подтвердил данное заключение. В составленной модели только инфицированность HBV и HCV выступали значимым фактором риска в развитии аутоиммунного диабета (р=0,00002). Полученные результаты позволили придти к следющему заключению, что HBV- и HCVинфекция может выступать инициирующим фактором аутоиммунных процессов, направленных к β-клеткам поджелудочной железы. В группу риска по развитию LADA следует отнести больных СД, инфицированных гепатотропными вирусами.

По мнению Zimmet Р., для LADA характерны следующие признаки:

возраст дебюта обычно старше 35 лет

клиническая картина СД 2 типа без ожирения

в начале – удовлетворительный метаболический контроль диетой и пероральными сахароснижающими препаратами

в течение 1-4 лет быстрая потеря эффективности лечения таблетированными сахароснижающими препаратами, что требует перевода на инсулинотерапию

низкий уровень базального и стимулированного С-пептида;

наличие аутоантител к β-клеткам ( ICA, GAD)

Возникает вопрос о месте LADA в последней классификации – самостоятельный ли это тип СД или вариант развития СД 1 типа? В докладе экспертного комитета Американской диабетологической ассоциации (АДA) была показана возможность существования различных темпов разрушения β-клеток, быстрого – у детей и подростков и медленного - во взрослой популяции, при этом уровень

12

остаточной секреции инсулина достаточен для предотвращения кетоацидоза в течение длительного времени. Наличие аутоантител к β-клеткам, HLA-аллелей высокого риска развития СД 1 типа, сниженной базальной и стимулированной секреции С-пептида и развития инсулинопотребности указывает на LADA, как на вариант течения СД 1 типа, что и было предложено экспертами ВОЗ и АДА.

Аутоиммунный процесс при LADA имеет ряд особенностей. Темпы снижения секреторной функции β-клеток при LADA медленнее, чем при СД 1 типа, остаточная секреция сохраняется долгие годы. Более чем у 80% у больных LADA в течение нескольких лет развивается потребность в инсулине и имеется риск возникновения других органоспецифических аутоиммунных заболеваний.

В сравнении с больными СД 2 типа, у больных LADA уже на момент постановки диагноза отмечается более низкий базальный и стимулированный уровень С-пептида.

Своевременная диагностика диабета LADA имеет принципиальное значение, поскольку требует раннего начала инсулинотерапии у больных

- Идиопатический диабет.

Этиология некоторых форм диабета 1 типа неизвестна. Такие больные имеют инсулинопению и наклонность к кетоадидозу, но у них отсутствуют показатели аутоиммунного процесса. Большинство пациентов - африканского или азиатского происхождения. У них может эпизодически отмечаться кетоацидоз. Эта форма диабета имеет четкое наследование. Нет данных по аутоиммунному поражению -клеток и нет связи с HLA. Абсолютная потребность в заместительной инсулинотерапии у этих больных может появляться и исчезать.

Патогенез сахарного диабета 2 типа

В настоящее время известно, что в патогенезе СД 2 важную роль играют:

12.наследственная предрасположенность,

13.образ жизни и питания, ведущие к ожирению,

14.инсулинорезистентность

15.нарушение секреции инсулина

16.повышенная продукция глюкозы печенью.

17.нарушения инкретинового ответа

Частота семейных случаев СД 2 в различных этнических группах колеблется от 30 до 50%. Конкордантность по СД 2 у монозиготных близнецов приближается к 100%. Для «классического» СД 2 к настоящему времени принята концепция полигенного наследования.

Малоподвижный образ жизни и переедание приводят к развитию ожирения, усугубляют имеющуюся инсулинорезистентность (ИР) и способствуют реализации генетических дефектов, непосредственно ответственных за развитие СД

2.

Инсулинорезистентность - состояние, характеризующееся недостаточным биологическим ответом клеток на инсулин при его достаточной концентрации в крови.

13

Причины инсулинорезистентности при СД 2 типа гетерогенны. В ее развитии четко прослеживаются два компонента: генетический, или наследственный, и приобретенный. Ожирение, особенно висцеральное (центральное, андроидное, абдоминальное), играет важную роль как в патогенезе ИР и связанных с ней метаболических расстройств. При СД 2 типа имеет место нарушение инсулинорецепторного взаимодействия (уменьшение количества рецепторов, снижение их аффинности), а также подавление пострецепторных механизмов, опосредующих эффекты инсулина, что может восстанавливаться при снижении массы тела. При СД 2 типа вследствие активизации секреции контринсулярных гормонов, в частности катехоламинов, усиливаются процессы образования свободных жирных кислот в висцеральной жировой клетчатке. ИР скелетных мышц и преимущественная утилизация ими в состоянии покоя свободных жирных кислот препятствуют утилизации глюкозы миоцитами. Свободные жирные кислоты также препятствуют связыванию инсулина с гепатоцитами, что усугубляет ИР на уровне печени и подавляет ингибирующий эффект гормона на печеночный глюконеогенез.

Гиподинамия значительно усугубляет ИР. Транслокация транспортеров глюкозы ГЛЮТ-4 в мышечной ткани в состоянии покоя резко снижена. Мышечные сокращения на фоне физической нагрузки увеличивают транспорт глюкозы в миоциты за счет усиления транслокации ГЛЮТ-4 к клеточной мембране.

ИР приводит к усилению секреции инсулина. Секреция инсулина у больных СД 2 типа обычно нарушена: снижена 1-я фаза секреторного ответа на внутривенную нагрузку глюкозой, отсрочен и снижен секреторный ответ на прием смешанной пищи, повышена концентрация проинсулина и продуктов его метаболизма, нарушена ритмика колебаний секреции инсулина. Однако не совсем ясно, являются ли эти изменения следствием первичного (генетического) дефекта -клеток, или же они развиваются вторично вследствие феномена глюкозотоксичности, липотоксичности (воздействие повышенной концентрации свободных жирных кислот - СЖК) или в силу каких-либо других причин. Под глюко-

зотоксичностью понимают биомолекулярные процессы, обуславливающие повреждающее действие длительно существующего избыточного содержания глюкозы в крови на секрецию инсулина и чувствительность тканей к инсулину,

что замыкает порочный круг в патогенезе СД 2 типа. В конечной стадии процесса -клетки истощаются. Развивается недостаточность инсулина, и для лечения больных необходимо экзогенное введение инсулина.

Кроме воздействия на секрецию инсулина, глюкозотоксичность способствует снижению чувствительности периферических тканей к инсулину, поэтому достижение и поддержание нормогликемии будет в некоторой степени увеличивать чувствительность периферических тканей к инсулину.

Ранним симптомом начинающегося СД 2 является гипергликемия нато-

щак, обусловленная повышенной продукцией глюкозы печенью. Выраженность дефекта секреции инсулина в ночные часы прямо коррелирует со степенью гипергликемии натощак. -клетки при длительной хронической гипергликемии утрачивают способность реагировать на дальнейшее повышение гликемии сниже-

14

нием продукции глюкагона. В результате возрастает печеночный глюконеогенез (ГНГ) и гликогенолиз, что является одной из причин относительного дефицита инсулина в портальной циркуляции.

Дополнительным фактором, обуславливающим развитие ИР на уровне печени, является ингибирующее действие СЖК на захват и утилизацию инсулина гепатоцитами. Избыточный приток СЖК в печень резко стимулирует ГНГ за счет увеличения продукции ацетил-СоА в цикле Кребса. Кроме того, ацетилСоА снижает активность пируватдегидрогеназы, что ведет к избыточному образованию лактата в цикле Кори - одного из главных субстратов для ГНГ. Кроме перечисленного выше, СЖК подавляют активность гликогенсинтазы.

В последнее время широко обсуждается роль инкретинов в патогенезе СД 2 типа. Инкретины – это пептидные гормоны, вырабатываемые в тонком кишечнике и определяющие важные эффекты, направленные на регуляцию уровня глюкозы, включая усиление глюкозозависимой секреции инсулина. Инкретины играют важнейшую роль в метаболизме глюкозы. Из них наиболее известна роль глюкагоноподобного пептида 1 (ГПП–1) и глюкозозависимого инсулинотропного полипептида (ГИП). Действие инкретинов, приводящее к усилению глюкозозависимой секреции инсулина β–клетками поджелудочной железы, было названо «инкретиновый эффект». В настоящее время считается, что около 50% объема постпрандиальной секреции инсулина обусловлены действием инкретинов. Доказана роль одного из инкретинов – глокагоноподобного пептида-1 (ГПП-1) в регуляции гомеостаза глюкозы. В поджелудочной железе ГПП-1 улучшает способность В-клеток отвечать на изменения уровня глюкозы крови. ГПП-1 усиливает секрецию инсулина при повышении уровня глюкозы крови. Степень влияния ГПП-1 на секрецию инсулина зависит от концентрации глюкозы в плазме крови. Таким образом, по мере приближения концентраций глюкозы к нормальным значениям, влияния ГПП-1 на секрецию инсулина уменьшаются. ГПП-1 подавляет постпрандиальную секрецию глюкагона, тем самым нивелируя его контринсулярное действие. ГПП-1 регулирует процесс опорожнения желудка, снижает потребление пищи. Период полужизни ГПП–1 очень короткий вследствие его расщепления ферментом дипептидилпептидазой-4 (ДПП-4). ДПП–4 относится к классу сериновых протеаз. Основная функция фермента заключается в быстрой инактивации олигопептидов в разных тканях и органах, путем отделения двух аминокислот от N–окончания. Изучено, что фермент ДПП–4 быстро инактивирует ГПП–1 и ГИП сразу после их секреции в кишечнике. Однако при ингибировании ДПП–4 уровень и активность инкретинов повышается, а их действие продлевается.

При ингибировании ДПП–4 активность инкретинов продлевается, что, в свою очередь, повышает уровень активных инкретинов в циркуляции крови. В результате дисбаланс соотношения инсулин/глюкагон нормализуется: глюкозозависимая инсулиновая секреция β–клетками повышается, а секреция глюкагона α– клетками подавляется, что позволяет эффективно контролировать гликемический контроль на фоне значительного снижения риска гипогликемий, особенно тяжелых эпизодов, за счет глюкозочувствительного действия. В настоящее время

15

доказано, что при СД 2 типа отмечается стойкое снижение секреции ГПП- 1.Изучение этого звена патогенеза СД 2 типа позволило разработать и внедрить в клиническую практику принципиально новые группы сахароснижающих препаратов, действие которых направлено на поддержание и усиление инкретинового эффекта ГПП-1.

Итак, патогенез СД 2 представляет собой сложный, многоуровневый процесс, в котором ведущую роль играет ИР, нарушение секреции инсулина, хроническое повышение продукции глюкозы печенью, нарушение секреции глюкагоноподобного пептида. Следовательно, при подборе терапии необходимо учитывать все известные на сегодняшний день звенья патогенеза данного заболевания с целью достижения компенсации СД 2 и, таким образом, профилактики его поздних осложнений.

Клинические проявления сахарного диабета

У большинства больных СД наблюдается классическая триада: полиурия, полидипсия и полифагия. При обследовании выявляют гипергликемию и глюкозурию, которая служит причиной полиурии.

Гипергликемия обусловлена снижением утилизации глюкозы вследствие недостатка секреции или снижения биологического действия инсулина в тканяхмишенях (резистентность к инсулину, обусловленная уменьшением как количества рецепторов и их аффинности к инсулину, так и количества транспортеров глюкозы).

Гипергликемия приводит к глюкозурии. Полная реабсорбия глюкозы в канальцах почек происходит при уровне глюкозы в крови не выше 8,88 ммоль/л. Более высокая концентрация глюкозы становится причиной ее выделения с мочой.

Полиурия, которая в некоторых случаях достигает 8-9 л в сутки, но чаще не превышает 3-4 л, - это следствие осмотического диуреза, который обусловлен высокой концентрацией глюкозы в моче. Частое и обильное мочеиспускание как днем, так и ночью (у детей может появиться ночное недержание мочи).

Полидипсия является компенсаторной реакцией организма, направленной на восстановление водного баланса.

Полифагия - также своего рода компенсаторная реакция, позволяющая в какой-то мере увеличить поступление источников энергии в организм и нивелировать их потерю, которая при сахарном диабете проявляется в виде глюкозурии.

Дегидратация организма приводит к сухости слизистых оболочек кожи и снижению ее тургора. Состояние кожи и слизистых оболочек может являться до некоторой степени индикатором степени выраженности нарушенных обменных процессов и состояния компенсации диабета. При декомпенсации углеводного обмена кожа, язык и губы становятся сухими, снижается тургор кожи.

Сухость во рту, сильная жажда обусловлены, с одной стороны, обезвоживанием организма вследствие избыточного выделения жидкости через почки,

16

с другой - повышением концентрации глюкозы, мочевины, натрия в крови. При диабете наблюдается угнетение функции слюнных желез.

Зуд кожи (особенно в области гениталий у женщин).

Уменьшение массы тела при декомпенсированном диабете 1 типа наблюдается вследствие дегидратации организма, активизации процессов липолиза и катаболизма. Аппетит в начале заболевания обычно повышен, однако при явлениях кетоацидоза снижается вплоть до анорексии. Для СД 1 типа характерно значительное похудание, выраженная атрофия мышц, снижение мышечной силы.

Нарушение толерантности к глюкозе в отсутствие клинических признаков заболевания может не обнаруживаться в течение ряда лет.

Клинические симптомы сахарного диабета 1 типа развиваются, как пра-

вило, остро, чаще у лиц молодого возраста. Во многих случаях отмечается сезонность заболевания (весенне-зимний и осенний периоды), когда обычно увеличивается заболеваемость вирусными инфекциями (краснухой, заболевания, вызываемые вирусом Коксаки, энцефаломиокардитом, эпидемическим паротитом и др.).

У большинства больных сахарный диабет 1 типа развивается вслед за "вторым скачком" роста (пубертатный период), во время которого у них сначала может возникнуть гипогликемия. Нередко больные поступают в стационар в прекоматозном или коматозном состоянии, где у них впервые диагностируют заболевание. У 25-30% больных сахарным диабетом 1 типа диагноз впервые устанавливают при развитии у них кетоацидоза или кетоацидотической прекомы либо комы. В связи с этим у всех больных, поступающих в стационар в состоянии комы, необходимо определять содержание сахара в крови и моче.

Сахарный диабет 2 типа, как правило, развивается медленно, в течение нескольких недель или месяцев; нередко его впервые диагностируют во время профилактических осмотров или при обращении к врачу по поводу кожного зуда, фурункулеза и других заболеваний. У 80-90% больных наблюдается избыточная масса тела. Некоторые больные отмечают, что капли мочи после высыхания оставляют белые пятна на белье и ботинках.

Иногда СД 2 типа диагностируют, когда больной впервые обращается к врачу по поводу осложнений сахарного диабета: нарушений зрения, катаракты, заболеваний периферических сосудов (ангиопатии), нейропатий, нарушений функции почек, импотенции или эректильной дисфункции. Ретроспективно у многих больных удается установить наличие в течение длительного времени субклинических проявлений диабета: умеренно выраженных полидипсии и полиурии, чаще проявляющихся в ночное время, повышенной утомляемости, снижения работоспособности, повышения или необъяснимого уменьшения (у лиц с избыточной массой тела) массы тела при сохраненном аппетите, склонности к различным простудным и кожным заболеваниям, нарушения зрения. Кроме того, больные предъявляют ряд жалоб, обусловленных поражением внутренних органов, нервной и сосудистой систем.

17

Основные различия СД 1 и 2 типа

ДИАГНОСТИКА САХАРНОГО ДИАБЕТА К диагностическим критериям СД относятся:

симптомы СД + случайное определение уровня глюкозы плазмы более 11,1 ммоль/л

уровень глюкозы плазмы натощак более 7,0 ммоль/л

через 2 часа после перорального глюкозотолерантного теста (ПГТТ) с 75гр. глюкозы уровень глюкозы плазмы более 11.1 ммоль/л Натощак - означает уровень глюкозы утром после предварительного голодания в

течение не менее 8 часов и не более 14 часов. Случайное — означает уровень глюкозы в любое время суток вне зависимости от времени приема пищи

Наиболее точным методом определения глюкозы является уровень глюкозы плазмы, так как исключается влияние процессов гликолиза на уровень гликемии.

Для предотвращения ошибочных результатов определение концентрации глюкозы следует проводить сразу после взятия крови, или цетрифугировать кровь сразу после взятия, или хранить ее при температуре 0 - 4°С, или брать кровь в пробирку с консервантом (фторид натрия).

Диагноз СД следует подтверждать повторным определением гликемии в другие дни, за исключением случаев несомненной гипергликемии с острой метаболической декомпенсацией или с очевидными симптомами.

Пероральный глюкозототерантный тест (ПГТТ).

Проводится в случае сомнительных значений гликемии для уточнения диагноза, при этом гликемия определяется до и через 2 часа после пероральной нагрузки глюкозой.

Нагрузка глюкозой составляет:

 для взрослых - 75 г глюкозы, растворенной в 300 мл воды; выпить в течение 3-5 мин;

19

для детей - 1,75 г глюкозы на 1 кг массы тела (но не более 75 г); выпить в течение 3-5 мин.

ПГТТ не проводится:

на фоне острого заболевания

на фоне кратковременного приема препаратов, повышающих уровень гликемии (глюкокортикоиды, тиреоидные гормоны, тиазиды, бетаадреноблокаторы и др.)

Согласно диагностическим критериям ВОЗ от 1999г, к нарушениям углеводного обмена относятся:

Сахарный диабет

Нарушенная толерантность к люкозе

Нарушенная гликемия натощак

Диагностические критерии СД и других нарушений углеводного обмена (ВОЗ, 1999)

КОНЦЕНТРАЦИЯ ГЛЮКОЗЫ, ММОЛЬ/Л (МГ/%)