e52ed3fc_opuholi

ретинобластоме наблюдается исчезновение специфической полосы на 13 хромосоме, где кодируется супрессор опухолевого роста (ген RB1). Хорошо известен антионкоген р53, локализованный в коротком плече 17 хромосомы. Его генопродукт останавливает клеточный цикл при переходе клетке в синтетический период интерфазы, если геном повреждён. В этом случае либо происходит репарация ДНК и продолжение митоза, либо «запускается» апоптоз. Мутации гена р53 встречаются в 50-60 % всех новообразований.

При мутациях гена теломеразы, повышающих ее активность, укорочения хромосом не происходит. Поэтому клетка приобретает способность к «бесконечному» делению. В доброкачественных опухолях активность теломеразы повышается до 20-30%, а в злокачественных – до 70-100%.

Таким образом, под воздействием мутагенных факторов отдельная клетка приобретает способность к неконтролируемому делению.

Стадии развития опухоли.

1.Инициация – мутация одного из генов регулирующих клеточное деление.

2.Промоция – длительное воздействие химических веществ, стимулирующих клеточное деление, что создаёт критическую массу инициированных клеток и способствует их высвобождению из-под тканевого контроля.

3.Прогрессия опухоли – независимое друг от друга появление разных признаков злокачественности. Несмотря на то, что опухоль является потомством одной клетки, её геном нестабильный. Поэтому в процессе многократного деления появляются новые клоны, различающиеся генотипу и фенотипу (теория Фулдса). Это объясняет разнообразие опухолевых фенотипов.

Противоопухолевой иммунитет и его роль в патогенезе неоплазии.

Опухолевые клетки могут экспрессировать как вирусоспецифические антигены, так и продукты онкогенов. Наиболее известным является α-фетопротеин. В норме этот белок синтезируется плодом, т.е. тогда, когда протоонкогены еще активны. У взрослых лиц ген, кодирующий данный белок, заблокирован, но может растормаживаться в клетках опухолей. α-фетопротеин не является тканеспецифичным и обнаруживается в крови при карциномах из клеток эндодермального происхождения (рак простаты, кишечника, печени и т.д.). Его определение используется для контроля эффективности лечения вышеперечисленных неоплазм.

Поскольку трансформированные клетки экспрессируют различные неоантигены, «неизвестные» иммунной системе организма, то рано или поздно эти антигены начинают индуцировать иммунный ответ против опухоли. Но еще до индукции специфического ответа неопластические клетки приводят в действие факторы естественной неспецифической резистентности к опухолям. В первую очередь, это естественные киллеры (ЕК). Они распознают клетки опухоли по сниженной плотности антигенов главного комплекса гистосовместимости (ГКГС) на плазматической мембране. Антигены ГКГС собственных клеток в норме блокируют рецепторы ЕК-клеток, а при уменьшении их количества ЕК активируются и осуществляют цитотоксический эффект в отношении неопластических клеток. Но этот защитный механизм эффективен только в том случае, если количество

опухолевых клеток не превышает 103. При превышении количества неопластических клеток 106 включается антиген-специфичный иммунный ответ.

Однако, наряду со стимуляцией иммунного ответа, циркулирующие опухолевые антигены могут являться блокаторами антител к опухолевым клеткам, что приводит к недостатку гуморального ответа на опухоли. Поэтому основой противоопухолевого иммунитета считают замедленную гиперчувствительность, осуществляемую цитотоксическими Т-лимфоцитами, хотя снижение экспрессии антигенов ГКГС позволяет «ускользнуть» опухолевым клеткам из-под Т-клеточного надзора. Стимуляторами и «помощниками» иммунного ответа являются:

∙ФНО-α (фактор некроза опухоли). Стимулирует Т-клеточную цитотоксичность, экспрессию антигенов ГКГС, апоптоз; нарушает рост сосудов в опухоли

∙α-интерферон. Угнетает неопластические клетки при волосатоклеточном лейкозе и раке молочной железы. Препятствует васкуляризации опухолей и индуцирует их склерозирование.

∙γ-интерферон, продукт ЕК-клеток. Активирует цитотоксический потенциал ЕК, нейтрофилов, макрофагов. Угнетает рост раковых клеток.

∙ИЛ-2, вырабатывается Т-лимфоцитами. Стимулирует активность ЕК и макрофагов, а также пролиферацию и цитотоксичность Т-лимфоцитов.

Многие интерлейкины (ИЛ-4, ИЛ-7, ИЛ-9, ИЛ-12) активируют цитотоксическое антитуморозное действие различных клеток иммунной системы и сдерживают рост ряда неоплазм. В то же время, определенные интерлейкины вырабатываются самими опухолевыми клетками, угнетают противоопухолевые эффекты, пролиферацию иммунокомпетентных клеток, а иногда даже стимулируют рост опухолей (ИЛ-1, -3, -8, -10, -11).

Цитокины опухолей и иммунной системы причастны и к патогенезу паранеопластических явлений.

Паранеопластические синдромы.

Опухоль может вызывать прямые местные нарушения физиологических функций в организме, действуя механическим путем. Однако, наибольшее значение имеют общие, системные проявления онкологических заболеваний. Неопластические клетки могут влиять на организм своими секреторными продуктами, а также вносят изменения в обмен веществ, удовлетворяя свои метаболические потребности. Активация иммунной системы проводит к появлению избытка цитокинов, хроническое и системное действие которых характеризуется большим повреждающим потенциалом. Все это обусловливает возникновение комплекса паранеопластических явлений. Большинство из них не носит специфического характера (например, раковая кахексия), но некоторые связаны с конкретными неоплазмами (артериальная гипертензия при феохромоцитоме).

Раковая кахексия. Истощение онкологических больных, сопровождаемое снижением аппетита, угнетением анаболизма и усилением катаболических процессов в организме, наблюдается при различных неоплазмах, в основном характеризующихся злокачественным течением. Главным образом, раковая кахексия обусловлена распадом белков скелетных мышц. Ведущую роль в развитии кахексии играет сигнальный механизм. Иммунная система, защищая организм от

неопластических клеток, вырабатывают значительное количество ФНО-α. Побочным эффектом данного цитокина служат понижение аппетита, активация катаболизма, пострецепторная блокада анаболических эффектов инсулина.

Синдром Труссо. В 19 в. психиатр Труссо, страдающий раком поджелудочной железы, описал у себя мигрирующий рецидивирующий тромбофлебит. Данный синдром впоследствии был описан у пациентов, страдающих различными неопластическими заболеваниями. Это явление связано с системным повышением тромбогенных свойств эндотелия и ослаблением тромборезистентности сосудов у онкологических больных. Опухолевые клетки вырабатывают тромбогенный муцин, влияют на продукцию сосудами ингибитора и активатора фибринолиза, а также заставляют иммунную систему продуцировать цитокины, снижающие тромборезистентность эндотелия путем активации синтеза молекул клеточной адгезии (ICAM-1, VCAM-1, HERMES). Распад опухолей и обострения лейкоза могут сопровождаться синдромом диссеминированного внутрисосудистого свертывания.

Нарушения гемопоэза. Имеют различные патогенетические механизмы. Это и метаболическое обкрадывание организма, и прямое вытеснение неопластическими клонами гемопоэтической ткани костного мозга, и миелотоксическое действие противоопухолевых препаратов. При опухолях с геморрагическими явлениями (колоректальный рак, большинство острых лейкозов) анемия связана с повторными кровотечениями и дефицитом железа. По мнению многих авторов, иммунодефицит по отношению к опухолям является первичным, т.е. неоплазия прогрессирует у пациентов, имеющих дефекты иммунитета.

Лихорадка. Носит асептический характер и связана с продукцией эндогенных пирогенов (ФНО-α, ИЛ-1, ИЛ-6) в ответ на неоплазию. Помимо клеток иммунной системы, пирогены иногда продуцируют и сами опухолевые клоны (например, карциномы легких вырабатывают ИЛ-1).

Эндокринные синдромы. Гормоны часто выделяются доброкачественными опухолями из эндокриноцитов и апудоцитов, но могут продуцироваться и злокачественными неоплазмами. Нередко отмечается и эктопическая продукция гормонов опухолевыми клетками за пределами основного физиологического места его инкреции. Мелкоклеточный бронхогенный рак легких может являться источником эктопической продукции АКТГ, АДГ, атриопептина, а иногда и СТГ, и хорионического гонадотропина. Плоскоклеточный рак легких, аденокарциномы почек, рак молочной железы вырабатывают паратиреокрининоподобный полипептид. Некоторые гепатомы, мезотелиомы и саркомы вырабатывают инсулин, а гемангиобластомы мозжечка, гепатоцеллюлярный рак и аденокарцинома почек - эритропоэтин. Карциноиды отличаются продукцией разнообразных вазоактивных полипептидов, и, в особенности, серотонина.

Механизмы инвазивного роста и метастазирования.

Ранее инвазивность и способность метастазировать толковалась чисто механически – как результат «безудержного роста» и проникновения клеток в крово- и лимфоток. В настоящее время установлено, что это сложный процесс, базирующийся на таких типовых механизмах как хемотаксис, эмиграция и т.д. Инвазивно-метастатический процесс имеет следующие этапы (рис.5):

Адгезия к базальной мембране. Обеспечивается способностью метастатического субклона распознавать компоненты базальных мембран. Опухолевые клетки секретируют интегрины и ламинин, которые обусловливают их прикрепление к коллагену базальной мембраны и распознавание коллагенассоциированных белков.

Форсирование базальной мембраны. Для деградации базальной мембраны используется желатиназа, расщепляющая коллаген IV типа. Вспомогательную роль при деградации базальной мембраны играют выделяемые опухолью эластазы, катепсины и гликозидазы.

Миграция опухолевых клеток сквозь соединительную ткань. Данный процесс осуществляется путем повторных актов таксиса клеток и переваривания межклеточного вещества. Для переваривания служат ферменты типа стромолизинов

– металлосодержащие коллагензы. Опухолевые клетки подвижны, они отвечают хемотаксисом на компоненты разрушаемого межклеточного матрикса. Мобильность опухолевых элементов следует считать проявлением анаплазии, т.к. в эмбриональном периоде клетки также проявляют высокую подвижность и могут менять свою дислокацию в ходе органогенеза.

Интравазация. Этот процесс использует те же механизмы и средства, что и в проникновении через базальную мембрану. Интравазация облегчается при врастании в опухоль сосудов, у которых часто поврежден или редуцирован эндотелий.

Опухолевая эмболия. Внутрисосудистый этап метастатического процесса. Важное значение здесь приобретает взаимодействие опухолевых клеток и системы гемостаза. благодаря наличию тромбогенного муцина и других адгезивных белков, опухолевые элементы покрываются фибрином и тромбоцитами, формируя микротромбоэмбол с неопластической «сердцевиной». Считается, что это покрытие препятствует действию иммунных эффекторов на опухолевые клетки. Тромбоциты в таких микроэмболах выделяют факторы роста, способствующие выживанию неопластических клеток. Цитокины опухолевого эмбола вызывают сокращение эндотелиоцитов, что способствует контакту клеток неоплазмы и базальной мембраны.

Экстравазация. Использует те же механизмы, что и при форсировании базальных мембран и передвижении по межклеточному матриксу.

Приживление метастаза. Требует стимуляции роста опухолевых клеток на новом месте и обеспечения его васкуляризации. При приживлении опухолевого трансплантата огромную роль играет способность неопластических клеток отвечать на местные хемокины и факторы роста. Установлено, что раковые клетки молочной железы отвечают пролиферацией на цитокины легочного происхождения, что и определяет излюбленное место их метастазирования. Не меньшее значение для приживления опухолевого трансплантата имеет его васкуляризация. Ангиогенез усиливают ИЛ-8, эндотелиальный ростовой фактор и фактор роста гепатоцитов, выделяемые многими неоплазмами.

Рис. 5 Схема метастазирования

Злокачественные опухоли челюстно-лицевой области (для студентов стоматологического факультета).

Все опухоли челюстно-лицевой области можно разделить на две группы.

1.Органонеспецифические опухоли, которые встречаются в разных анатомических областях (липома, фиброма, саркома, гемангиома и др.).

2.Органоспецифические, возникающие только в челюстно-лицевой области:

∙одонтогенные опухоли и опухолеподобные образования, образующиеся из остатков тканей зубных зачатков (амелобластома, одонтома, цементома, мягкая одонтома, одонтогенная фиброма, злокачественная амелобластома);

∙опухоли слюнных желёз (плеоморфная аденома, мономорфная аденома, аденокарцинома, мукоэпидермоидный рак, карцинома в плеоморфной аденоме и т.д.);

∙опухоли и опухолеподобные образования слизистой полости рта (эпулис, рак слизистой полости рта).

Согласно Международной гистологической классификации опухолей, которая периодически обновляется, все опухоли головы и шеи делят на доброкачественные,

местнодеструирующие и злокачественные. При этом в зависимости от источника происхождения (ткань и орган) каждая группа делится на эпителиальные опухоли, опухоли мягких тканей, опухоли костей и хрящевой ткани, опухоли лимфоидной и кроветворной тканей, опухоли смешанного генеза, вторичные опухоли, неклассифицируемые, опухоли, опухолеподобные состояния. Стадию злокачественных опухолей определяют по классификации TNM, где Т – это размер опухоли, N – метастазы в регионарные лимфатические узлы, М – наличие отдалённых метастазов.

Злокачественные опухоли в области головы и шеи составляют около 20 % общей онкологической заболеваемости. При этом рак кожи головы и шеи достигает 85-94 % по отношению ко всем локализациям рака кожи (Н.Н. Блохин).

Факторы риска развития злокачественных опухолей челюстно-лицевой области.

1.Возраст: рак возникает чаще во второй половине жизни, саркомы – в молодом возрасте

2.Метеорологические факторы: воздействие ветра в условиях пониженной температуры и повышенной влажности воздуха способствует появлению дискератоза на красной кайме губ.

3.Факторы питания. Ahlbon при синдроме Пламмера-Винсона (железодефицитная анемия у жителей Северной Скандинавии) определил предрасположенность к развитию карциномы полости рта, глотки и пищевода у 50% пациентов. Good указывает, что при снижении иммунной защиты и недостаточности питания, клетки ороговевшего эпителия более подвержены злокачественному перерождению.

4.Наследственная предрасположенность: синдром базально-клеточного невуса (проявляется при базально-клеточном раке, медуллобластоме, кистах челюстей, карциномах яичника), синдром Гарднера (проявляется кишечными полипами, остеомами, фибромами, атеромами, карциномами толстой кишки, фатеровой полости, щитовидной железы и надпочечников).

5.Биологические факторы: временное нарушение ороговения слизистой полости рта вызывает бледная спирохета, также к малигнизации склонны туберкулёзные язвы на слизистой полости рта.

6.Хроническая травмы слизистой полости рта: под воздействием острого края кариозной полости, неправильно расположенного зуба, плохо сделанного протеза на слизистой формируется декубитальная язва, склонная к малигнизации.

7.Дерматозы: эрозивно-язвенная и гиперкератотические формы красного плоского лишая и красной волчанки на красной кайме губ и слизистой полости рта.

Канцерогенные факторы.

1.Ионизирующее излучение. У лиц, получавших терапевтические дозы или радиоаппликации на голову, шею по поводу доброкачественных процессов, определяется увеличение заболеваемости раком щитовидной, слюнных желез и

других тканей через 5-15 лет после облучения, ятрогенные остеосаркомы возникают через 6-22 года после рентгеноили гамматерапии. При несоблюдении режима лучевой терапии рака слизистой полости рта, ротоглотки и т.д. могут развиться вторичные опухоли.

2.Воздействие высокой температуры. Регулярный прием горячей пищи, курение способствуют развитию рака нижней губы, слизистой полости рта, рака пищевода.

3.Курение. В табачном дыме содержится более 450 вредных веществ (бензпирен, мышьяк, никель и др.). При курении образуются СО, окислы азота, серы, азотная и азотистая кислота, радионуклиды что в сочетании с высокой температурой вызывает ожог слизистой. Имеется связь рака неба с привычкой «чутта» - обратного курения сигар.

4.Злоупотребление алкоголем. В плане развития опухолей челюстно-лицевой области алкоголь является коканцерогеном и может усиливать действие табака. Способствует возникновению карцином полости рта, глотки, гортани, пищевода, печени и легких.

5.Жевание бетеля, табака, наса. Бетель содержит лист бетеля, орех пальмы арека, катеху, гашеную известь и табак. Канцерогеном является табак, а известь, вызывая повреждение слизистой, играет роль коканцерогена.

6.Ультрафиолетовое облучение. В регионах с высокой солнечной инсоляцией имеется высокая заболеваемость раком кожи.

Предраковые состояния и рак полости рта.

Классификация предраковых заболеваний слизистой оболочки полости рта

(утверждена Комитетом по изучению опухолей головы и шеи Всесоюзного медицинского общества онкологов в 1976 г.)

А. С высокой частотой озлокачествления (облигатные): 1) Болезнь Боуэна.

Б. С малой частотой озлокачествления (факультативные):

1)лейкоплакия (веррукозная и эрозивная);

2)папиллома и папилломатоз;

3)эрозивно-язвенная и гиперкератотическая формы красного плоского лишая и

красной волчанки; 4) постлучевой стоматит.

Фоновыми заболеваниями (те, которые при воздействии определенных факторов могут переходить в предрак или способствовать их возникновению) являются лейкоплакия курильщиков, плоская лейкоплакия, хронические язвы слизистой оболочки, сахарный диабет, сердечно-сосудистая недостаточность, хронические заболевания ЖКТ.

Снижение дифференцировки клеток эпителия принято называть дисплазией. Kramer (1980) провёл детальный анализ дисплазии эпителия полости рта и выявил следующие изменения.

1.«Каплевидные» эпителиальные тяжи. В норме эпителиальные тяжи имеют конусообразную форму или несколько иную с почти параллельными краями и тупыми концами. Тяжи которые шире к концу называют «каплевидными».

2.Нарушение полярности клеток. В норме базальные клетки располагаются вдоль длинной оси, параллельной поверхности слизистой. Гиперхроматоз: чёткие ядрышки, увеличение ядерно-цитоплазматического соотношения.

3.Гиперплазия базальных клеток с соответствующими признаками нарушения последовательности созревания; скученность клеток; увеличение числа митозов; митозы в верхних слоях эпителия и патологические митозы.

Наиболее распространенные предраки полости рта.

Болезнь Боуэна.

Встречается у лиц старше 20 лет и проявляется в виде бляшки с возвышающимся краем, поверхность которой уплощена за счёт атрофии, рубцевания и покрыта корками. Сливаясь, бляшки образуют неправильный «географический контур». Цвет бляшек от желтоватого до тёмного. Снятие корки приводит к обнажению кровоточащей поверхности.

Лейкоплакия.

Pindborg (1980) определил лейкоплакию как белое пятно, которое нельзя удалить путём соскабливания, не характерное ни для какого-либо другого заболевания. При простой форме пятно не возвышается над окружающей слизистой. При веррукозной форме (рис. 6) участки поражения выступают над слизистой, их поверхность шероховатая с бородавчатыми разрастаниями. Эрозивная является осложнением двух предыдущих форм.

Папиллома.

Это доброкачественная опухоль, проявляющаяся на слизистой полости рта в виде одиночного образования на ножке с белесоватой ворсинчатой поверхностью; иногда напоминает цветную капусту. Часто подвергается травме и воспалению.

Особенности течения рака слизистой оболочки полости рта.

По гистологической картине различают внутриэпителиальный рак (болезнь Боуэна), плоскоклеточный рак и его разновидности – веррукозная карцинома, веретеноклеточная и лимфоэпителиома. Плоскоклеточный рак развивается, как правило, на основе предрака чаще у лиц пожилого возраста. Клинически рак органов полости рта проявляется в виде эндофитной формы по типу язвы (рис.7), инфильтрата и экзофитной, растущей кнаружи. Эндофитная опухоль наиболее злокачественна. Распространяется путём прорастания в окружающие ткани и метастазирует по лимфатическим сосудам (обычно в лимфоузлы шеи) и гематогенным путём (крайне редко). Лечение обычно комбинированное: предоперационная лучевая терапия с последующим хирургическим вмешательством. Широко используется пластика образовавшихся дефектов.

Злокачественные опухоли челюстных костей.

Различают рак и саркомы верхней и нижней челюсти. Центральный рак челюсти развивается из остатков зубообразовательного эпителия, клеток кистозной оболочки либо слизистой гайморовой пазухи (при хронических гайморитах происходит метаплазия эпителия пазух, который превращается в многослойный плоский). Периферический рак развивается при переходе на челюсть карциномы полости рта либо метастазировании опухолей матки, яичников, желудка, щитовидной железы, а также распространение рака слизистой матки, яичников, желудка, щитовидной железы. На ранней стадии метастазирование идёт в регионарные лимфоузлы, а в поздней - в печень, позвоночник. Саркомы челюстей встречаются в основном в молодом возрасте и развиваются из периоста, кортикального и губчатого слоя, костного мозга. Дают метастазы в отдалённые органы.

Вопросы для самоконтроля усвоения материала.

1.Что такое клеточный и тканевой атипизм?

2.Что такое канцероген?

3.Перечислить теории канцерогенеза.

4.Что такое клеточный цикл?

5.Какой процесс происходит в S периоде клеточного цикла?

6.Что такое теломер?

7.Как называются гены, стимулирующие пролиферацию клеток в норме?

8.Основные пути превращения протоонкогена в онкоген?

9.Какие существуют стадии развития опухоли?

10.Какие существуют паранеопластические синдромы?

Эталоны ответов.

1.Тканевой атипизм – это нарушение соотношения между стромой и паренхимой, клеточный – это изменение свойств клетки.

2.Фактор, способный вызывать превращение нормальной клетки в опухолевую, называется канцерогеном.

3.Механическая теория Вирхова, теория химического физического, канцерогенеза, теория эмбриональной дистопии Конгейма, теория вирусного канцерогенеза, теория предраковых состояний, клональная теория Бернета.

4.Клеточный цикл – это период жизни клетки от одного деления до другого или от деления до смерти.

5.Процесс, который идет в S периоде, - это удвоение или редупликация ДНК.

6.Теломером называют многочисленный повтор последовательности нуклеотидов – ГГТТАГ- на 3΄-конце ДНК. После каждого клеточного деления происходит укорочение теломерной последовательности, чем и ограничено количество возможных клеточных делений.

7.Протоонкогены.

8.Основные пути превращения протоонкогена в онкоген: делеция, амплификация гена, хромосомные транслокации, рекомбинация между протоонкогеном и ретровирусной РНК.

9.Инициация, промоция, прогрессия опухоли.

10.Раковая кахексия, синдром Труссо, лихорадка, нарушения гемопоэза, эндокринные синдромы.