psiholeptiki..

1.Экстрапирамидные расстройства (синдром паркинсонизма, поздние дис-

кинезии), проявляющиеся в виде моторных нарушений, тремора, ригидности

мышц.

2.При длительном назначении некоторых препаратов (аминазин) развива-

ется депрессия.

3.Аффективные состояния.

4.Каталепсия (от греч. katalepsis – захват, удерживание), двигательное рас-

стройство – застывание человека в принятой им или приданной ему позе ("вос-

ковая гибкость").

5.Нейролептики, блокирующие -адренорецепторы (аминазин, дроперидол и др.), при парентеральном введении могут вызвать снижение артериального давления, вплоть до ортостатического коллапса.

6.При длительном лечении, особенно препаратами из группы фенотиазина,

появляется кожная сыпь, может развиться контактный дерматит, фотосенсиби-

лизация.

7. Эндокринные нарушения (как правило, обратимые): увеличение массы тела,

вплоть до ожирения, нарушение менструального цикла, снижение потенции и др.

8. Возможна пигментация кожи в желто-коричневый или красноватый цвет.

Этот пигмент может появиться в печени, в почках, в мозге, сетчатке и роговице глаза.

9. Вследствие блокады м-холинорецепторов: глаукома, мидриаз, нарушение ак-

комодации; угнетение секреции желез, сухость во рту, охриплость голоса, на-

рушение глотания; холестаз, запор, задержка мочеиспускания.

10. Нарушения атриовентрикулярной и внутрижелудочковой проводимости (пр.

фенотиазина).

11.Агранулоцитоз (клозапин), лейкопения (аминазин).

12.Злокачественный нейролептический синдром: мышечная ригидность, повы-

шение температуры тела, нарушение сознания, колебания АД, тахикардия (ле-

тальность 10-20%).

11

13.Тератогенность.

14.При длительном применении развивается привыкание.

Нейролептические препараты не представляют однородной в химическом отношении группы, они включают вещества различной химической структуры.

Каждая группа нейролептиков и отдельные препараты имеют свои особенно-

сти. Производные фенотиазина остаются наиболее популярными и широко ис-

пользуемыми в практике.

Установлено, что основные свойства фенотиазинов определяются 3 ком-

понентами их молекулы: 1) ароматической частью; 2) углеводородной цепью при атоме азота; 3) заместителями при атоме углерода, занимающим второе по-

ложение. Ароматическая часть определяет липофильные свойства препаратов,

их способность проникать через биологические мембраны. Варьирование дли-

ны углеводородной цепи при атоме азота сказывается на свойствах препаратов.

При наличии алифатической цепи препараты обладают сильным седативным действием и слабым или умеренно выраженным антипсихотическим. Введение в эту цепочку пиперазинового кольца резко усиливает антипсихотическую ак-

тивность, противорвотное действие и ослабляет седативный компонент. При наличии пиперидинового кольца в цепи препараты приобретают смешанный тип активности: слабое или умеренное антипсихотическое действие, антиде-

прессивное действие, особое корригирующее влияние на поведение, слабое или умеренное седативное и транквилизирующее действие.

Левомепромазин (тизерцин) близок по эффектам к аминазину, но обла-

дает мощным анальгетическим и антигистаминным влиянием. Препарат при-

меняют при невралгии тройничного нерва и неврите лицевого нерва.

Трифлуоперазин (трифтазин) сильнее аминазина по антипсихотическо-

му эффекту, но у него менее выражены адренолитические свойства и отсутст-

вует способность, присущая аминазину, вызывать скованность и оглушенность.

Фторфеназин (флуфеназин) по антипсихотической активности аналоги-

чен трифтазину. По противорвотному действию превосходит его. Получен про-

лонгированный препарат с длительностью действия 7-14 дней.

12

Перициазин (неулептил) и тиоридазин (сонапакс) обладают мягким успокаивающим действием, снижают конфликтность, злобность, агрессивность,

нормализуют поведенческие реакции ("корректоры поведения").

Хлорпротиксен (производное тиоксантена) сочетает успокаивающее и антипсихотическое действие (слабее, чем у фенотиазиновых производных) с

умеренным антидепрессивным эффектом. Реже вызывает экстрапирамидные расстройства, фотосенсибилизацию и пигментацию кожи.

Галоперидол (производное бутирофенона) – один из самых активных нейролептиков, обладает выраженным антипсихотическим действием и уме-

ренным седативным, в 50 раз сильнее аминазина по противорвотному эффекту.

В терапевтических дозах отсутствуют м-холинолитические и периферические

-адреноблокирующие свойства. Часто приводит к экстрапирамидным наруше-

ниям.

Дроперидол оказывает быстрое, сильное, но кратковременное действие,

обладает выраженным болеутоляющим, противошоковым, противорвотным эффектами. Применяется в анестезиологической практике с фентанилом (ней-

ролептанальгезия). Иногда используется для купирования гипертонических кризов.

Резерпин (алкалоид раувольфии, производное индола) нарушает процесс депонирования норадреналина (и серотонина) в везикулах пресинаптических окончаний сердца, сосудов и других органов. Оказывает седативное и слабое антипсихотическое действие. Способствует развитию сна. Усиливает действие снотворных и средств для наркоза, ослабляет анальгетический эффект морфи-

на. Снижает артериальное давление, применяется для лечения гипертонической болезни.

«Атипичные» нейролептики.

Клозапин (азалептин) имеет высокий аффинитет к дофаминовым D4-

рецепторам (в лимбической системе) и серотониновым 5-НТ2А-рецепторам.

Имеет хорошую антипсихотическую активность, не вызывает экстрапирамид-

ных расстройств и эффективен при резистентности к лечению другими анти-

13

психотиками. Седативный эффект только в начале лечения. Может изменять картину крови (агранулоцитоз, нейтропения), возможна гипотензия.

Сульпирид избирательно блокирует дофаминовые D2-рецепторы, оказы-

вает "регулирующее" действие: сочетает умеренную антипсихотическую ак-

тивность с антидепрессивными свойствами и слабым успокаивающим эффек-

том, однако при наличии у больных вялости и заторможенности, напротив, вы-

зывает мягкую стимуляцию. Возможна небольшая гипотензия. Редко вызывает экстрапирамидные расстройства.

Рисперидон (рисполепт) блокирует дофаминовые D2-рецепторы и серо-

тониновые 5-НТ2А-рецепторы. Обладает выраженной антипсихотической ак-

тивностью без седативного эффекта, оказывает слабое холинолитическое и -

адреноблокирующее действие. Появление экстрапирамидных расстройств зави-

сит от дозы.

Для педиатрического факультета. При назначении нейролептиков де-

тям нужно учитывать возрастные особенности их действия – возможность па-

радоксальных реакций из-за неодновременного созревания различных нейро-

медиаторных структур в ЦНС, большую выраженность у них антипсихотиче-

ского действия, поэтому детям лучше назначать менее сильные препараты. При психопатоподобном состоянии у подростков желательно использовать пипери-

диновые производные фенотиазина – неулептил, сонапакс. При длительном ис-

пользовании нейролептиков велика опасность нарушения психического разви-

тия детей. Аминазин (0,5 мг/кг внутримышечно) является препаратом, наиболее эффективно устраняющим пилороспазм у детей первых месяцев жизни, т.к. в

раннем возрасте сокращения пилорического сфинктера возникают при возбуж-

дении не столько м- холинорецепторов, как у взрослых, сколько при стимуля-

ции адренорецепторов. Нейролептики нельзя назначать женщинам в ранние сроки беременности (тератогенное действие).

Для стоматологического факультета. Нейролептики (левомепромазин,

трифтазин) используют преимущественно в стационаре при челюстно-лицевых операциях для потенцирования действия наркозных, анальгетиков, местных

14

анестетиков. Дроперидол применяют в хирургической стоматологии для ней-

ролептанальгезии. При посленаркозной рвоте, а также для подавления рвотного рефлекса при снятии слепков для протезирования зубов используют этапера-

зин. В амбулаторной стоматологической практике для премедикации применя-

ют менее токсичные и менее активные препараты – неулептил, сонапакс.

ОТРАВЛЕНИЕ НЕЙРОЛЕПТИКАМИ

(на примере производных фенотиазина)

Производные фенотиазина вызывают дремотное состояние и способст-

вуют наступлению сна. Быстро всасываются при пероральном и парентераль-

ном введении, в виде препаратов и их метаболитов депонируются в паренхима-

тозных тканях. Детоксицируются в печени, выделяются, преимущественно в виде метаболитов, через кишечник и с мочой. Токсичная доза для взрослых с

0,05 г. Смертельная доза 15-150 мг/кг или 5-10 г, для детей – около 0,25 г.

Патогенез. Психотропное, нейротоксическое действие обусловлено угне-

тением ретикулярной формации мозга, ганглиолитическим, адренолитическим,

холинолитическим, антисеротониновым и, в меньшей степени, антигистамино-

вым эффектами. Подавляют энергетический обмен в тканях, угнетая некоторые окислительные ферменты, в том числе АТФ-азу, карбоангидразу, дегидрогена-

зы и др. В больших дозах обладают гипотензивным и гипотермическим эффек-

тами, вызывают угнетение дыхательного центра, миорелаксацию, судороги.

Токсичность существенно повышается при одновременном воздействии алко-

голя, опиатов, снотворных препаратов, возможны парадоксальные эффекты, а

также у лиц с предшествующими заболеваниями ЦНС, печени, почек и сердеч-

но-сосудистой системы.

Клиника. При отравлении таблетками клиническая картина развивается медленно, достигая полной выраженности через 6 или даже 30 ч. При больших дозах возможно более быстрое течение интоксикации. Возможно появление чувства тяжести в подложечной области, тошноты и рвоты. В дальнейшем рвотный центр подавляется.

15

В первой стадии – резкая слабость, головокружение, сухость во рту, тош-

нота, возможно появление судорог, тенденция к миозу, снижение или отсутст-

вие реакции зрачков на свет, нарушение конвергенции, снижение сухожильных и периостальных рефлексов. Развиваются акинетико-ригидный и гиперкинети-

чески-гипотонический синдромы. Сочетания или смена различных видов ги-

перкинезов (оральные гиперкинезы и тремор кистей рук или хореиформный гиперкинез, который сменяется ознобоподобным гиперкинезом, высокоампли-

тудным тремором рук).

Во второй стадии – миоз, вялость или отсутствие реакции зрачков на свет при относительной сохранности корнеальных рефлексов, мышечная гипотония,

сохранность реакции на болевые раздражители, тризм жевательной мускулату-

ры, повышение мышечного тонуса по спастическому типу, гипотермия. Тахи-

кардия, гипотония без цианоза. На ЭКГ инверсия зубца Т, смещение интервала

ST, появление дополнительных волн, экстрасистолия, атриовентрикулярная блокада.

Третья стадия (глубокой комы) развивается сравнительно редко. Дыхание становится поверхностным, стонущим и хрипящим, затем типа Чейн-Стокса.

Кожа бледная, покрыта липким холодным потом, цианоз. Рефлексы усилены,

затем ослабевают. Реакции зрачков на свет отсутствуют. Судороги клонические и тонические, опистотонус. Артериальная гипотония, тахикардия. Возможны отек мозга, отек легких, пневмония. Смерть от паралича дыхательного центра или сердечно-сосудистой недостаточности на 2-3 сутки.

В четвертой стадии – явления паркинсонизма, возможны длительные го-

ловные боли, депрессия с галлюцинациями, ретроградная амнезия. Описаны аллергический отек подкожной клетчатки в области суставов, а также кистей и стоп. Нефропатия, паралич мускулатуры мочевого пузыря. Холестатический гепатоз.

Лечение. Промывание желудка, солевое слабительное, форсированный диурез без ощелачивания плазмы, кишечный лаваж, перитонеальный диализ,

детоксикационная гемосорбция. При гипотонии: кофеин, эфедрин п/к, тиамин

16

в/м. Лечение острой сердечно-сосудистой недостаточности по общепринятой схеме. При паркинсонизме: депакин, мелипрамин, циклодол внутрь.

АНКСИОЛИТИКИ

(транквилизаторы, атарактики, антифобические средства)

Анксиолитики – от лат. anxius – тревожный, полный боязни, охваченный стра-

хом, греч. lysis – растворение.

Транквилизаторы – от лат. tranquillium – спокойствие.

Атарактики – от греч. ataraxia – невозмутимость, спокойствие духа.

Препараты этой группы устраняют страх, тревогу, эмоциональное напря-

жение. Как правило, обладают центральным миорелаксирующим и противосу-

дорожным эффектами. В отличие от нейролептиков не имеют антипсихотиче-

ский активности, практически не влияют на вегетативную нервную систему

(кроме амизила), не вызывают экстрапирамидных расстройств. Применяются они при невротических и неврозоподобных состояниях, для снятия эмоцио-

нального напряжения, тревоги, для устранения невротических реакций при ги-

пертонической болезни, ИБС, язвенной болезни желудка, кожных заболевани-

ях. Препараты часто используют в анестезиологии для медикаментозной подго-

товки больных.

КЛАССИФИКАЦИЯ ПО ХИМИЧЕСКОМУ СТРОЕНИЮ

I. СИЛЬНЫЕ (БОЛЬШИЕ) ТРАНКВИЛИЗАТОРЫ

1.Производные бензодиазепина:

Хлордиазепоксид (элениум, хлозепид)

Диазепам (реланиум, седуксен, сибазон)

Феназепам Оксазепам (нозепам, тазепам)

Лоразепам (лорафен)

Мидазолам (дормикум) 2.Производные пропандиола:

17

Мепробамат (мепротан)

II. СЛАБЫЕ («ДНЕВНЫЕ») ТРАНКВИЛИЗАТОРЫ

1.Производные бензодиазепина:

Медазепам (мезапам, рудотель)

Тофизопам (грандаксин)

Алпразолам (ксанакс) 2.Других групп:

Мебикар Триметозин (триоксазин)

Буспирон Бензоклидин (оксилидин)

Бенактизин (амизил)

Классификация производных бензодиазепина

по длительности действия

1.Длительного действия (период полуэлиминации 24-48ч)

Феназепам, диазепам, хлордиазепоксид

2.Средней продолжительности действия (период полуэлиминации 6-24ч)

Оксазепам, лоразепам, алпразолам

3.Короткого действия (период полуэлиминации <6ч)

Мидазолам

Классификация анксиолитиков по механизму действия

Агонисты бензодиазепиновых рецепторов: производные бензодиазепина (диа-

зепам, феназепам идр.)

Агонисты серотониновых рецепторов: буспирон

Вещества разного типа действия: амизил, мепротан идр.

18

МЕХАНИЗМ ДЕЙСТВИЯ АНКСИОЛИТИКОВ Анксиолитический (транквилизирующий) эффект связан с угнетением

структур мозга (лимбической системы, гипоталамуса, ретикулярной формации ствола мозга, таламических ядер), ответственных за регуляцию эмоциональных реакций. В настоящее время хорошо изучен механизм действия производных бензодиазепина.

В мозге были обнаружены "бензодиазепиновые" рецепторы, тесно свя-

занные с рецепторами γ-аминомасляной кислоты (ГАМК). ГАМК – универ-

сальный тормозной нейромедиатор, реализующий свои функции через откры-

тие в мембране нейрона каналов для иона хлора. Возбуждение бензодиазепино-

вых рецепторов активирует ГАМКА- рецепторы. При этом повышается частота открывания каналов для ионов хлора, возникает гиперполяризация мембраны и угнетение нейрональной активности. Бензодиазепины усиливают ГАМК-

ергическое торможение на всех уровнях ЦНС (Рис. 3).

Выделено несколько подтипов бензодиазепиновых рецепторов, располо-

женных на мембранах нейронов структур мозга, регулирующих эмоциональное состояние человека (лимбическая система, гипоталамус, ядра таламуса) и в спинном мозге. Поэтому бензодиазепины обладают разносторонней активно-

стью: анксиолитической ("противотревожной" – устранение страха, тревоги,

напряжения), седативной, снотворной, миорелаксирующей и противосудорож-

ной.

Являясь липофильными соединениями, бензодиазепины легко проникают через ГЭБ и другие биологические барьеры. Хорошо всасываются из ЖКТ.

Большинство транквилизаторов, разрушаясь (окисляясь) в печени, образуют ак-

тивные метаболиты. Таким метаболитом, общим для многих бензодиазепинов,

является N-дезметил-диазепам, циркулирующий в организме более 65 ч. Его образование обусловливает, особенно при многократном применении, кумуля-

цию препарата, пролонгирование эффекта и явления последействия. Некоторые транквилизаторы дают неактивные метаболиты (конъюгаты), такие препараты

19

(мидазолам) действуют коротко и без явлений последействия. Бензодиазепины

и их метаболиты могут связываться с белками плазмы (70-90%), депонировать-

ся в жировой ткани. Неизмененные препараты, их метаболиты и конъюгаты

выводятся в основном почками, частично – кишечником.

Рис. 3. Механизм действия бензодиазепинов. Дана условная схема ГАМКА-

бензодиазепин-барбитуратного рецепторного комплекса с ионофором хлора.

I – состояние покоя; II – повышение проводимости хлорных каналов под влиянием ГАМК. Бензодиазепины (III) аллостерически усиливают действие ГАМК. БД-Р – бензодиазепиновый рецептор, Б-Р – барбитуратный рецептор.

ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ ЭФФЕКТЫ АНКСИОЛИТИКОВ

1. Анксиолитический эффект связан в основном с влиянием препаратов на бен-

зодиазепиновые рецепторы миндалевидного комплекса лимбической системы.

20