n1

Поступове деметилювання аміназину зумовлює втрату фарма- кологічної активності.

Наркотичні анальгетики групи морфіну. Метаболізуються шля-

хом N-деметилювання і кон’югації.

Морфін дезактивується переважно кон’югацією за двома гідро- ксильними групами; деметилюється близько 5% дози (див. Біохіміч- на трансформація лікарських речовин в організмі).

Фактори, які впливають на метаболізм лікарських засобів

Лікарські речовини як сторонні для організму сполуки, як пра- вило, метаболізуються різними шляхами, утворюючи один або де- кілька метаболітів. Швидкість, із якою протікає кожна з цих реак- цій, і їхня відносна важливість залежать від багатьох факторів. Останні можуть бути генетичними, фізіологічними і зв'язаними з оточуючим середовищем.

Генетичні фактори. Відмінності в реакціях організму на ліки ча- сто є генетично зумовленими дефектами ферментів, унаслідок чого відбуваються відхилення в картині метаболізму лікарських речовин. Ця галузь науки відома як «фармакогенетика» і вивчає вплив спад- ковості на метаболізм фармпрепаратів.

Індукція і репресія метаболізму лікарських речовин. Деякі лі-

карські засоби можуть викликати індукцію, тобто стимулювання утворення ферментних систем, котрі беруть участь у метаболізмі лікарських і токсичних речовин. Унаслідок цього явища знижується рівень активного фармпрепарату в крові і тканинах, зменшується лікувальний ефект. Відомо понад 200 сполук, які стимулюють ме- таболізм лікарських речовин у мікросомах печінки. Одним з найак- тивніших є фенобарбітал (люмінал), вживання якого збільшує шви- дкість гідроксилювання, наприклад, барбітуратів і мепробамату, дезалкілування амідопірину та інших мікросомальних біотрансфо- рмацій. Фенобарбітал спричиняє індукцію ферментів гладкого ен- доплазматичного ретикулуму клітин за рахунок збільшення кілько- сті білка в мікросомах, у тому числі й ферментів, а також знижує швидкість їхнього розпаду. Попереднє введення фенобарбіталу призводить до збільшення гладких мембран ендоплазматичного ретикулуму і до збільшення вмісту в них білка, РНК та фосфоліпі- дів. В основі індукування синтезу білків лежить дерепресія гена- оператора генетичних систем, відповідальних за синтез мікросо- мальних ферментів, аналогічно механізмові дії гормонів (рис.96).

601

Рис.96. Можливий механізм індукції мікросомальних ферментів печінки, які метаболізують лікарські речовини (Б1–Б4 – ферментні білки, які каталізують метаболізм фармпрепаратів) (за Ю.К.Василенко)

Вказана активація пригнічується речовинами, які гальмують біосинтез білка, наприклад, антибіотиком актиноміцином D – інгібі- тором синтезу іРНК. Одночасне введення актиноміцину D також усуває стимульоване фенобарбіталом підвищення активності окис- лювального дезамінування, посилене утворення цитохрому Р-450 і мікросомального білка. Після припинення введення фенобарбіталу відбувається зворотний розвиток цього індукованого синтезу, а рі- вень ферментативної активності і вміст ферментного білка повільно повертаються до норми.

Медикаменти, які стимулюють мікросомальні ферменти, дуже відрізняються за фармакологічною активністю. До них належать ба- рбітурати, анальгетики, протизапальні засоби, антигістаміні засоби, транквілізатори та багато інших.

Поряд з лікарськими речовинами, стимулюючими метаболізм лікарських засобів, існує група препаратів, які пригнічують актив- ність мікросомальних ферментів. Такі властивості мають, напри- клад, препарати, що пригнічують біосинтез білків (антибіотики гру- пи тетрацикліну, іпроніазид, іміпрамін, морфін, кодеїн та ін.). Інгібі- тори моноаміноксидази гальмують дезамінування адреналіну, тіра- міну, серотоніну та інших речовин, які містять аміногрупи, тому під час застосування інгібіторів моноаміноксидаз у хворих можуть вини- кати ускладнення (гіпертонічний криз).

Відомо, що в основі гальмування мікросомальних ферментів різними інгібіторами лежать різні механізми (конкуренція за акти- вний центр ферменту, роз'єднання окислювальних процесів, зміна проникності ліпопротеїнових мембран тощо), хоча це питання ще не досить вивчене.

602

Гальмуючий і стимулюючий ефекти одних лікарських речовин на метаболізм інших часто призводять до зміни фармакологічної активності, що можна спостерігати при комбінованій хіміотерапії.

Прискорений метаболізм лікарської речовини унаслідок їх по- вторних прийомів за рахунок індукуючого впливу на мікросомальні ферменти може спричинити розвиток толерантності до даних ліків. Такі ліки прискорюють свій власний метаболізм (фенобарбітал, фені- лбутазон, мепробамат та ін.).

Наведений матеріал свідчить про те, що під час лікування хворих лікар і фармацевт, тісно співпрацюючи, повинні мати чітку уяву про взаємодію ліків та індивідуальні особливості організму. «Лікувати не хворобу, а хворого» – це старе правило набуває нині нового звучання.

До фізіологічних факторів, які впливають на метаболізм ліків, належать: вік, розвиток ферментних систем, стан харчування, стате- ві відмінності, вагітність тощо. До факторів навколишнього середо- вища належать: стрес через несприятливі умови, опромінення іоні- зуючою радіацією, забруднення навколишнього середовища та ін.

Таким чином, завдання провізора на сьогоднішньому етапі розвитку фармакотерапії значно розширюються. Окрім дотриман- ня правил зберігання, відпуску лікарських засобів та інформування лікарів про фармпрепарати, які надходять в аптеку, провізор також мусить: 1) розробляти і впроваджувати раціональні методи вжи- вання лікарських речовин (включаючи біофармацевтичні); 2) інфо- рмувати лікарів про негативні побічні явища терапії ліками, особ- ливо зумовлені метаболічними перетвореннями в організмі; 3) у співтоваристві з лікарями інструктувати хворих щодо правил засто- сування ряду фармакологічних препаратів у залежності від прийому їжі, біоритмів, патології печінки, нирок, шлунково-кишкового трак- ту; 4) здійснювати фармакокінетичний контроль у процесі фарма- котерапії тими препаратами, що проявляють варіабельність у своїй дії внаслідок генетичних і набутих властивостей організму (клініч- ний провізор); 5) мати картотеку нових препаратів, таблиці про не- сумісність лікарських засобів та їхню побічну дію, інструкції щодо раціонального вживання деяких груп медикаментів і таке інше, ма- ти таблиці даних напівперіоду виведення певних ліків з організму; 6) у необхідних випадках провадити корекцію дозування фармпре- паратів у конкретного хворого, тобто спільно з лікарем здійснюва- ти індивідуальну фармакотерапію.

Реалізація цих заходів дасть змогу підвищити ефективність і безпеку фармакотерапії.

603