Детская_онкология__2-2005

Таблица 4. Потребность в трансфузиях эритроцитной массы, тромбоконцентрата, СЗП и антибактериальных препаратов при проведении курсов ЦВК интенсивной ХТ

— осложнения со стороны кожи и ее при датков отмечались в виде токсичности III сте пени — полное обратимое выпадение волос после всех 59 (100,0 %) курсов.

Из 20 пациентов 2 (10 %) погибли от ток сичности проводимой терапии: 1 пациент умер во время лечения на фоне развившейся цитостатической болезни, геморрагического синдрома, полиорганной недостаточности, отека мозга и легких, легочно сердечной не достаточности; 1 пациент скончался после окончания специальной терапии от спаечной болезни, развившейся после крупнопольного облучения брюшной полости.

Общая выживаемость пациентов представ лена на рис. 1:

•2 летняя общая выживаемость —

53,6±11,4 %;

•при средней длительности наблюдения 43±6 мес. — 46,9±11,7 %.

Из других видов токсичности индуктивной ХТ отмечались:

—нефротоксическое действие противоопу холевых препаратов I степени в 1 (1,7 %) слу чае в виде повышения креатинина до 131,0 мкмоль/л;

—гепатотоксическое действие цитостати ков I степени в 12 (20,3 %) случаях, II степе ни в 5 (8,5 %) случаях в виде подъема АЛТ

в16 (27,1 %) случаях до 44,0–157,7 ед./л, АСТ в 9 (15,3 %) случаях до 42,0–179,5 ед./л;

—диспептический синдром в виде стома тита I степени в 1 (1,7 %) случае, рвоты III степени в 59 (100 %) случаях;

—нейротоксическое действие проявилось 1 (1,7 %) раз в виде клинических признаков внутричерепной гипертензии;

1.0

0.9

0.8

0.7

0.6

0.5

0.4

0.3

0.1

Рис. 1. Общая выживаемость пациентов контрольной и основной группы с СМТ высо кой степени риска

Безрецидивная выживаемость пациентов представлена на рис. 2:

•2 летняя безрецидивная выживаемость —

51,9±11,7 %;

•при средней длительности наблюдения 33,0±6,0 мес. — 41,56±13,3 %.

Бессобытийная выживаемость пациентов представлена на рис. 3:

•2 летняя бессобытийная выживаемость —

48,1±11,7 %;

•при средней длительности наблюдения 39,6±6,0 мес.— 41,25 %.

Использование указанного выше режима терапии позволяет получить обнадеживаю щие результаты у детей с саркомами мягких

1.0

0.9

0.8

0.7

0.6

0.5

0.4

0.3

0.2

0.0

Рис. 2. Безрецидивная выживаемость па циентов с СМТ высокой степени риска.

1.0

0.9

0.8

0.7

0.6

0.5

0.4

0.3

0.2

Рис. 3. Бессобытийная выживаемость па циентов с СМТ высокой степени риска

тканей высокой степени риска. Применение субтрансплантационных доз аутологичных ПСК позволяет уменьшить гематологическую токсичность, сократить период фебрильной нейтропении и проводить интенсивную про грамму полихимиотерапии. Гемопоэтическая поддержка стволовыми клетками перифери ческой крови при проведении курсов ХТ, сле дующих за ЛТ, может уменьшить тяжесть тромбоцитопении, развивающейся после по следующих за индукцией курсов ХТ, и пони зить частоту развития тяжелых органотокси ческих осложнений.

Литература

1.Breitfeld P. P., Lyden E. et al. Ifosfamide and etoposide are superior to vincristine and melphalan for pediatric metastatic rhab domyosarcoma when administered with irradi ation and combination chemotherapy: a report from the Intergroup Rhabdomyosarcoma Study Group. J Pediatr Hematol Oncol 2001 May; 23(4): 225–33.

2.Casanova M., Ferrari A., Spreafico F. et al. Vinorelbine in previously treated advanced childhood sarcomas: evidence of activity in rhabdomyosarcoma. Cancer 2002; 94(12): 3263–8.

3.Cosetti M., Wexler L. H. et al. Irinotecan for pediatric solid tumors: the Memorial Sloan Kettering experience. J Pediatr Hematol Oncol 2002 Feb; 24(2): 101–5.

4.Crist W. M., Anderson J. R. et al. Intergroup Rhabdomyosarcoma Study IV: Results for Patients with Nonmetastatic Disease. J Clin Oncol 2001; 19(12): 3091–102.

5.Felgenhauer J., Hawkins D., Pendergrass T. et al. Very Intensive, Short Term Chemotherapy

for Children and Adolescents With Metastatic Sarcomas. Med Ped Oncology 2000; 34: 29–38.

6.Frei E., Cannelos G. D. Dose: a critical Factor in cancer chemotherapy. Am J Med 1979: 69585–94ю

7.Garcia M. G. Analisis de las causas del incremento de la supervivencia en los tumors solidos infantiles. An Esp Pediat 1997; 98: 173–4.

8.Hawkins D. S., Anderson J. R., Paidas C. N. et al. Improved outcome for patients with mid dle ear rhabdomyosarcoma: a children’s oncol ogy group study. J Clin Oncol 2002; 19(12): 3073–9.

9.Kulaulat M. N., King B. et al. Posterior compartment resection of the thigh for the soft tissue sarcomas. J Surg Oncol 1999; 71(4): 243–5.

10.Mannor G. E., Rose G. E., Plowman P. N. et al. Multidisciplinary management of refrac tory orbital rhabdomyosarcoma. Ophthalmology 1997; 104(7): 1198–201.

11.Mantadakis E., Herrera L. et al. Fractionated Cyclophosphamide and Etoposide for children with advanced or refractory solid tumors: a phase II window study. J Clin Oncol 2000; 18(13): 2576–81.

12.Pappo A. S., Anderson J. R., Crist W. M. et al. Survival after relapse in children and ado lescents with rhabdomyosarcoma: A report from the Intergroup Rhabdomyosarcoma Study Group. J Clin Oncol 1999; 17(11): 3487–93.

13.Pappo A. S., Parham D. M. et al. Soft tis sue sarcomas in children. Semin Surg Oncol 1999; 16: 121–43.

14.Raney R., Hays D., Tefft M. et al. Rhabdomyosarcoma and the undifferentiated sarcomas. In: Principles and Practice of Pediatric Oncology / P. A. Pizzo, D. G. Poplack (eds.). — Philadelphia: JB Lippincott, 1989. Р. 635–658.

15.Roberts I. Meeting report. Bone marrow transplantation in children: current results and controversion. Bone Marrow Transplant 1994; 14(2): 197–9.

16.Saylors R. L., Stine K. C., Sullivan J. et al. The Pediatric Oncology Group: Cyclophosphamide plus topotecan in children with recurrent or refractory solid tumors: a Pediatric Oncology Group phase II study. J Clin Oncol 2001; 19(15): 3463–9.

16.Stevens M. C. G. et al. On behalf of the SIOP MMT committee: Progress in the treat ment of nonmetastatic rhabdomyosarcoma. Med Pediatr Oncol 1999; 33: 177.

17.Wolden S. L., Anderson J. R., Crist W. M. et al. Indications for radiotherapy and chemotherapy after complete resection in rhab domyosarcoma: A report from the Intergroup Rhabdomyosarcoma Studies I to III. J Clin Oncol 1999; 17(11): 3468–75.

жил наличие полостного образования диаме тром 4,4 × 3,5 см с четкой гиперэхогенной капсулой и перегородкой внутри образова ния. Им высказано предположение о наличии врожденной патологии кишечника и предло жено исключить аганглиоз толстой кишки, дивертикулы, долихоколон с поворотом ки шечника. При повторном ультразвуковом ис следовании, выполненном через год, эхогра фическая картина повторяла предыдущую.

Втечение года размеры образования остава лись прежними. По настоятельной просьбе медицинских работников документы ребен ка были направлены в Детский научно прак тический центр противорадиационной защи ты (Московский НИИ педиатрии и детской хирургии Росздрава). В июне 2004 г. ребенок поступил в отделение радиационного риска Московского НИИ педиатрии и детской хи рургии Росздрава для уточнения диагноза и определения тактики ведения.

При поступлении мама предъявляла жало бы на неустойчивый характер стула у ребенка (чередование запоров с эпизодами разжижен ного стула), наличие в кале прожилок крови и слизи, частую рвоту при обильном питье (ре бенок не удерживал жидкость объемом 200 мл и более) и незначительном переедании, от рыжку, изжогу, метеоризм, боль в левой по ловине живота. Общее состояние ребенка бы ло расценено как средней тяжести за счет ос новного заболевания. Девочка правильного телосложения, физическое развитие среднее, гармоничное. Масса тела — 15,5 кг, рост — 100 см, соответствуют 50 центилю. Кожные покровы чистые, бледные. Периферические лимфатические узлы не увеличены. В легких везикулярное дыхание, хрипов нет. Тоны сердца звучные, ритмичные, ЧСС 94 уд./мин. Живот мягкий, доступен глубокой пальпации во всех отделах, безболезненный. Печень, се лезенка не пальпируются. Дополнительные, объемные образования не выявляются.

При обследовании: клинический анализ крови и общий анализ мочи — без патологии.

Вбиохимическом анализе крови отмечено по вышение активности щелочной фосфатазы до 800 МЕ/л, АСТ — до 42 МЕ/л. Прочие показа тели находились в пределах нормы. Группа крови — 0(I), Rh положительный. Анализы крови на ВИЧ, RW, HbsAg, HCV — отрица тельные. При копрологическом исследовании обнаружены соединительная ткань, изменен ные, единичные мышечные волокна. Ней тральный жир, жирные кислоты, мыла отсут ствовали. Клетчатка переваренная, внеклеточ ный крахмал — небольшое количество. Патологических примесей в виде слизи, гноя не обнаружено, лейкоциты — 0–0–1 в поле зре ния. Простейшие, яйца глистов не обнаруже ны. Реакция кала на скрытую кровь — отрица

тельная. При исследовании кала на дисбакте риоз был обнаружен дисбактериоз II степени за счет снижения содержания кишечной па лочки и бифидобактерий, отсутствовали лак тобактерии. Проведение эзофагодуоденоско пии показало наличие рефлюкс эзофагита I степени с эрозией пищевода. Для исключения врожденной патологии кишечника была про ведена колоноскопия, взят биопсийный мате риал из сигмовидной кишки для микроскопи ческого исследования. По данным колоноско пии и результатам морфологического исследования патологии не выявлено.

УЗИ внутренних органов (заключение): объемное образование, находящееся видимо в брюшной полости (рис. 1).

По данным компьютерной томографии ор ганов брюшной полости с контрастным усиле нием 5% ным урографином per os было пред положено наличие у ребенка дивертикула две надцатиперстной кишки (рис. 2, 3). После консультации хирурга с подозрением на врож денный порок развития желудочно кишечного тракта (удвоение двенадцатиперстной кишки) девочка была госпитализирована в 1 е хирур гическое отделение ДКБ № 9 им. Сперанского, где 16.08.2004 г. выполнена операция в объ еме срединной лапаротомии. При ревизии об наружена опухоль, располагавшаяся забрю шинно. При выделении опухоли установлено, что она исходит из ткани поджелудочной же лезы. Опухоль находилась в собственной кап суле и была удалена вместе с нею в пределах здоровой ткани, при ревизии интраперитоне альных метастазов обнаружено не было. Гис тологические препараты консультированы в НИИ ДОГ ГУ РОНЦ им. Н. Н. Блохина РАМН. Заключение гистолога: в готовых пре паратах и препаратах с блоков имеются срезы фрагментов злокачественной опухоли, по ви димому находящейся в толстой фиброзной капсуле с множественными кальцинатами

Рис. 1. УЗИ органов брюшной полости

ки, видны заполненные кровью синусоидного типа сосуды. Выражены некрозы. Обращают на себя внимание участки плоскоклеточной дифференцировки — плоскоклеточные корпу скулы (рис. 6). В лимфатических щелях — множественные опухолевые эмболы. Заклю чение: панкреатобластома.

Для окончательной верификации диагноза и определения дальнейшей тактики ведения больная направлена в НИИ ДОГ ГУ РОНЦ им. Н. Н. Блохина РАМН. При поступлении де вочки в клинику общее состояние расценено как стабильное. Гистологические препараты консультированы повторно, гистологический диагноз подтвержден. При пальпации органов брюшной полости дополнительных объемных новообразований не выявлено. При проведе нии комплексного исследования, включавше го УЗИ внутренних органов, КТ органов брюш ной полости, забрюшинного пространства, ма лого таза, рентгенографию грудной клетки, патологии не выявлено. Ангиографическое ис следование также подтвердило отсутствие па тологических отклонений.

Содержание АФП (α фетопротеина) в сы воротке крови спустя месяц после оператив ного вмешательства составило 1,2 МЕ/мл, что не превышало нормы (0–15 МЕ/мл).

После комплексного обследования и про веденного консилиума с участием ведущих специалистов ГУ РОНЦ им. Н. Н. Блохина РАМН, детских и взрослых онкологов, зани мающихся вопросами опухолей печени и под желудочной железы, учитывая отсутствие данных за рецидив и метастазы опухоли, при нято решение: на данном этапе лечения вы писать пациентку домой под динамическое наблюдение с рекомендацией ежемесячного контрольного обследования в условиях онко логической клиники с проведением УЗИ вну тренних органов, рентгенографии грудной клетки, определением уровня АФП. До насто ящего времени у больной данных за рецидив заболевания нет. Катамнез составил 8 мес.

Таким образом, на основании жалоб, дан ных анамнеза, клинико лабораторного и ин струментального исследования, с учетом ре зультатов хирургического лечения и данных гистологического исследования удаленного объемного образования установлен диагноз: панкреатобластома тела и хвоста поджелудоч ной железы (состояние после хирургического лечения). Сопутствующий диагноз: гастроэзо фагальная рефлюксная болезнь, позитивный вариант. Рефлюкс эзофагит I степени. Хрони ческий запор.

Учитывая наличие дополнительного обра зования, дифференциальный диагноз прово дили с двумя основными группами заболева ний: врожденной патологией желудочно ки шечного тракта и опухолями.

Исключалась болезнь Гиршпрунга. Болез нью Гиршпрунга страдают чаще мальчики. Ведущим симптомом заболевания является отсутствие самостоятельного стула, прогрес сирующее с возрастом. Как правило, с введе нием прикорма или переводом ребенка на ис кусственное вскармливание стул удается по лучить только после очистительной клизмы, часто сифонной. Постепенная декомпенсация заболевания приводит к хронической задерж ке кала, формированию характерного внеш него вида больного: из за высокого стояния диафрагмы грудная клетка приобретает боч кообразную форму, живот значительно уве личивается в размерах, брюшная стенка истончается, формируется «лягушачий жи вот». С возрастом нарастают явления хрони ческой каловой интоксикации: нарушается общее состояние, дети отстают в физическом развитии, развиваются гипотрофия, анемия, дисбактериоз кишечника, страдают обмен и функции печени.

Отсутствие стойкого хронического запора, признаков декомпенсации заболевания, ха рактерного внешнего вида больной, а глав ное, отсутствие патологических признаков по данным колоноскопии и результатам морфо логического исследования стенки толстого кишечника окончательно опровергли диа гноз аганглиоза кишечника.

Исключались врожденное удлинение и рас ширение толстой кишки. Эта группа заболе ваний также сопровождается хроническим запором, но, как правило, старт заболевания более поздний с 2–3 летнего возраста, пери одически отмечается самостоятельный стул после изменения диеты. Раннее начало забо левания, наличие болевого синдрома, диспеп тических проявлений, специфической ульт развуковой картины и результаты оператив ного вмешательства помогли исключить диагноз врожденного расширения и удлине ния толстой кишки.

Дивертикул двенадцатиперстной кишки был заподозрен у девочки на основании нали чия болевого синдрома, диспептических прояв лений, результатов КТ живота, однако резуль таты ЭГДС и интраоперационные данные пол ностью опровергли предполагаемый диагноз.

Исключались кисты поджелудочной желе зы. Киста поджелудочной железы — редкая патология у детей. Кисты поджелудочной же лезы бывают истинными врожденными, ре тенционными (вследствие закупорки протока поджелудочной железы), также различают псевдокисты (следствие травмы) и кистозные новообразования. Клинические проявления кисты зависят от локализации и характера сдавления внутренних органов. Данные УЗИ, проведенного в клинике института, с большой долей вероятности исключали диагноз кисты

ток (CD8+), В звена — за счет снижения чис ла В лимфоцитов с подавлением функции ан тителообразования и низкой концентрацией IgG и IgA в сыворотке крови. Угнетены сис темы противоопухолевой защиты: отмечены снижение более чем в 2 раза по сравнению с нижней границей нормы числа NK клеток (CD56+) и фагоцитоз. Одновременно выявле но увеличение более чем в 3 раза по сравне нию с верхней границей нормы количества клеток с маркерами апоптоза (CD95+). Отме чены повышение уровня ЦИК и стимулирова ние системы интерферона.

Особенности иммунограммы ребенка:

•Снижение относительного и абсолютного числа цитотоксических клеток (CD8+).

•Повышение иммунорегуляторного индекса.

•Снижение NK клеток (CD56+, более чем

в2 раза ниже нижней границы нормы).

•Увеличение числа клеток с маркерами апоптоза (CD95+, более чем в 3 раза).

•Снижение числа В лимфоцитов (в 2 раза) и угнетение их функции, что проявилось низким уровнем IgG и IgA.

•Угнетение фагоцитарной функции.

•Повышенный уровень ЦИК.

•Стимулирование системы интерферона.

Анализ иммунограммы отца показал нали чие селективной недостаточности гумораль ного звена иммунитета, незавершенность фа гоцитоза и стимулирование запланированной гибели клеток.

Особенности иммунограммы отца:

•Лейкоцитоз со сдвигом формулы влево (при отсутствии клинических проявлений воспалительного характера).

•Лимфоцитоз.

•Увеличение общего количества Т лимфоци тов.

•Увеличение числа клеток с маркерами апоптоза.

•Значительное снижение концентрации IgG и IgA.

•Снижение относительного числа фагоци тов, декомпенсация активации фагоцитоза.

•Повышенный уровень ЦИК.

•Стимулирование системы интерферона.

Анализ иммунограммы матери выявил не достаточность Т звена иммунитета за счет снижения супрессорного потенциала, умень шения количества цитотоксических клеток, снижения уровня активации хелперов ин дукторов. Умеренную недостаточность В зве на иммунитета и низкую концентрацию IgG и IgA. Угнетение противоопухолевого имму нитета (снижение NK клеток с маркером CD56+). Уменьшение относительного числа фагоцитов и фагоцитарного индекса. Отмече но увеличение количества клеток с маркера

ми апоптоза и клеток с маркерами полипо тентной активации лимфоидных клеток.

Особенности иммунограммы матери:

•Незначительный лейкоцитоз со сдвигом формулы влево.

•Снижение супрессорного потенциала, уменьшение количества цитотоксических клеток.

•Снижение уровня активации хелперов ин дукторов.

•Снижение количества NK клеток (CD16+).

•Умеренное снижение продукции IgG

иIgA.

•Высокий уровень комплексообразования

иповышение уровня IgМ.

•В периферической циркуляции резко по вышено количество клеток с маркерами апоптоза (CD95+).

•Угнетение фагоцитарной функции.

•Выраженная полипотентная активация лимфоидных клеток.

Таким образом, в результате проведенно го иммунологического исследования семьи и последующего анализа полученных данных мы выявили ряд общих аномалий в иммуно граммах ребенка и его родителей:

•Угнетено В звено иммунитета за счет низкой концентрации В лимфоцитов (от низкой границы нормы у матери и отца до резкого снижения количества клеток, практически в 2 раза, непосредственно у самого ребенка).

•Как следствие, низкая продукция IgG и IgA.

•Угнетено Т звено иммунитета за счет низ кого абсолютного, а у ребенка и относи тельного количества цитотоксических клеток (CD8+).

•Отмечена недостаточность системы неспе цифических факторов защиты (угнетение фагоцитарной функции, страдает погло тительная способность).

•Важнейшей общей аномалией иммунитета в семье ребенка следует считать угнетение противоопухолевой защиты, выражающее ся снижением субпопуляций естественных киллеров — NK клеток, ответственных за адгезию (CD56+) у ребенка и его отца,

и презентирующих клеток киллеров (CD16+) — у матери.

•В периферической циркуляции резко уве личено количество клеток с запрограмми рованной гибелью — маркеров апоптоза (CD95+).

Нельзя исключить, что выявленные изме нения у ребенка играли определенную пато генетическую роль в развитии заболевания. Данные ранее проведенных нами исследова ний, однонаправленность полученных откло