senchuk_v_v_biohimiya_kurs_lekcii

Эйлера — Б. Самуэльсоном, С. Бергстремом, а также Дж. Вейна (Великобритания), раскрыто строение, биосинтез и активность не только простагландинов, но и многих других эйкозаноидов (Нобелевская премия 1982 г.). Все многообразие типов природных простагландинов зависит от строения и положения кислородсодержащих заместителей (рис. 32): типы простагландинов — А, B, C, D, E, F, G, H, I, J. Чаще всего эти заместители находятся в положениях 9, 11 и 15 углеродного скелета родона- чальной простановой кислоты. Простагландины разных типов подразделяются на 3 серии, в зависимости от числа двойных связей в молекуле. Простагландины 1-й серии имеют одну двойную связь и синтезируются из дигомо- -линоленовой кислоты с тремя двойными связями, у простагландинов 2-й серии две двойные связи (синтезируются из арахидоновой кислоты с четырьмя двойными связями), а у простагландинов 3-й серии три двойные связи (синтезируются из тимнодоновой кислоты с пятью двойными связями). Номер серии — это нижний цифровой индекс в сокращенном названии простагландинов.

Например, ПГF2 — это простагландин серии F, производное арахидоновой кислоты с двумя двойными связями и с ориентацией ОН-группы при С-9 углеродной цепи за плоскость циклопентанового кольца. В структуре простагландинов и других эйкозаноидов есть хиральные С-атомы, конфигурация которых определяет особую конформацию молекул, стереоспецифичность их биосинтеза и биологической активности.

Биосинтез простагландинов осуществляется во многих клетках (особенно в репродуктивных клетках, в нейронах, тромбоцитах, миокарде, матке, в эндокринных клетках и др.) по единому циклооксигеназному пути. Ключевой фермент этого пути простагландинсинтетаза с использованием О2 осуществляет циклизацию полиеновых кислот, формирование циклопентанового кольца и образование эндопероксидов — первоначальных простагландинов ПГG и ПГН (рис. 32). Ацетилсалициловая кислота и индометацин являются специфическими ингибиторами простагландинсинтетазы, что лежит в основе их лечебного действия — противовоспалительного, обезболивающего, кардиопротекторного и др. Дальнейшие ферментативные преобразования ПГG и ПГН приводят к появлению всех других простагландинов, а также тромбоксанов и простациклинов.

Простагландины быстро метаболизируются (t1/2 не более 30 секунд), легко окисляются и не накапливаются в тканях и

132

жидкостях организма. Простагландины действуют не только локально вблизи места синтеза, но и дистантно за счет перемещения по кровеносной системе. Биологическая активность простагландинов проявляется уже в концентрациях 10—10—10—12 М, а суточный биосинтез простагландинов у человека не превышает 5 мг! Так, например, еще в 60-е гг ХХ в. специалисты фармацевтической компании «Апджон» (США) для получения всего лишь нескольких миллиграммов простагландинов затратили около 10 тонн семенников барана, замороженных в жидком азоте!

Чрезвычайно индивидуальны и разнообразны биохимиче- ские свойства и физиологическая гормоноподобная активность простагландинов.

Ряд простагландинов обладают сходными эффектами — регулируют гомеостаз, вызывают повышение температуры тела, оказывают седативное и транквилизирующее действие, усиливают секрецию поджелудочного сока, но ослабляют секрецию соляной кислоты и пепсина желудком, увеличивают моторику кишечника, модулируют синаптическую передачу нервных импульсов, усиливают проявление воспалительных и болевых реакций. Ряд функций характерен исключительно для определенных простагландинов: ПГЕ2 стимулируют роды; ПГЕ сокращают, а ПГF расслабляют гладкие мышцы сосудов и дыхательных путей; ПГD и ПГJ обладают противораковой и противовирусной активностью и т. п. Биохимические ответы клеток-мишеней реализуются при участии специфических белковых рецепторов простагландинов и внутриклеточных вторичных мессенджеров.

Простагландины и некоторые другие эйкозаноиды встреча- ются не только у позвоночных животных и человека, но и у очень многих одноклеточных и многоклеточных организмов различных таксонов. Особенно богаты простагландинами гидроби-

онты — кораллы, морские ежи, моллюски.

Тромбоксаны (Òõ) также синтезируются по циклооксигеназному пути в клетках различных типов (нейроны, спленоциты, тромбоциты, клетки легких и почек и др.). В отличие от всех других эйкозаноидов тромбоксаны не относятся к производным простановой кислоты (рис. 33). Биохимические и физиологиче- ские ответы клеток-мишеней, включая стимуляцию агрегации тромбоцитов и тромбообразования, сужение сосудов, определя-

ются специфическими белковыми рецепторами тромбоксанов. Простациклины — ближайшие родственники простагланди-

нов (рис. 33), обозначаются как простагландины типа I (ПГI). Син-

133

тезируются по циклооксигеназному пути в клетках различных органов и тканей (эндотелий сосудов, сердечная мышца, матка, клетки легких, слизистая желудка и др.). Биохимические и физиологические ответы (дезагрегация тромбоцитов и ингибирование тромбообразования, расслабление сосудов) реализуются через

специфические белковые рецепторы простациклинов. Лейкотриены (ЛТ, LT) — это биохимические производные

полиеновых кислот (в основном арахидоновой кислоты), содержащие 3 сопряженные двойные связи, а также ОН-группу у С-5, эпокси-группу при С-5 — С-6. Выделяют 6 типов лейкотриенов — А, B, C, D, E, F (рис. 33). Из них ЛТА и ЛТВ наиболее распространены в биообъектах. В пределах каждого типа есть по 3 серии лейкотриенов, которые отличаются общим числом двойных связей (от 3 до 6). Например, сокращенное название ЛТА4 означает, что это лейкотриен А-типа с 4 двойными связями. Лейкотриены синтезируются во многих типах клеток по липоксигеназному пути. Первичными продуктами являются ЛТА, которые

134

Ðèñ. 33. Строение простациклинов, тромбоксанов и лейкотриенов

превращаются эпоксидгидролазой в ЛТВ. Часть ЛТА конъюгируется с глутатионом ферментом глутатион-S-трансфераза с образованием ЛТС, который в результате ряда ферментативных модификаций пептидного остатка дает все остальные типы лейкотриенов. Лейкотриены крайне нестабильны (t1/2 < 1 секунды!), быстро подвергаются окислению, действуют локально вблизи места синтеза и не накапливаются в тканях и жидкостях организма. Действующие концентрации лейкотриенов ничтожны (< 10–9 М). Биологическая активность лейкотриенов весьма индивидуальна и разнообразна, включает стимуляцию сокращения гладких мышц сосудов, коронарных артерий, дыхательных путей, желудочно-кишечного тракта, а также участие в воспали-

135

тельных, аллергических и других иммунологических реакциях организма. Биохимические ответы клеток-мишеней зависят от наличия специфических белковых рецепторов лейкотриенов.

Родственные лейкотриенам соединения обнаружены и в некоторых растениях.

ТЕРПЕНЫ

Терпены (от нем. terpentin — скипидар) — это группа преимущественно ненасыщенных природных углеводородов состава

(Ñ5Í8)n, ãäå n > 2.

В основе структуры терпенов лежат остатки изопрена (2-ме- тилбутадиен-1,3), которые обычно соединены друг с другом че- рез С-атомы по типу «голова к хвосту», как показано на схеме.

Следовательно, терпены относятся к изопреноидам. По числу изопреновых остатков все терпены делятся на монотерпены (2 остатка; С10Í16), сесквитерпены (3 остатка; С15Í24), дитерпены (4 остатка; С20Í32), тритерпены (6 остатков; С30Í48) и т. д., включая политерпены. Большинство терпенов — это пахучие жидкости, встречаются и кристаллические соединения (камфора, ментол, азулены и др.). Многие терпены химически весьма активны и легко подвергаются окислению, изомеризации, полимеризации и др. Для терпенов характерно большое разнообразие изомеров.

Структура молекул терпенов может быть ациклической (линейной) и циклической (алициклической, ароматической), как показано на рис. 34.

Монотерпены наиболее распространены в составе разнообразных эфирных масел растений (анисовое, апельсиновое, бергамотное, гвоздичное, гераниевое, камфорное, лавандовое, лимонное, мятное, пихтовое, розовое, терпентинное, эвкалиптовое и

136

др.). Они обладают приятным запахом и используются в косметике и парфюмерии. Эфирные масла не имеют ничего общего с жирными маслами, но этот термин, несмотря на его явную неточность, используется до сих пор. Эфирные масла и соответствующие терпены обладают ценными лечебными, органолепти- ческими свойствами и эффективно применяются в качестве ле- чебных препаратов и пищевых добавок, благовоний. К числу монотерпенов относятся: ациклические гераниол (запах герани), цитронеллол (запах розы) и др. При циклизации линейных терпенов образуются циклические соединения лимонен (см. схему), моноциклический ментол, а также бициклические пинены и камфора. Природный ментол составляет около 70 % масла мяты, мягкое обезболивающее, антисептическое и кардиостимулирующее действие.

Природная камфора также обладает лечебными свойствами как умеренный стимулятор нервной, дыхательной и сердечно-со- судистой системы. Монотерпены встречаются у членистоногих, где выполняют функцию феромонов. Феромоны — это природные соединения, которые выделяются животными и человеком в окружающую среду и служат химическим средством передачи информации между особями. Часто феромоны видоспецифичны. Выделяют несколько групп феромонов: половые аттрактанты (привлекают самцов к самкам в период спаривания); возбуждающие; тревоги; сбора; социальные (регулируют развитие особей общественных насекомых) и др. Наиболее изучены феромоны насекомых, рыб, пахучие выделения млекопитающих, включая приматов. Феромоны обычно представляют собой сложные смеси ряда соединений — моно- и полиненасыщенных углеводородов с числом С-атомов от 6 до 30 и их производные (спирты, альдегиды, кетоны, кислоты, эпоксиды). Феромоны действуют на расстоянии нескольких километров, проявляя активность в следовых концентрациях за счет крайне эффективного восприятия чувствительными рецепторами. Феромоны применяются для борьбы с насекомыми-вредителями.

К дитерпенам относят смоляные кислоты, которые составляют около 80 % смолы хвойных растений, так называемого терпентина. При перегонке живицы с водяным паром отгоняется скипидар и остается твердый остаток — канифоль. Основную часть канифоли составляют смоляные кислоты (главным обра-

137

зом, абиетиновая кислота). Канифоль используется для производства резин, пластмасс, линолеума, мастик, компаундов и др. Скипидар и канифоль применяют в производстве лаков и красок.

Среди ациклических дитерпенов особое значение принадлежит таким природным соединениям, как фитол, витамины группы А (см. рис. 34 и раздел «Витамины»), гибберелины, выполняющие роль фитогормонов. Фитол является структурным компонентом хлорофилла, витаминов группы Е и витамина К.

Тритерпен сквален (от лат. squalus — акула) является клю- чевым метаболитом в биосинтезе холестерола, главный компонент секрета сальных желез, присутствует в печени, входит в состав растений, микроорганизмов. Природный сквален — полностью транс-изомер. Он обладает биогенетическим родством со стеролами (рис. 34). Разнообразные сапонины растений также можно отнести к производным терпенов.

К ациклическим терпенам принадлежат долихолы, которые подвергаются фосфорилированию по ОН-группе и гликозилированию с образованием долихолфосфатсахаров — активированных форм моносахаридов и олигосахаридов, используемых в биосинтезе гликопротеинов (см. раздел «Белки»).

Убихиноны (витамины Q) обычно содержат в боковой цепи от 6 до 10 изопреновых остатков (см. раздел «Витамины»). Они участвуют в функционировании электрон-транспортных цепей в бактериях и митохондриях. В хлоропластах растений встреча- ются аналоги убихинона — пластохиноны, вовлеченные в окис- лительно-восстановительные реакции фотосинтеза. Натуральный каучук и его изомер гутта относятся к политерпенам. Они представляют особый тип биополимеров. Полиизопреновая структура каучука имеет öèñ-конфигурацию, а гуттаперчи — транс-конфигурацию. Главным промышленным источником натурального каучука является млечный сок (латекс) тропического каучуконосного дерева гевея бразильская, а гуттаперчу полу- чают из коры кустарниковых бересклетов и коры дерева эвкомия вязолистная. Химическая структура каучука и гутты предопределяет их химическую стабильность, нерастворимость в воде и особые эластичные свойства. В связи с этим политерпены широко используются для производства резины, изоляционных, клеящих материалов и др.

138

Ðèñ. 34. Строение важнейших природных терпенов

139

СТЕРОИДЫ

Принципы структурной организации стероидов

Стероиды (от лат. steros — твердый) — природные биологи- чески активные соединения, химическое строение которых основано на скелете стерана. Стеран (циклопентанопергидрофенантрен) представляет собой систему четырех насыщенных карбоциклов — трех циклогексановых (А, В, С)

и одного циклопентанового (D). Большинство стероидов — это твердые бесцветные гидрофобные вещества. Стероиды входят в состав всех одноклеточных и многоклеточ- ных организмов. По номенклатуре ИЮПАК нумерация С-атомов в стероидах производится, как показано в формуле стерана. В зависимости от особенностей химического строения выделяют несколько родоначальных структур стероидов

(табл. 5) — насыщенных алициклических углеводородов с характерным набором алкильных заместителей в положениях 10, 13 и 17 стеранового ядра.

На основе таких родоначальных структур формируется все многообразие природных стероидов и их классификация.

Для составления систематического названия стероида необходимо выбрать и пронумеровать родоначальную структуру стероида, затем с помощью префиксов и суффиксов указать нали-

140

чие заместителей, групп, кратных связей, а также указать их количество и местоположение в углеродном скелете. В структуре стероидов, как правило, много хиральных центров — например, в относительно простой молекуле стерана их число равно 6. Следовательно, стероиды характеризуются сложностью и разнообразием конфигурации и конформации, что в значительной степени определяет биологическую активность и природные функции стероидов. D,L-стереохимическая номенклатура для стероидов не используется, так как очень непросто соотнести конфигурацию заместителей у хиральных С-атомов в алициклической системе стероидов и в ациклическом глицериновом альдегиде. Поэтому в биохимии стероидов используется особая относительная стереохимическая номенклатура, так называемая , -систе- ма обозначения конфигурации хиральных С-атомов. В качестве эталона для сравнения конфигурации каждого хирального центра используется атом углерода С-13, конфигурация которого у большинства природных стероидов одинакова. Конфигурация-заместителей одинакова с конфигурацией у С-13, а конфигура-

141