Общая микробиология

атрофический гастрит. В основе патологического процесса лежит образование аутоантител против париетальных клеток желудка и внутреннего фактора Кастла.

Целиакия (глютеновая болезнь, глютеновая энтеропатия) — хроническое заболевание тонкой кишки, в основе которого лежит дефицит вырабатываемых слизистой пептидаз, расщепляющих растительный белок

— глютенклейцевину, содержащуюся в злаках. Чаще болеют женщины. Клинически заболевание сопровождается энтеритом, особенно при употреблении в пищу продуктов, богатых клейковиной.

Следовательно, уже известно множество болезней, в основе патогенеза которых лежат аутоиммунные процессы, обусловленные рядом причин, в том числе агрессивностью иммунной системы, направленной на образование аутоантител к собственным антигенным структурам клеток и тканей. Эти болезни трудно поддаются лечению. Важное место среди лечебных средств занимают иммунот-ропные препараты, направленные на снижение агрессивности иммунной системы.

12.4.3. Аллергические болезни На первичный контакт с антигеном организм отвечает образованием

антител и сенсибилизированных лимфоцитов. При повторном контакте антиген вступает в реакцию с антителами и сенсибилизированными лимфоцитами. Эти реакции направлены на устранение антигена, но при определенных условиях могут привести к патологическим последствиям. Заболевание возникает лишь при значительном отклонении иммунореактивности от нормы. При повышенном уровне индивидуальной реактивности в отношении данных антигенов речь идет об аллергии (см. гл. 11, разд. 11.4).

Разделение аллергических реакций на четыре типа весьма важно с клинической точки зрения. Следует подчеркнуть, что различные типы аллергических реакции редко встречаются в чистом виде; как правило, они сочетаются или же переходят одна в другую в ходе заболевания.

12.4.3.1.Реакции I типа (анафилактические)

Анафилаксия представляет собой иммунную реакцию, для которой необходимы специфические цитофильные антитела и клетки. Анафилаксия может проявляться в виде местной (на коже и слизистых) или системной (анафилактический шок) реакции. Местные анафилактические реакции в зависимости от локализации могут выражаться уртикарной сыпью, вазомоторным насморком, бронхиальной астмой или кишечными расстройствами. Так как тучные клетки и базофилы встречаются в организме повсеместно, поэтому анафилактическая реакция может протекать в любом органе, однако для каждого вида животных характерны определенные органы, поражаемые чаще, чем другие (шок-органы). У человека чаще поражаются артериолы и бронхи. К анафилактическим реакциям человека, которые вызываются IgE, относятся приступы бронхиальной астмы, сенная лихорадка, крапивница, реакции на укусы ос и пчел (табл. 12.3).

Таблица 12.3. Примеры веществ, способных вызвать анафилаксию

12.4.3.2. Реакции II типа (гуморальные цитотоксические) Аллергические реакции II типа опосредованы антителами к поверхностным антигенам клетки или к вторично связанным с клеточной поверхностью антигенам. Решающую роль в этом случае играют антитела, способные активировать комплемент IgG 1—3, IgM. Помимо комплементзависимой цитотоксичности сюда можно также отнести антителозависимую клеточно-опосредованную цитоток-сичность, не нуждающуюся в комплементе.

Антитела, принимающие участие в цитотоксических реакциях, специфичны к детерминантам клеточной мембраны. Это можно наблюдать при некоторых формах лекарственной аллергии, когда молекулы лекарственного препарата адсорбируются на поверхности клеток крови. Следствием этого могут быть гемолитическая анемия, лейкоцитопения, тромбоцитопения, агранулоцитоз. Наибольшее значение для клиники имеют те гуморальные цитотоксические реакции, которые затрагивают эритроциты. Реакция, направленная против эритроцитов другого индивида, называется изоиммунной, а реакция против собственных эритроцитов — аутоиммунной. У каждого человека в сыворотке имеется высокий титр антител против тех антигенов системы АВО, которые отсутствуют на собственных эритроцитах. При переливании несовместимой крови эти изогемагглютинины вызывают цитотоксическую иммунную реакцию, которая сопровождается гемолизом крови. При повторных беременностях резус-положительным плодом у резус-отрицательных женщин в крови образуются антирезус-IgG, способные проходить через плаценту и, оказывая цитотоксическое действие на эритроциты плода, разрушать их. Это ведет к развитию гемолитической болезни новорожденных. При аутоиммунных гемолитических анемиях образуются аутоантитела к антигенам собственных эритроцитов, которые их разрушают при участии комплемента. Некоторые низкомолекулярные вещества, например определенные лекарственные препараты, обладая аффинностью к мембране эритроцитов, способны стать иммуногенными и вызвать образование антител с развитием гемолитической анемии. Так действуют хинин, фенацетин, салицилаты, стрептомицин, пенициллин, цефалоспорины, сульфаниламиды и др. Аналогичным образом объектом цитотоксического

действия могут стать и другие форменные элементы крови (агранулоцитоз, тромбоцитопения).

12.4.3.3. Реакции III типа (иммунокомплексные)

Аллергические реакции III типа опосредованы иммунными комплексами, которые образуются при преципитации в небольшом избытке антигена. В зависимости от количества и иммуногенности антигена иногда происходит отложение образовавшихся иммунных комплексов в тканях. Биологические свойства таких комплексов обусловлены прежде всего соотношением АГ-АТ. Иммунные агрегаты, образовавшиеся при значительном избытке антигена, имеют малые и средние размеры и могут обладать токсическим действием. В образовании токсических иммунных комплексов могут принимать участие IgM, IgGl—3, связывающие комплемент. Благодаря активации комплемента, в местах отложения иммунных комплексов происходит высвобождение биологически активных медиаторов-анафилотоксинов (СЗа, С3b, С5а), которые, повышая проницаемость сосудов и привлекая полиморфно-ядерные лейкоциты, способствуют развитию воспаления. Фагоцитированные токсические иммунные комплексы повреждают и разрушают гранулоциты, из которых выделяются протеолитические ферменты, в свою очередь разрушающие ткани организма. Поэтому симптомы, вызываемые токсическими иммунными комплексами, обусловлены также повреждающим действием токсических факторов эндогенной природы, высвобождающихся при воспалении в результате активации комплемента и распада нейтрофилов.

Иммунные комплексы могут образовываться либо в кровотоке, когда антиген и антитела одновременно находятся в плазме крови, либо в тканях, когда антиген введен в ткань, а антитела находятся в крови и происходит их встречная взаимная диффузия. В первом случае развивается обусловленный иммунными комплексами васкулит, во втором — феномен Артюса. При аллергическом васкулите образование иммунных комплексов происходит при небольшом избытке антигена непосредственно в просвете сосуда. Местом их нахождения может стать любой кровеносный сосуд, и тогда в результате активации комплемента и лейкотаксиса происходит повреждение ткани и даже запустение сосуда. Чаще поражаются сосуды нижних конечностей и капилляры почечных клубочков. Типичный пример аллергического васкулита

— гломерулонефрит. Решающее значение при данном виде патологии имеет сам факт персистенции антигена и его концентрация. Так, некоторые микробы, особенно стрептококки группы А, и продукты их распада способствуют развитию хронического гломерулонефрита. Как особый случай васкулита, обусловленного иммунными комплексами, можно рассматривать сывороточную болезнь, которая развивается через 8—10 дней после однократного введения чужеродной сыворотки и сопровождается повышением температуры, увеличением селезенки и лимфатических узлов, лейкоцитозом и снижением активности комплемента. Симптомы сывороточной болезни возникают с появлением в кровотоке антител и сохраняются до тех пор, пока в кровотоке находится свободный антиген. После иммунной элиминации

антигена симптомы исчезают. При феномене Артюса иммунная реакция первично направлена только на чужеродный антиген, однако высвобождение лизосомальных ферментов в местах отложения иммунных комплексов приводит к вторичному повреждению тканей. Классическая реакция Артюса у человека наблюдается прежде всего при воздействии некоторых ингаляционных аллергенов, особенно при регулярных повторных воздействиях. К подобным заболеваниям относится аллергический альвеолит, при котором в сыворотке больных часто обнаруживаются преципитирующие антитела к промышленным аллергенам («лѐгкие фермера», «лѐгкие птичника»).

12.4.3.4. Реакции IV типа (опосредованные Т-лимфоцитами)

Существует ряд антигенов, которые стимулируют преимущественно Т-лимфоциты и вызывают благодаря этому формирование главным образом клеточного иммунитета. К ним относятся антигены внутриклеточных паразитов (бактерий, грибов, вирусов, простейших), чужеродных тканей (трансплантатов), природные и синтетические гаптены (лекарственные препараты, пищевые красители и др.). Таким образом, ГЗТ может вызываться практически всеми известными антигенами, но наиболее ярко она проявляется на полисахариды и низкомолекулярные пептиды, т. е. низкоиммуногенные антигены. При этом реакцию вызывают малые дозы аллергенов и, особенно при внутрикожном введении, что вызывает сенсибилизацию Т-хелперов. Сенсибилизированные лимфоциты выделяют медиаторы, в том числе интерлейкин-2, которые активируют макрофаги и вовлекают их в процесс разрушения антигена, вызвавшего сенсибилизацию. Цитотоксичность проявляют и сами Т-лимфоциты. О роли лимфоцитов в возникновении ГЗТ свидетельствует возможность адаптивной передачи аллергии от сенсибилизированного организма несенсибилизированному с помощью введения лимфоцитов, а также подавления этой реакции антилимфоцитарной сывороткой.

Морфологическая картина при ГЗТ носит воспалительный характер, обусловленный реакцией лимфоцитов и макрофагов на образующийся комплекс антигена с сенсибилизированными лимфоцитами и проявляется через 24—48 ч. Ее типичным примером служит туберкулиновая реакция. Внутрикожное введение туберкулина сенсибилизированному индивиду вызывает покраснение и отек на месте инъекции, достигающие максимума через 24—48 ч с момента введения аллергена. Образуется плотная гиперемированная папула с некрозом в центре. Некротизированная ткань иногда отторгается, оставляя после себя изъязвление, которое медленно заживает. Гистологически обнаруживают скопление макрофагов и лимфоцитов.

Введение лекарственных препаратов или даже просто контакт с некоторыми низкомолекулярными веществами может вызвать ГЗТ. Низкомолекулярные соединения обладают свойствами гаптенов и, присоединившись к носителям, которыми являются собственные белки организма, индуцируют развитие ГЗТ. Типичный пример опосредованной клетками гиперчувствительности кожи представляет контактная экзема. При встрече сенсибилизированного индивида с гаптеном происходит локальная активация Т-лимфоцитов и макрофагов. Происходящее при этом высвобождение лимфокинов запускает патологический

процесс, который клинически проявляется экземой. Наиболее часто контактную аллергию вызывают синтетические моющие средства, соединения хрома, никеля, ртути, парафенилендиамин, динитрохлорбензол, многие консерванты и медикаменты.

12.4.4. Иммунопролиферативные заболевания Группа этих заболеваний объединяет патологические

иммунопролиферативные процессы, которые исходят из клеток иммунной системы. Патология включает широкий спектр состояний — от доброкачественных инфекций (например, инфекционный мононуклеоз) до нарушений злокачественного характера. Среди иммунопролиферативных заболеваний можно выделить ситуацию с выраженным клеточным полиморфизмом или с преобладанием однотипных клеточных форм. Классификация иммунопролиферативных заболеваний представлена в табл.

12.4.

Лимфогранулематоз (болезнь Ходжкина) — представляет собой заболевание лимфоидной ткани. Для него характерно увеличение лимфатических узлов, селезенки и печени, а также сопутствующие инфекции. Диагноз подтверждается путем биопсии периферических лимфатических узлов — характерной находкой так называемых клеток Ходжкина и многоядерных гигантских клеток Штернберга. Этиология заболевания неясна. Наблюдается злокачественное перерождение Т-лимфоцитов с последующей неопластической трансформацией ретикулярных клеток.

Инфекционный мононуклеоз — доброкачественное иммунопролиферативное заболевание, вызываемое вирусом Эпштейна—Барр, которое характеризуется увеличением шейных лимфоузлов, лейкоцитозом, причем более половины лейкоцитов периферической крови — моноциты.

Хронический лимфолейкоз характеризуется лейкоцитозом, увеличением лимфоузлов, изменениями кожи, рецидивирующими инфекциями. Помимо нормальных Т- и В-лимфоцитов наблюдаются пролиферирующие в той или иной степени атипичные клетки, которые по их поверхностным маркерам можно отнести к В-лимфоцитам. Это иммуноглобулин-продуцирующие, но не иммуноглобулин-секретирующие клетки.

К плазмоцитопролиферативным заболеваниям относят плазмоцитому (множественную миелому), макроглобулинемию и болезнь тяжелых цепей. Плазмоцитома характеризуется моноклональной пролиферацией плазматических клеток, парапротеинемией, инфильтрацией костной ткани плазматическими клетками.

Для болезни тяжелых цепей характерен усиленный синтез фрагментов Н-цепей иммуноглобулинов.

Таблица 12.4. Классификация иммунопролифера

12.5. Иммунокоррекция При иммунодефицитах для профилактики возникающих инфекционных

болезней используют химиотерапию и химиопрофилактику. Детям с тяжелыми комбинированными иммунодефицитами назначают антибиотики узкого спектра действия. Такой курс химиотерапии может продолжаться годами.

С целью восстановления функциональной полноценности иммунной системы применяют заместительную терапию — введение препаратов иммуноглобулинов, пересадка эмбрионального тимуса и костного мозга.

Для активации или супрессии (подавления) иммунной системы применяют специфические и неспецифические препараты и методы воздействия, с помощью которых проводят иммунокоррекцию.

Иммуномодуляция или иммунокоррекция является разделом клинической иммунологии, изучающим способы и методы профилактики и лечения болезней или состояний (иммунодефицитов), связанных с нарушением функции иммунной системы.

Препараты, влияющие на иммунный статус и применяемые для иммунокоррекции называют иммуномодуляторами. К настоящему времени известны сотни иммуномодуляторов применяемых в медицине. Все иммуномодуляторы можно подразделить по вектору, т. е. по направлению и характеру влияния на иммунитет (табл. 12.5).

Стимулирующее и супрессорное действие, как активное, так и пассивное, как специфическое, так и неспецифическое, могут оказывать иммуномодуляторы различной природы и происхождения, далеко отстоящие друг от друга по химической природе и источнику получения. Выделяют эндогенные и экзогенные иммуномодуляторы. К эндогенным относятся вещества, синтезируемые самим организмом и участвующие тем или иным способом в иммунном процессе, а к экзогенным — чужеродные для организма вещества, поступающие извне. Классификация иммуномодуляторов по природе и происхождению представлена в табл. 12.6.

К эндогенным иммуномодуляторам относятся все иммуноцитокины, иммуноглобулины, другие иммунореагенты, участвующие в специфическом и неспецифическом звеньях иммунитета. Эндогенные иммуномодуляторы являются гомологичными, генетически нечужеродными для организма, так как они относятся к естественным и необходимым регуляторам процессов иммуногенеза в норме. К экзогенным иммуномодуляторам относятся вещества органической и неорганической природы, а также сложные вещества неустановленного состава, способные влиять на иммунную систему. Все экзогенные иммуномодуляторы чужеродны для организма, так как они не встречаются в организме, не синтезируются им и могут попадать в него только извне спонтанно или «преднамеренно» в виде профилактических и лечебных препаратов.

Независимо от природы и источника происхождения эндогенные и экзогенные иммуно-модуляторы оказывают как стимулирующее, так и супрессорное, как специфическое, так и неспецифическое влияние на иммунную систему. Некоторые из эндогенных иммуномодуляторов получены с помощью генной инженерии и уже применяются в клинике (см. гл. 6). Уровень разработки эндогенных иммуномодуляторов в России представлен в табл. 12.7.

Иммуномодуляторы различаются по механизму действия на иммунную систему. Одни из них влияют преимущественно на В-систему (например, пептиды костного мозга), другие — на Т-систему (например, пептиды тимуса), третьи — на систему А-клеток (например, ЛПС), а четвертые оказывают комбинированное действие на Т-, В- и А-систему (например, мурамилдипептид и его производные). Нет иммуномодуляторов, избирательно действующих только на какую-либо одну систему иммунитета. Однако каждому имму-номодулятору, помимо общего комбинированного влияния на иммунную систему, присуще преимущественное действие на определенное звено иммунного процесса. Одни из них действуют главным образом на стволовую клетку костного мозга, другие — на дифференцировку иммунокомпетентных клеток, третьи

— на синтез иммуноглобулинов, четвертые — на фагоцитоз или интерферонообразование, и т. д. Классификация иммуномодуляторов по механизму действия представлена в табл. 12.8. Конечно, такая классификация должна быть сопряжена с классификацией первичных и вторичных иммунодефицитов, базирующейся на механизмах и причинах, которые лежат в основе нарушений функций иммунной системы и на которые, в случае иммунокоррекции. следует воздействовать с помощью иммуномодуляторов.

Цель оптимальной иммунокоррекции — направленное воздействие на способность организма к иммунному ответу, т. е. на активацию или подавление активности иммунной системы в зависимости от показаний. Например, для создания иммунитета к возбудителям инфекционных болезней иммунную систему активируют с помощью вакцин, а пассивный

иммунитет создают введением сывороток или иммуноглобулинов. При аллергических состояниях и некоторых иммунопатологических процессах необходимо подавить иммунную систему, поэтому применяют иммунодепрессанты. Они же применяются при трансплантации органов и тканей. Особое значение приобретает антигенспецифическая стимуляция или супрессия. Поскольку в клинике существуют определенные ограничения, основным подходом к лечению остается неспецифическая коррекция.

Возможная модуляция при достижении иммуносупрессии или иммуностимуляции в значительной мере зависит от особенностей иммунного ответа. Ввиду сложности межклеточных взаимоотношений иммуносупрессия, оказывая влияние и на чувствительные клетки-супрессоры, может дать иммуностимулирующий эффект. С другой стороны, некоторые активные факторы тимуса путем активации клеток-супрессоров вызывают состояние, которое можно отнести к иммуносупрессии.

Общим принципом иммунокоррекции является ее проведение на фоне полноценного питания, приема витаминных препаратов, микро- и макроэлементов. Некоторые из них обладают иммуномодулирующим действием, что необходимо соотносить с характером иммунных нарушений у пациентов. Важным компонентом иммунокоррекции является использование энтеросорбентов, выводящих из организма соли тяжелых металлов, АГ, радионуклиды, нитраты и нитриты. Принципы иммунокоррекции следующие:

1.Иммунотерапию применять только после определения состояния иммунной системы, т. е. иммунного статуса, и выявления недостаточного функционирования звена иммунитета.

2.Иммунотерапию обязательно назначать при нарушениях иммунного статуса, сопровождающихся клиническими симптомами.

3.В процессе иммунотерапии необходимо следить за состоянием иммунного статуса в динамике.

4. Использовать иммуномодуляторы для профилактики тех воздействий, которые могут вызвать иммунодефициты (экологические, социальные и другие факторы).

Таблица 12.6. Классификация иммуномодуляторов по природе и происхождению

Таблица 12.7. Уровень разработки эндогенных иммуномодуляторов в России

Таблица 12.8. Классификация иммумомодуляторов по механизму действия с учетом

первичных и вторичных иммунодефицитов

1. Действие (активирующее или супрессорное) на гуморальное звено специфического иммунитета

1.1.На стволовую клетку костного мозга

1.2.На дифференцировку и созреванне В-лимфоцитов 1.3.На синтез иммуноглобулинов различных классов 1.4.На рецепторный аппарат В-лимфоцитов 1.5.На аффинитет и авидность иммуноглобулинов

1.6.На синтез иммуноцитокинов направленного действия

2.Действие (активирующее или супрессорное) на клеточное звено специфического иммунитета

2.1.На стволовую клетку костного мозга

2.2. На дифференцировку и созреваниеТ-лимфоцитов 2.3.На активность субпопуляций специализированных Т-лимфоцитов

2.4.На взаимодействие Т-лимфоцитов с клетками-мишенями 2.5.На кооперативные взаимоотношения Т-лимфоцитов с В-лимфоцитами и А-клетками 2.6. На синтез иммуноцитокинов направленного действия

3.Действие на неспецифическое звено иммунитета 3.1.На активность фагоцитоза моноцитов 3.2.На систему интерферонагенеза

3.3.На синтез комплемента

3.4.На активность ферментов, в первую очередь, лизоцима

3.5.На синтез неспецифических защитных белков сыворотки крови 3.6.На активность гормональной системы

4.Комбинированное действие на гуморальное, клеточное и неспецифическое звенья иммунного процесса 5.Действие, координирующее работу иммунной системы

5.1.На центральную и периферическую нервную системы, а также на эндокринную систему, играющую роль в регуляции деятельности иммунной системы

5.2.На центральные органы иммунной системы (тимус, костный мозг)

5.3. На отдельные звенья иммунного процесса и кооперацию иммунокомпетентных клеток

5.4. На обменные процессы в иммунокомпетентных клетках и синтез иммуноцитокинов