Особенности нейротрофической терапии в детском и подростковом возрасте

Правовые аспекты применения нейротрофической терапии

удетей и подростков

•Большинство детей с хронической неврологической патологией получают долговременное лечение, в первую очередь ноотропами.

•Все зарегистрированные препараты предварительно проходят тщательное тестирование, однако далеко не все из них исследуются у детей.

•70–80% лекарств, применяемых в педиатрии, не проходили клинические исследования у детей.

•Большинствоклиническихисследований, проведенныхудетей, несоответствуют требованиям доказательной медицины по правилам GCP (не определены эффективность, безопасность, правильный режим дозирования).

•В пределах одного МНН могут фигурировать разрешенные и неразрешенные в педиатрии торговые наименования.

•Отсутствие детских форм у большинства лекарственных средств.

•Спозицийдоказательноймедициныудетейнеподтвержденыниэффективность, ни безопасность большинства НП.

•В этой связи возникла практика применения препаратов в режиме OFF LABEL (с нарушением аннотации).

Как пример мы приводим список наиболее популярных препаратов, широко назначаемых неврологами в педиатрической практике в нашей стране, которые, однако, не имеют специального разрешения к применению у детей и используются с нарушением аннотации (возрастных показаний):

•акатинол мемантин® (мемантин),

•кавинтон® (винпоцетин),

•коэнзим композитум®,

•мексидол® (этилметилгидроксипиридина сукцинат),

•милдронат® (триметилгидразиния пропионат),

•мильгамма® (цианокобаламин, пиридоксин, тиамин),

•ноопепт®,

•сермион® (ницерголин),

•танакан® (гинкго двулопастного листьев экстракт),

•фенотропил® (фенилоксопирролидинилацетамид),

•цераксон® (цитиколин),

•церебрум композитум®,

•церетон® (холина альфосцерат).

Исторически лекарственные средства применялись у детей при отсутствии достаточных данных, подтверждающих их эффективность и безопасность. В то же время наличие подобных данных было обязательным условием для регистрации и последующего назначения этих же препаратов взрослым. Однако

эффективность лечения одного и того же заболевания и профиль безопасности лекарственного препарата у детей и взрослых могут существенно различаться.

Болеетого, всвязисдефицитомклиническихисследованийвпедиатрии, в пределах одного и того же МНН могут встречаться разрешенные и неразрешенные к применению в детской практике торговые наименования. Например, стугерон® (циннаризин) разрешен к применению у детей с осторожностью и без возрастных ограничений, а циннаризин® ограничен возрастом12 лет; кавинтон® (винпоцетин) запрещенкиспользованиюдо18 лет,

авинпоцетин® разрешен.

Вчем же причины недостаточного количества клинических исследований у детей? На наш взгляд, их несколько:

• отсутствие четкой позиции регуляторных органов и единой процедуры, позволяющей обеспечить проведение клинических исследований у детей;

• повышенная правовая ответственность и ограничивающие этические соображения при проведении клинических исследований с участием детей;

• отсутствие стимулов для фармацевтических компаний в связи с относительно небольшим числом детей по сравнению с взрослой популяцией,

а также в связи с малым количеством альтернативных препаратов конкурирующих компаний.

Для подтверждения всего вышесказанного мы приводим ряд наиболее часто используемыхпрепаратовнейротрофическогоряда, разрешенныхкприменению вдетскойневрологии, которыепрошлимногочисленныеклиническиеисследования во взрослой популяции неврологических пациентов. Однако до настоящего времени педиатрические клинические исследования нейротрофических препаратов, соответствующие требованиям доказательной медицины, единичны.

Гопантеновая кислота (пантокальцин®)

Гопантеноваякислота– естественныйметаболитГАМКвнервнойткани, проникает через гематоэнцефалический барьер благодаря присутствию в молекуле пантоильного радикала, в организме практически не метаболизируется и в течение48 чвыводитсясмочой(67,5%) икалом(28,5%). Фармакологическиеэффекты препарата обусловлены прямым влиянием на ГАМК-рецепторно-канальный комплексииндукциейацетилхолина. Гопантеноваякислотаспособствуетнормализации метаболизма ГАМК, улучшает утилизацию глюкозы и кровоснабжение мозга, повышает устойчивость мозга к гипоксии и воздействию токсических веществ, стимулируетанаболическиепроцессывнейронах, сочетаетв себемягкийпсихостимулирующийиумеренноседативныйэффекты, нетолькопозволяет активировать когнитивные функции у детей, но и способствует нормализации эмоциональнойсферы. Ноотропноедействиепрепаратанесопровождаетсяэпилептогеннымдействием, чтопозволяетприменятьпрепаратудетей, страдающих эпилептоидными состояниями, в комплексе с противосудорожной терапией [21, 23], благодарячемуможнопредположитьхорошиеперспективыдлястимуляции речевого развития [19].

В рамках клинического исследования эффективности и безопасности гопантеновойкислотынапримерепрепаратапантокальцин® (исследованиепроведено на базе Научно-практического центра детской психоневрологии Департамента

здравоохранения Москвы) было обследовано 100 детей и подростков с установленным диагнозом «детский церебральный паралич» в возрасте от 8 до 14 лет.

Обследование каждого пациента проводилось трижды:

•перед началом курса лечения (день 0);

•через 45 дней от начала лечения (день 45);

•в конце курса – через 90 дней от начала лечения (день 90).

Методы обследования включали тест тревожности (Р.Тэмпл, В.Амен, М.Дорки), тест Тулуз-Пьерона, тест Лурия на непосредственное запоминание 10 слов и отсроченное воспроизведение, тест «Память на образы», субтест «Шифровка» ирасширеннуюоценкуневрологическогоисоматическогостатуса.

Препаратназначалсяперорально, в2 приема(утромиднем), через15–30 мин после еды, исходя из суточной дозы 30–50 мг/кг массы тела ребенка. С 1-го по 7-й дни проводилось постепенное повышение дозы исследуемого препарата, с 84-го по 90-й дни – постепенная отмена препарата (в первую и последнюю недели участия пациента в программе соответственно). Продолжительность курса лечения составляла 90 дней.

Результаты проведенного исследования продемонстрировали достоверное позитивное влияние препарата пантокальцин® в дозе 1000–1500 мг/сут. (в зависимости от возраста и массы тела) при пролонгированном приеме в течение 3 мес. у детей и подростков с церебральным параличом. Улучшались память, активность внимания, зрительная память и способность к концентрации внимания, снижалисьутомляемостьитревожность. Небылиполученыдоказательства влияния данного препарата на степень усвоения зрительно-моторных навыков.

Полученные в исследовании данные продемонстрировали высокий профиль безопасностипрепаратапантокальцин® припримененииудетей– отсутствовали нежелательные явления, связанные с приемом препарата.

Антитела к мозгоспецифическому белку S-100 (тенотен детский)

НП с анксиолитической активностью. Оказывает успокаивающее, противотревожное(анксиолитическое) действие, невызываянежелательныхгипногенногоимиорелаксирующегоэффектов. Улучшаетпереносимостьпсихоэмоциональныхнагрузок. Обладаетстресс-протекторным, ноотропным, антиамнестическим, противогипоксическим, нейропротекторным, антиастеническим, антидепрессивным действием [21, 23].

Имеютсяработыпоэффективноститенотенадетскоговлечениирасстройств вегетативной нервной системы [11, 17, 18], СДВГ [22], хронической головной боли напряжения [1, 20], вторичного ночного энуреза у детей [5], тикозных расстройств [6].

Обращаетнасебявниманиеисследованиеэффективноститенотенадетского, которое было проведено у 50 детей с СДВГ с использованием плацебо-контроля в двойном слепом режиме. В качестве методов оценки эффективности терапии применяли: шкалу оценки симптомов СДВГ (ADHD RS-IV) для заполнения исследователем со слов родителей (или законных представителей), шкалу оценки тяжести СДВГ (CGI-ADHD Severity) для заполнения исследователем, шкалу оценки симптомов СДВГ Коннерса для заполнения родителями (или другими законными представителями).

Таблица 4. Исследования применения препарата тенотен детский® в детской неврологии.

К моменту окончания терапии (12 нед.) уменьшение выраженности симптомов СДВГ было достоверным по сравнению с днем 0 в обеих группах. Однако есливгруппепациентов, получавшихпрепарат, суммарнаяоценкавыраженности симптомов СДВГ снизилась на 36,4%, то в группе плацебо – на 21,4%. В группе пациентов, получавших лечение тенотеном детским, отмечалось достоверное снижение выраженности нарушений как внимания, так и гиперактивности/импульсивности. В течение всего периода наблюдения за пациентами отмечалась хорошая переносимость препарата, сопоставимая с плацебо (таблица 4).

Таблица 5. Плацебо-контролируемые исследования применения актовегина во взрослой неврологии.

Актовегин®

Антигипоксант, представляет собой гемодериват крови телят, который получают посредством диализа и ультрафильтрации (проникают соединения с молекулярной массой менее 5000 Да).

Увеличивает утилизацию глюкозы клетками, повышает потребление кислорода, усиливает окислительное фосфорилирование в митохондриях, тем самым повышая уровень АТФ и нормализуя метаболизм клеток и баланс энергии в тка-

нях [21, 23].

Насегодняшнийденьимеетсябольшоеколичествоплацебо-контролируемых исследований, демонстрирующих хорошую эффективность и безопасность препарата во взрослой неврологии [34–37, 42, 45].

Однакоподобныхкрупныхисследованийвдетскойневрологиинет. Имеется лишь несколько публикаций о применении актовегина® у детей, однако все эти исследования не соответствуют требованиям доказательной медицины.

ИсследованиеН.Н.Володина, М.И.Медведеваисоавт. (2009) былопроведено

сучастием группы недоношенных детей с последствиями перинатального ги- поксически-ишемического поражения ЦНС. При добавлении актовегина® в состав комплексной нейрореабилитационной терапии с возраста 1 год отмечались меньшиепоказателиспастичностииулучшениемышечноготонусапосравнению

сдетьми, в курс лечения которых не был включен актовегин® [3].

В.Н.Шадрин, В.П.Зыков(2010) рекомендоваливключатьактовегин® всостав комплексного лечения острого периода ЧМТ легкой и средней степени у де-

тей [27] (таблица 5).

Церебролизин®

Церебролизин® содержит низкомолекулярные биологически активные нейропептиды, которые проникают через гематоэнцефалический барьер и непосредственно поступают к нервным клеткам. Препарат обладает органоспецифическим мультимодальным действием на головной мозг, т.е. обеспечивает метаболическую регуляцию (повышает эффективность аэробного энергетического метаболизма мозга, улучшает внутриклеточный синтез белка в развивающемся и стареющем головном мозге), нейропротекцию (защищает нейроны от повреждающего действия лактацидоза, предотвращает образование свободных радикалов, повышает выживаемость и предотвращает гибель нейронов в усло-

Таблица 6. Клинические исследования, посвященные применению церебролизина® у детей с ДЦП.

виях гипоксии и ишемии, снижает повреждающее нейротоксическое действие), функциональную нейромодуляцию (положительное влияние при нарушениях познавательных функций, улучшает концентрацию внимания, процессы запоминания) и нейротрофическую активность (единственный пептидергический НП с доказанной нейротрофической активностью, аналогичной действию естественных факторов нейронального роста) [21, 23].

У детей применение церебролизина® описано с 70-х годов XX в. как отечественными(ШмидтЕ.В., 1975), такизарубежнымиавторами(Englert, Schlich, 1977). Наиболее изучен этот препарат при лечении СДВГ у детей и подростков (Бадалян О.Л., 1993; Заваденко Н.Н., 1999; Сотникова Н.Ю., 2002) и на различ-

ных этапах лечения ЧМТ (Iznak et al., 2010; Fei, Yi, 1992; Zhou, 1993; Wang et al., 1998).

Исследованияпримененияцеребролизина® прицеребральномпараличепока немногочисленны(таблица6), возможно, из-засложностиоценкидинамикисо- четанныхкогнитивныхидвигательныхнарушенийупациентовсповреждением развивающегося мозга.

О безопасности церебролизина® в детской неврологической практике могут косвенно говорить исследования, проводимые неонатологами у новорожденных

имладенцев с последствиями перинатального поражения ЦНС в течение по-

следних 35 лет (Quandt, Walter, 1975; Quandt, Sommer, 1994), которые показали отсутствиепобочныхэффектовнафоневнутримышечногоназначенияпрепарата с36-йнеделигестацииилиначинаяс4-годняжизни, вдозеот1 до2 млвсутки.

Было проведено 73 клинических испытания церебролизина® (в том числе в России) с включением 8819 пациентов с различными показаниями, включая ишемическийигеморрагическийинсульты, деменцию, ЧМТ. Эффективностьцеребролизина® влеченииданныхсостоянийбыладоказанаврандомизированных двойныхслепыхплацебо-контролируемыхисследованиях[29, 30, 32, 33, 39–41].

Вотечественной литературе о положительном опыте использования препарата у детей с СДВГ имеются данные Н.Н.Заваденко и соавт. (2000) [9, 10]. Также опубликованы положительные результаты применения церебролизина® у детей с последствиями ЧМТ (Заваденко Н.Н., Кемалов А.И., Петрухин А.С., Изнак Е.В. и др., 2001, 2010) [8, 15]. Интересны результаты работы В.П.Зыкова

исоавт. (2012) о положительном влиянии церебролизина® в лечении тикозных гиперкинезов у детей [13].

Кортексин®

Содержит комплекс низкомолекулярных водорастворимых полипептидных фракций с молекулярной массой не более 10 000 Да (легко проникает через гематоэнцефалический барьер), 20 аминокислот, сбалансированных по стимулирующему и тормозящему действию (представлены в виде L-форм, которые легко встраиваются в метаболизм нейрона и обеспечивают высокую биодоступность препарата в сочетании с минимумом побочных эффектов), 7 витаминов (В1, В2, В3, В5, В6, А, Е), 14 макроимикроэлементов, чтоопределяетвысокую нейрохимическую активность. Когнитивно-модулирующий эффект – ведущее свойствокортексина, обусловленноесочетаниемноотропного, нейротрофического, нейропротекторного, репаративногоиантиконвульсивногоэффектов, атакже его антиоксидантного, метаболического и антистрессорного действия.

Изучению эффективности кортексина® у детей посвящено множество различных исследований. Особенно активно данный препарат используется в лечении перинатальных поражений ЦНС и в комплексной терапии ДЦП [12, 14, 16, 24–26]. Опубликованные результаты указывают на нормализацию когнитивных функций, что облегчает процессы обучения и социальной адаптации пациентов с ДЦП, способствует ускорению миелинизации и улучшению двигательной функции. Наблюдается потенцирование действий кортексина и ботулотоксина при их сочетанном применении. Ряд авторов считают, что применение кортексина®, благодаря сбалансированному действию стимулирующих и тормозных аминокислот, оказывает противосудорожный эффект, а также нормализует мышечный тонус (снижает у больных спастическими формами, стабилизирует при атонических формах), предотвращает апоптоз и препятствует гибели нейронов, обладает антиоксидантным эффектом (таблица 7).

Таблица 7. Клинические исследования, посвященные применению кортексина у детей с ДЦП.

Список литературы

1.Бархатов М.В., Бархатова С.Ю., Носырев А.В., Зорин Н.А. и др. Применение препарата тенотен детский в терапии хронических головных болей напряжения у детей // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. – 2009. – №8, приложение. – С. 84–87.

2.Батышева Т.Т., Платонова А.Н., Чебаненко Н.В., Быкова О.В. Медикаментозная коррекция когнитивныхнарушенийудетейиподростковсцеребральнымпараличомприлечениипантокальцином// Журналневрологииипсихиатрииим. С.С.Корсакова. – 2013. – №9. – С. 43–48.

3.Володин Н.Н., Медведев М.И., Дегтярева М.Г., Горбунов А.В. и др. Ранняя диагностика неблагоприятных последствий перинатальных гипоксически-ишемических поражений головного мозга у недоношенных детей и оптимизация их лечения // Педиатрия. – 2010. –

Т. 89, №2. – С. 101–106.

4.Воронина Т.А., Середенин С.Б. Ноотропные препараты, достижения и новые проблемы // Экспериментальная и клиническая фармакология. – 1998. – Т. 61, №4. – С. 3–9.

5.Джанумова Г.М., Будкевич А.В., Иванов Л.Б. Тенотен детский в терапии ночного энуреза

удетей // Неврология, нейропсихиатрия, психосоматика. – 2010. – №4. – С. 71–75.

6.Джанумова Г.М., Будкевич А.В., Иванов Л.Б. Опыт применения Тенотена при лечении тикозныхгиперкинезовудетей// Неврология, нейропсихиатрия, психосоматика. – 2010. – №6.

7.Евтушенко И.С. Ноотропы и нейропротекторы в современной клинической нейрофармакологии // Международный неврологический журнал. – 2013. – №3(57).

8.Заваденко Н.Н., Кемалов А.И., Петрухин А.С., Мусапарбекова А.Ж. Лечение последствий закрытой черепно-мозговой травмы у детей: оценка эффективности церебролизина // Неврологический журнал. – 2001. – Т. 6, №3. – С. 38–42.

9.Заваденко Н.Н., Суворинова Н.Ю., Румянцева М.В., Петрухин А.С. Церебролизин в лечении минимальныхмозговыхдисфункцийудетей// СборникдокладовIV Международногосимпозиума «Церебролизин: фармакологические эффекты и место в клинической практике». – М., 2002. – С. 66–79.

10.ЗаваденкоН.Н., СувориноваН.Ю., ГригорьеваН.В. Гиперактивностьсдефицитомвнимания

удетей: современные подходы к фармакотерапии // Психиатрия и психофармакотерапия. – 2000. – Т. 2, №2. – С. 47–55.

11.Зубов Е.В., Ершова О.А., Лобанова Е.В., Андрианова Е.Н. Возможности терапевтической коррекции вегетативной дисфункции синусового узла у детей // Педиатрия. – 2010. – Т. 89,

№3. – С. 57–60.

12.ЗыковВ.П., МиловановаО.А., ПлатоноваА.Н., СтепанищевИ.Л. Оценкаэффективностикортексина в комплексной терапии ДЦП и перинатальных поражений ЦНС // XIV Российский национальный конгресс «Человек и лекарство». – М., 2007. – С. 693.

13.Зыков В.П., Новикова Е.Б., Швабрина Т.В. Церебролизин в лечении тикозных гиперкинезов

удетей // Русский медицинский журнал. – 2008. – №5.

14.Иванникова Н.В., Эсаулова И.В., Авдонина В.Ю. и др. Кортексин в комплексной абилитации и реабилитации детей с ограниченными возможностями // Terra Medica. – М., 2004. – Спецвыпуск. – С. 7–8.

15.ИзнакЕ.В., ИзнакА.Ф., ПанкратоваЕ.А., ЗаваденкоН.Нидр. Электрофизиологическиекорреляты эффективности ноотропной терапии последствий черепно-мозговой травмы у подростков // Журнал неврологии и психиатрии им. С.С.Корсакова. – 2010. – №5. – С. 27–32.

16.Исанова В.А., Исмагилов М.Ф. Кортексин в комплексной реабилитации больных детским церебральным параличом // Неврологический вестник им. В.М.Бехтерева. – 2008. – №4. –

С. 125–127.

17.КондюринаЕ.Г., ЗеленскаяВ.В., ЕлкинаТ.Н. идр. Профилактикаикоррекциявегетативных нарушений у детей // Лечащий врач. – 2010. – №6.

18.Лобов М.А., Борисова М.Н., Осипова О.В. и др. Монотерапия препаратом тенотен детский при синдроме вегетативной дистонии // Педиатрия. – 2008. – №5. – С. 112–115.

19.Маслова О.И. Тактика реабилитации детей с задержками нервно-психического развития. Русский медицинский журнал // 2000. – Т. 8, №18. – С. 746–748.

20.Рачин А.П. Опыт применения препарата Тенотен детский при головных болях напряжения

уподростков в сочетании с синдромом вегетативной дистонии // Вестник семейной меди-

цины. – 2010. – №2.