Эндокринология учебник Лавин

8.Degenhart HJ. Prader's syndrome (congenital lipoid adrenal hyperplasia). In MI New, LS Levine (eds), Adrenal Diseases in Childhood. Basel: Karger, 13:125, 1984.

9.Dupont B, et al. Close genetic linkage between HLA and congenital adrenal hyperplasia (21­hydroxylase deficiency). Lancet 2:1309, 1977.

10.Eldar­Geva T, et al. Secondary biosynthetic defects in women with late­onset congenital adrenal hyperplasia. N Engl J Med 323:855, 1990.

11.Feuillan P, et al. The hypothalamic­pituitary­adrenal axis in partial (late­onset) 21­hydroxylase deficiency. J Clin Endocrinol Metab 67:154, 1988.

12.Gueux B, et al. Prenatal diagnosis of 21 hydroxylase deficiency congenital adrenal hyperplasia by simultaneous radioimmunoassay of 21­deoxycortisol and 17 hydroxyprogesterone in amniotic fluid. J Clin Endocrinol Metab 66:534, 1988.

13.Keenan BS, et al. Inappropriate adrenal androgen secretion with once­a­day corticosteroid therapy for congenital adrenal hyperplasia. J Pediatr 116:133, 1990.

14.Kohn B, et al. Late­onset steroid 21­hydroxylase deficiency: A variant of classical congenital adrenal hyperplasia. J Clin Endocrinol Metab 55:817, 1982.

15.Lachance Y, et al. Characterization of human 3 beta­hydroxysteroid dehydrogenase/ DELTA 5­ DELTA 4­isomerase gene and its expression in mammalian cells. J Biol Chem 265:2046, 1990.

16.Levine LS, Pang S. Prenatal diagnosis and treatment of congenital adrenal hyperplasia. In A Milunsky (ed), Genetic Disorders and the Fetus. Baltimore: Johns Hopkins University Press, 1992. Pp. 425.

17.Levine LS, et al. Genetic mapping of the 21­hydroxylase deficiency gene within the HLA linkage group. N Engl J Med 299:911, 1978.

18.Linder B, et al. Alternate day prednisone therapy in congenital adrenal hyperplasia: Adrenal androgen suppression and normal growth. J Clin Endocrinol Metab 69:191, 1989.

19.Mantero F, Scaroni C. Enzymatic defects of steroidogenesis: 17alpha­hydroxylase. In MI New, LS Levine (eds), Adrenal diseases in childhood [Laron Z, ed Pediatric and adolescent endocrinology; vol 13]. Basel: Karger, 13:83, 1984.

20.Matteson KJ, et al. Study of cholesterol side­chain cleavage (20,22 desmolase) deficiency causing congenital lipoid adrenal hyperplasia using bovine sequence P450scc oligodeoxyribonucleotide probes. Endocrinology 118:1296, 1986.

21.Mendonca BB, et al. Male pseudohermaphroditism due to nonsalt­losing 3 beta­hydroxysteroid dehydrogenase deficiency: Gender role change and absence of gynecomastia at puberty. J Steroid Biochem 28:669, 1987.

22.Migeon CJ. Comments about the need for prenatal treatment of congenital adrenal hyperplasia due to 21 hydroxylase deficiency (Editorial). J Clin Endocrinol Metab 70:836, 1990.

23.Miller WL. Molecular biology of steroid hormone synthesis. Endocr Rev 9:295, 1988.

24.Miller WL, Levine LS. Molecular and clinical advances in congenital adrenal hyperplasia. J Pediatr 111:1, 1987.

25.Miller WL, Morel Y. The molecular genetics of 21 hydroxylase deficiency. Annu Rev Genet 23:371, 1989.

26.Morel Y, et al. Frequency of the 8 known deleterious point mutations of the CYP21B gene in more than 100 families with 21­hydroxylase deficiency (CAH): Implications for prenatal diagnosis. Program and Abstracts; Annual Meeting of the Endocrine Society, 1991. P. 375.

27.Morel Y, et al. Rearrangements and point mutations of P450c21 genes are distinguished by five restriction endonuclease haplotypes identified by a new probing strategy in 57 families with congenital adrenal hyperplasia. J Clin Invest 83:527, 1989.

28.Mulaikal RM, et al. Fertility rates in female patients with congenital adrenal hyperplasia due to 21­hydroxylase deficiency. N Engl J Med 316:178, 1987.

29.Oberfield SE, et al. Adrenal steroidogenic function in a black and Hispanic population with precocious pubarche. J Clin Endocrinol Metab 70:76, 1990.

30.Pang S, Clark A. Newborn screening, prenatal diagnosis, and prenatal treatment of congenital adrenal hyperplasia due to 21­hydroxylase deficiency. Trends Endocrinol Metab 1:300, 1990.

31.Pang S, et al. Puberty in congenital adrenal hyperplasia. In MM Grumbach, PC Sizonenko, ML Aubert (eds), Control of the Onset of Puberty. Baltimore: Williams & Wilkins, 1990. Pp. 669.

32.Pang S, et al. Late­onset adrenal steroid 3 beta­hydroxysteroid dehydrogenase deficiency. I. A cause of hirsutism in pubertal and postpubertal women. J Clin Endocrinol Metab 60:428, 1985.

33.Pang S, et al. Maternal side­effects of prenatal dexamethasone therapy for fetal congenital adrenal hyperplasia. J Clin Endocrinol Metab 75:249, 1992.

34.Pang S, et al. Microfilter paper method for 17 alpha hydroxyprogesterone radioimmunoassay: Its application for rapid screening for congenital adrenal hyperplasia. J Clin Endocrinol Metab 45:1003, 1977.

35.Pang S, et al. Nonsalt­losing congenital adrenal hyperplasia due to 3 beta­hydroxysteroid dehydrogenase deficiency with normal glomerulosa function. J Clin Endocrinol Metab 56:808, 1983.

36.Pang S, et al. Worldwide experience in newborn screening for classical congenital adrenal hyperplasia due to 21­ hydroxylase deficiency. Pediatrics 81:866, 1988.

37.Pescovitz OH, et al. True precocious puberty complicating congenital adrenal hyperplasia: Treatment with a luteinizing hormone­releasing hormone analog. J Clin Endocrinol Metab 58:857, 1984.

38.Rheaume E, et al. Congenital adrenal hyperplasia due to point mutations in the type II 3 beta­hydroxysteroid dehydrogenase gene. Nature Genet 1:239, 1992.

39.Rosler A, Lieberman E. Enzymatic defects of steroidogenesis: 11 beta­hydroxylase deficiency congenital adrenal hyperplasia. In MI New, LS Levine (eds), Adrenal Diseases in Childhood. Basel: Karger, 13:47, 1984.

40.Rosler A, et al. 11 beta­hydroxylase deficiency congenital adrenal hyperplasia: Update of prenatal diagnosis. J Clin Endocrinol Metab 66:830, 1988.

91

41.Speiser PW, New MI. An update of congenital adrenal hyperplasia. In F Lifshitz (ed), Pediatric Endocrinology. New York: Dekker, 1990. Pp. 307.

42.Speiser W, et al. Molecular genetic analysis of nonclassic steroid 21­hydroxylase deficiency associated with HLA­ B14,DR1. N Engl J Med 319:19, 1988.

43.Strachan T. Molecular genetics of congenital adrenal hyperplasia. Trends Endocr Metab 1:68, 1989.

44.Tusie­Luna MT, et al. Determination of functional effects of mutations in the steroid 21hydroxylase gene (CYP21) using recombinant vaccinia virus. J Biol Chem 265:20916, 1990.

45.Wells G, Azziz R. Late onset adrenal hyperplasia: Mutation at codon 282 of the functional 21­hydroxylase gene is not ubiquitous. Fertil Steril 54:819, 1990.

46.White PC. Analysis of mutations causing steroid 21hydroxylase deficiency. Endocr Res 15:239, 1989.

47.White PC, et al. Congenital adrenal hyperplasia. N Engl J Med 316:1519, 1580, 1987.

48.White PC, Pascoe L. Disorders of steroid 11 beta hydroxylase isoenzymes. Trends Endocrinol Metab 3:229, 1992.

49.White PC, et al. A mutation of CYP11B1 (Arg­448 — His) associated with steroid 11 beta­hydroxylase deficiency in Jews of Moroccan origin. J Clin Invest 87:1664, 1991.

50.Yanase T, et al. 17 alpha hydroxylase/17,20­lyase deficiency: From clinical investigation to molecular definition. Endocr Rev 12:91, 1991.

51.Zachmann M, et al. Clinical and biochemical variability of congenital adrenal hyperplasia due to 11 beta­hydroxylase deficiency: A study of 25 patients. J Clin Endocrinol Metab 56:222, 1983.

***********************************

92

Глава 16. Артериальная гипертония при нарушениях стероидогенеза у детей

Ф. Спейсер, М. Нью

Общие сведения

I.Эпидемиология. Артериальная гипертония считается главным фактором риска ИБС и нарушений мозгового кровообращения — основных причин смерти в развитых странах. Диагностический критерий артериальной гипертонии: среднее систолическое АД или среднее диастолическое АД выше 95­го процентиля для данного возраста

ипола не менее чем при трех осмотрах (в каждом случае АД измеряют по крайней мере дважды). У 8—18% взрослых американцев АД превышает 160/95 мм рт. ст. Примерно у такой же части населения США выявляется пограничная артериальная гипертония (АД между 140/90 и 160/95 мм рт. ст.). Распространенность и отдаленные последствия повышения АД в возрастной группе моложе 18 лет менее изучены, поскольку ежегодные измерения АД у детей в США начали проводить только двадцать лет назад. Проспективные наблюдения показывают, что риск артериальной гипертонии у взрослого коррелирует со степенью повышения АД в детстве.

II.Классификация. R. Laragh и соавт. различают следующие формы артериальной гипертонии (см. табл. 16.1): А. Артериальная гипертония с низкой АРП.

Б. Артериальная гипертония с высокой АРП. В. Артериальная гипертония с нормальной АРП.

При исследовании популяции больных с артериальной гипертонией установили, что АРП снижена у 20— 30% больных гипертонической болезнью. Показали также, что у 14—23% больных с артериальной гипертонией (в том числе с симптоматической артериальной гипертонией и гипертонической болезнью) АРП не соответствует повышенному уровню альдостерона в моче и пониженной экскреции натрия (т. е. АРП ниже ожидаемого уровня). У другой категории больных с артериальной гипертонией АРП может быть повышена, а секреция альдостерона усилена; у таких больных почечный кровоток часто бывает снижен, что приводит к гиперплазии юкстагломерулярного аппарата почек, секретирующего ренин.

В этой главе основное внимание уделено формам артериальной гипертонии, вызванной первичными нарушениями стероидогенеза, приводящими к дисфункции ренин­ангиотензиновой системы. Кроме того, описаны формы артериальной гипертонии, обусловленные первичной дисфункцией ренин­ангиотензиновой системы,

сопровождающейся нарушениями стероидогенеза. О других формах артериальной гипертонии, вызванной нарушениями стероидогенеза, речь идет в гл. 15.

Артериальная гипертония с низкой АРП

III. Недостаточность 11бета­гидроксилазы (гипертоническая форма врожденной гиперплазии коры надпочечников)

А. Патогенез. При недостаточности 11бета­гидроксилазы нарушено превращение 11­дезоксикортизола в кортизол и 11­дезоксикортикостерона в кортикостерон. Дефицит кортизола служит причиной усиленной секреции АКТГ. Избыток АКТГ вызывает чрезмерную стимуляцию коры надпочечников и избыточную секрецию стероидов, для синтеза которых не требуется 11бета­гидроксилирование, в том числе — 11­дезоксикортикостерона, дегидроэпиандростерона и андростендиона. Обладающие минералокортикоидным действием 11­ дезоксикортикостерон и его метаболиты вызывают задержку натрия, повышение экскреции калия с мочой, увеличение ОЦК и повышение АД. Увеличение ОЦК, задержка натрия и потеря калия приводят к снижению АРП и секреции альдостерона и к повышению АД. Дегидроэпиандростерон и андростендион превращаются в тестостерон и другие андрогены в периферических тканях и вызывают вирилизацию.

Б. Клиническая картина. Самые яркие проявления недостаточности 11бета­гидроксилазы — внутриутробная вирилизация у девочек и постнатальная вирилизация у девочек и мальчиков. Вирилизация обусловлена избытком надпочечниковых андрогенов. Причина избытка андрогенов — увеличение образования 17­гидроксипрегненолона и 17­гидроксипрогестерона из­за повышения активности 17альфа­гидроксилазы, вызванного усиленной секрецией АКТГ. Вирилизация у девочек начинается еще во внутриутробном периоде. Степень вирилизации может быть различной: от гипертрофии клитора с частичным сращением губно­мошоночных складок или без него — до полного сращения губно­мошоночных складок и формирования уретры, открывающейся в тело полового члена (женский псевдогермафродитизм). Яичники и матка развиваются нормально. После рождения признаки избытка андрогенов нарастают как у мальчиков, так и у девочек: наблюдаются увеличение полового члена и клитора, ускоренный рост, угри, раннее оволосение лобка, лица и подмышек, снижение тембра голоса. Рост костей от 3 до 10 лет обычно опережает рост тела; к 11—12 годам происходит закрытие эпифизарных зон роста, и поэтому нелеченные или плохо леченные дети остаются низкорослыми.

Наличие артериальной гипертонии позволяет отличить врожденную гиперплазию коры надпочечников, обусловленную недостаточностью 11бета­гидроксилазы, от простой вирилизирующей формы, обусловленной недостаточностью 21­гидроксилазы (см. гл. 15, п. III.Г). В то же время артериальная гипертония наблюдается далеко не у всех больных с недостаточностью 11бета­гидроксилазы и очень редко встречается у грудных детей. Более того, степень повышения уровня 11­дезоксикортикостерона не соответствует степени повышения АД. Известны также поздно начинающиеся (отсроченные) и легкие формы недостаточности 11бета­гидроксилазы (см. гл. 15, п. IV).

В. Лабораторная диагностика. Уровни тетрагидро­11­дезоксикортизола и тетрагидро­11­ дезоксикортикостерона (основных метаболитов 11­дезоксикортизола и 11­дезоксикортикостерона) в моче повышены. Базальные и стимулированные АКТГ уровни 11­дезоксикортизола, 11­дезоксикортикостерона и андрогенов (особенно андростендиона) в сыворотке повышены и снижаются на фоне лечения глюкокортикоидами. Из­за увеличения уровня надпочечниковых андрогенов в сыворотке повышается уровень 17­кетостероидов в моче.

93

Г. Лечение. Лечение глюкокортикоидами подавляет секрецию АКТГ, 11­дезоксикортикостерона и андрогенов. Детям младшего возраста рекомендуется гидрокортизон в дозе 10—20 мг/м2/сут; в постпубертатном возрасте можно применять более мощные и длительно действующие препараты, такие, как преднизон или дексаметазон. Снижение уровня 11­дезоксикортикостерона сопровождается усилением экскреции натрия с мочой, усилением диуреза, снижением ОЦК и возрастанием АРП, что стимулирует продукцию альдостерона. При стойкой артериальной гипертонии, резистентной к глюкокортикоидам, могут потребоваться другие гипотензивные средства — ингибиторы АПФ или антагонисты кальция.

Д. Молекулярно­биологические исследования. На 8­й хромосоме обнаружены гены CYP11B1 и CYP11B2,

кодирующие соответственно 11бета­гидроксилазу и 18­гидроксилазу. Мутации CYP11B1 обусловливают недостаточность 11бета­гидроксилазы, т. е. блокаду превращения 11­дезоксикортикостерона в 18­ гидроксикортикостерон (непосредственный предшественник альдостерона). Дефект CYP11B2 приводит к блокаде превращения 18­гидроксикортикостерона в альдостерон и служит причиной редкой формы гипоальдостеронизма, известной под названием «врожденная гиперплазия коры надпочечников, обусловленная недостаточностью 18­ гидроксилазы (дефектом II типа)».

IV. Недостаточность 17альфа­гидроксилазы

А. Патогенез. Дефект 17альфа­гидроксилазы приводит к снижению продукции кортизола в надпочечниках и всех андрогенов и эстрогенов в надпочечниках и половых железах (см. гл. 15, п. III.В.1).

Б. Клиническая картина. Больные с генетическим женским полом при рождении имеют женский фенотип, однако в пубертатном возрасте вторичные женские половые признаки не развиваются. Задержка полового развития обусловлена дефицитом андрогенов и эстрогенов. У новорожденных с генетическим мужским полом имеются наружные половые органы промежуточного типа (мужской псевдогермафродитизм) либо женский фенотип; в последнем случае больные чаще воспитываются как девочки. Яички остаются в брюшной полости или в паховых каналах, семявыносящий и семявыбрасывающий протоки не развиваются. В то же время отсутствуют и внутренние женские половые органы. Это объясняется тем, что дефицит андрогенов блокирует формирование вольфовых протоков, а нормальная продукция фактора регрессии мюллеровых протоков клетками Сертоли препятствует образованию маточных труб и матки.

У больных обоего пола из­за дефицита половых гормонов нарушено половое развитие. Недостаточность 17альфа­ гидроксилазы чаще всего выявляют у девочек пубертатного возраста с задержкой полового развития (такие больные обращаются к врачу по поводу отсутствия менструаций и развития вторичных половых признаков). Иногда болезнь диагностируют раньше, обычно в следующих случаях:

1.У новорожденной девочки имеется кариотип 46,XY.

2.У девочки младшего возраста в паховой грыже или в паховом канале обнаружено яичко.

3.У новорожденного или ребенка младшего возраста имеются артериальная гипертония и гипокалиемия (обусловленные избытком минералокортикоидов).

Значительный избыток 18­гидроксикортикостерона (его концентрация в сыворотке увеличена в 30 раз и более) обеспечивает нормальную реакцию организма на инфекцию и другие виды стресса. Уровень АКТГ в плазме повышен не так сильно, как при других состояниях, сопровождающихся дефицитом кортизола (это объясняется частичным сохранением эффекта отрицательной обратной связи, поскольку 18­гидроксикортикостерон обладает некоторой глюкокортикоидной активностью). Продукция ЛГ и ФСГ из­за дефицита половых гормонов резко повышена.

В. Лабораторная диагностика. В сыворотке и моче возрастает содержание прегненолона, прогестерона, 11­ дезоксикортикостерона и 18­гидроксикортикостерона. Напротив, уровень 17­ГКС в сыворотке и моче снижается. Как

ипри недостаточности 11бета­гидроксилазы, продукция альдостерона резко снижена из­за подавления секреции ренина избытком 11­дезоксикортикостерона (хотя на пути образования альдостерона ферментативный блок отсутствует).

Г. Лечение. Как и при недостаточности 11бета­гидроксилазы, в препубертатном возрасте необходима заместительная терапия глюкокортикоидами. В пубертатном возрасте начинают заместительную терапию половыми гормонами (см. гл. 20, п. XIV.Б). У девочек с генетическим женским полом эстрогены вызывают развитие молочных желез, а заместительная циклическая терапия эстрогенами и прогестагенами индуцирует менархе. Если решено сформировать мужской фенотип у ребенка с кариотипом 46,XY, потребуется хирургическое вмешательство. Яички у таких детей могут находиться в брюшной полости, паховом канале или в половых губах. Чтобы сохранить яички, их нужно низвести в мошонку.

Д. Молекулярно­биологические исследования. Нуклеотидная последовательность гена 17альфа­гидроксилазы человека (CYP17) расшифрована. Описаны дефекты этого гена, соответствующие разным фенотипическим вариантам недостаточности 17­гидроксилазной и 17,20­лиазной активности фермента.

V. Первичный гиперальдостеронизм

А. Общие сведения. Первичный гиперальдостеронизм — это автономная гиперсекреция альдостерона. Избыток

альдостерона вызывает гипокалиемию и мягкую или умеренную артериальную гипертонию.

Б. Этиология. Первичный гиперальдостеронизм, обусловленный альдостеромой (синдром Конна) у детей встречается редко. Альдостерома обычно бывает одиночная и локализуется в левом надпочечнике в 2—3 раза чаще, чем в правом. Множественные опухоли обнаруживаются у 10% больных с симптомами альдостеромы, причем лишь в одной пятой таких случаев опухоли локализуются в обоих надпочечниках. Несколько чаще первичный гиперальдостеронизм у детей бывает обусловлен двусторонней диффузной мелкоузелковой гиперплазией коры надпочечников. Общее число известных случаев первичного гиперальдостеронизма любой этиологии у детей невелико. Описано несколько случаев семейного гиперальдостеронизма.

В. Диагностика

94

1.Лабораторные исследования включают определение уровня альдостерона в сыворотке, определение АРП, определение концентраций калия в крови и моче, а также пробу с пищевой нагрузкой NaCl, с изотоническим раствором NaCl либо ортостатическую пробу с фуросемидом (см. приложение А, пп. XVI—XVIII). Признаки первичного гиперальдостеронизма:

а. Уровень альдостерона в сыворотке повышен. б. АРП понижена.

в. Гипокалиемия в сочетании с повышенной концентрацией калия в моче.

г. Уровень альдостерона в сыворотке не снижается после нагрузки NaCl или после увеличения ОЦК.

2.Флебография надпочечников. Для установления локализации альдостеромы определяют концентрации альдостерона в сыворотке крови из надпочечниковых вен.

3.КТ и МРТ надпочечников. КТ позволяет выявлять альдостеромы только в 70% случаев, поскольку эти опухоли обычно небольшие. В связи с этим толщина слоя при сканировании не должна превышать 5 мм.

4.Если КТ и МРТ не дают надежных результатов, то для выяснения локализации альдостеромы прибегают к сцинтиграфии надпочечников с 131I­холестерином.

Г. Лечение. При альдостероме показана хирургическая операция, хотя полная или субтотальная двусторонняя адреналэктомия часто бывает неэффективной (через некоторое время после операции артериальная гипертония рецидивирует). Лучшие результаты дает медикаментозное лечение калийсберегающими диуретиками — конкурентными блокаторами рецепторов минералокортикоидов, такими, как спиронолактон.

VI. Гиперальдостеронизм, поддающийся глюкокортикоидной терапии

А. Общие сведения. Это редкая семейная форма гиперальдостеронизма с аутосомно­доминантным наследованием. Причина заболевания — дупликация гена 11бета­гидроксилазы. Этот фермент катализирует превращение 11­дезоксикортикостерона в кортикостерон и 11­дезоксикортизола в кортизол. Активность промотора гена 11бета­гидроксилазы регулируется АКТГ. При дупликации одна из копий промотора сливается с геном 18­ гидроксилазы, катализирующей превращение кортикостерона в альдостерон. В результате ген 18­гидроксилазы подпадает под контроль АКТГ и выходит из­под контроля ренин­ангиотензиновой системы. Альдостерон начинает синтезироваться в сетчатой зоне коры надпочечников. Как правило, наблюдается двусторонняя гиперплазия коры надпочечников.

Б. Патогенез. Уровень альдостерона нормальный или повышен умеренно, но продукция других минералокортикоидов — кортикостерона и 18­гидроксикортикостерона резко усилена. Поэтому артериальная гипертония может сопровождаться гипокалиемией и алкалозом на фоне снижения АРП. Характер артериальной гипертонии, содержание электролитов в сыворотке и результаты проб с пищевой нагрузкой NaCl или с изотоническим раствором NaCl такие же, как при альдостероме. В то же время секреция альдостерона в пробе с АКТГ нарушена.

В. Диагностика (см. табл. 16.2)

1.Длинная проба с дексаметазоном (см. приложение А, п. XII.Б). Измеряют содержание альдостерона в суточной моче и кортизола в сыворотке или суточной моче до и после приема дексаметазона. Уже через 48 ч после приема 2 мг дексаметазона секреция альдостерона полностью подавляется (см. рис. 16.1), а секреция кортизола не изменяется.

2.Длинная проба с АКТГ (см. приложение А, п. XIII.Б). В норме введение тетракозактида в течение 3 сут приводит к постепенному снижению секреции альдостерона, а у больных гиперальдостеронизмом, поддающимся глюкокортикоидной терапии, уровни альдостерона в сыворотке и моче продолжают увеличиваться даже после введения тетракозактида на протяжении 5 сут.

Г. Лечение. У взрослых больных артериальная гипертония может сохраняться, несмотря на лечение глюкокортикоидами, и требовать дополнительного применения гипотензивных препаратов.

VII. Синдром мнимого избытка минералокортикоидов (недостаточность 11бета­ гидроксистероиддегидрогеназы)

А. Этиология. Эта редкая форма артериальной гипертонии с низкой АРП чаще всего выявляется в детском возрасте. Синдром обусловлен недостаточностью 11бета­гидроксистероиддегидрогеназы. Этот микросомальный фермент локализуется рядом с рецепторами минералокортикоидов в клетках­мишенях и представлен двумя изоформами. Одна превращает кортизол в неактивный кортизон, другая превращает кортизон в кортизол. При синдроме мнимого избытка минералокортикоидов нарушена именно инактивация кортизола. Заболевание с равной частотой поражает мужчин и женщин и характеризуется высокой смертностью — до 19%. Наследование врожденной формы синдрома, по­видимому, аутосомно­рецессивное; в одном случае заболевание выявили у двух сибсов.

Б. Диагностика. Основной метод диагностики — определение отношения кортизон/кортизол в сыворотке или отношения тетрагидрокортизон (метаболит кортизона)/тетрагидрокортизол (метаболит кортизола) в моче. При

синдроме мнимого избытка минералокортикоидов оба отношения сильно снижены. Другой диагностический прием —

инфузия 11­[3H]кортизола с последующим определением 3H2O в моче. При синдроме мнимого избытка минералокортикоидов продукция 3H2O значительно ниже, чем в норме и при артериальной гипертонии, вызванной иными причинами.

В. Клиническая картина и биохимические признаки синдрома: тяжелая артериальная гипертония,

гипокалиемия, гипонатриемия и низкий уровень всех кортикостероидов, в том числе альдостерона. Из­за недостаточности 11бета­гидроксистероиддегидрогеназы исчезновение кортизола из сыворотки замедляется. Избыток кортизола тормозит секрецию АКТГ, поэтому признаки синдрома Кушинга у больных отсутствуют. Высокая смертность при синдроме мнимого избытка минералокортикоидов может быть результатом:

1.Злокачественной артериальной гипертонии.

2.Острой гипокалиемии.

95

В некоторых случаях наблюдали почечную недостаточность, обусловленную нефрокальцинозом.

Г. Лечение. Блокада рецепторов минералокортикоидов очень высокими дозами спиронолактона вначале позволяет добиться снижения АД и повышения концентрации калия в сыворотке. Эффект спиронолактона может быть усилен добавлением диуретиков. К сожалению, у многих больных терапевтический эффект спиронолактона и диуретиков постепенно исчезает (из­за снижения чувствительности рецепторов). Важную роль в лечении играет восполнение потерь калия.

Д. Молекулярно­биологические исследования. Считается, что из­за блокады превращения кортизола в кортизон концентрация кортизола вблизи от клеток­мишеней возрастает и связывание кортизола с рецепторами минералокортикоидов усиливается, в силу чего кортизол становится стимулятором минералокортикоидных рецепторов. Установлено, что в бесклеточных системах очищенные рецепторы минералокортикоидов обладают равным сродством к альдостерону и кортизолу. Известно, что карбеноксолон (натриевая соль глициризиновой кислоты­гемисукцината) и лакрица (действующий компонент — глициризиновая кислота) вызывают приобретенный синдром мнимого избытка минералокортикоидов за счет ингибирования 11бета­гидроксистероиддегидрогеназы. Эти факты позволили предположить, что избирательность рецепторов минералокортикоидов к альдостерону in vivo определяется именно 11бета­гидроксистероиддегидрогеназой. Выдвинута гипотеза о существовании особого механизма избирательности рецепторов. Для подтверждения этой гипотезы в настоящее время проводятся клонирование и экспрессия генов 11бета­гидроксистероиддегидрогеназы и рецепторов минералокортикоидов.

Артериальная гипертония с высокой АРП

VIII. Синдром Кушинга. При синдроме Кушинга артериальная гипертония обусловлена гиперфункцией коры надпочечников. У детей с синдромом Кушинга повышение АД — распространенное явление; в одном из массовых обследований артериальную гипертонию обнаружили у 80% больных. Причина артериальной гипертонии при синдроме Кушинга пока не установлена, хотя предполагается, что задержка натрия и увеличение ОЦК обусловлены минералокортикоидным эффектом избытка кортизола. Кроме того, избыток кортизола повышает чувствительность сосудов к вазоконстрикторным факторам и увеличивает концентрацию ангиотензиногена — субстрата ренина — в плазме, что приводит к повышению АРП и уровня ангиотензина II. По­видимому, возрастание уровня ангиотензина II играет важную роль в повышении АД, поскольку при введении больным с синдромом Кушинга саралазина (конкурентного антагониста ангиотензина II) АД снижается.

Уровень альдостерона при синдроме Кушинга не повышен; вероятно, альдостерон не участвует в патогенезе артериальной гипертонии. Артериальная гипертония может приводить к сердечной недостаточности и нарушениям мозгового кровообращения. Как и при многих других формах вторичной артериальной гипертонии, повышенное АД у больных с синдромом Кушинга может сохраняться даже после излечения основного заболевания. Показано, что двусторонняя адреналэктомия у больных с надпочечниковым синдромом Кушинга в 26% случаев не приводит к исчезновению артериальной гипертонии. Возможная причина — поражение почек вследствие длительной артериальной гипертонии. Интересно, что у больных с экзогенным синдромом Кушинга (получающих глюкокортикоиды) артериальная гипертония встречается реже, чем у больных с эндогенным синдромом Кушинга.

Синдром Кушинга у детей чаще всего обусловлен опухолью надпочечников, секретирующей избыточные количества глюкокортикоидов и андрогенов, или гиперплазией коры надпочечников. Однако у детей может встречаться и гипофизарный синдром Кушинга (болезнь Кушинга). Отличительный признак гипофизарного синдрома Кушинга — снижение уровня кортизола после введения дексаметазона (см. гл. 12, п. IV.Б). Для гипофизарного синдрома Кушинга характерны также повышение уровня АКТГ в плазме и изменения в турецком седле при рентгенографии, КТ или МРТ.

Вирилизация чаще отмечается при раке, чем при аденоме надпочечников. У больных с опухолью надпочечника уровень кортизола не снижается после введения дексаметазона. Содержание надпочечниковых андрогенов в сыворотке и моче может быть повышено; если оно очень велико, то следует заподозрить рак надпочечников. Для установления локализации патологического процесса в надпочечниках используют рентгенографию, почечную артериографию, ретроградную флебографию, УЗИ, КТ и МРТ.

IX. Реноваскулярная артериальная гипертония (артериальная гипертония с высокой АРП)

А. Первичная гиперренинемия

1.Поражения сосудов почек. У детей встречается вторичный гиперальдостеронизм, вызванный гиперсекрецией ренина юкстагломерулярным аппаратом почек. Гиперсекреция ренина обусловлена ишемией почек, которая возникает вследствие фибромышечной дисплазии — самой частой формы реноваскулярной патологии у детей. При фибромышечной дисплазии чаще всего поражаются дистальные 2/3 почечной артерии, реже — сегментарные почечные артерии или аорта (коарктация).

Вторичный гиперальдостеронизм, сопровождающийся артериальной гипертонией, может развиваться после трансплантации почки, при обструкции мочевых путей или после тупой травмы живота. Реноваскулярная артериальная гипертония может быть вызвана сдавлением почечных сосудов опухолями. Для непрерывного наблюдения за основными физиологическими показателями у недоношенных новорожденных с болезнью гиалиновых мембран в последнее время применяют катетеризацию пупочной артерии. Эта процедура часто осложняется тромбозом или стенозом почечных артерий с последующим развитием артериальной гипертонии. Стеноз почечных артерий может наблюдаться также при нейрофиброматозе (болезни Реклингхаузена) и артериите.

2.Опухоли из клеток юкстагломерулярного аппарата. О ренинсекретирующей опухоли свидетельствуют следующие признаки:

а. Артериальная гипертония. б. Повышенная АРП.

в. Вторичный гиперальдостеронизм.

96

г. Отсутствие снижения АРП в пробе с пищевой нагрузкой NaCl.

Артериальная гипертония, обусловленная ренинсекретирующими опухолями, возникает в более молодом возрасте, чем гипертоническая болезнь. Пол больных с этими опухолями чаще женский. Диагноз ренинсекретирующей опухоли устанавливают, если при почечной артериографии обнаружено слабо васкуляризованное образование, а стеноз почечных артерий отсутствует. Другие методы визуализации опухоли: УЗИ, экскреторная урография, КТ с контрастированием. Во всех описанных случаях АД и АРП нормализовались после удаления опухоли.

3.Диагностика. Главные диагностические признаки реноваскулярной артериальной гипертонии — повышение АРП, высокий уровень альдостерона в моче, низкая концентрация натрия в моче. Показания к почечной артериографии: диастолическое АД > 100 мм рт. ст.; повышенная АРП в периферических венах; изменения изображения при изотопной сцинтиграфии почек после введения ингибиторов АПФ. Катетеризация почечных вен с определением АРП не всегда позволяет точно установить локализацию длительно существующего стеноза, особенно при наличии коллатерального кровотока. Наиболее информативны рентгенография, УЗИ, КТ и МРТ. Если планируется хирургическое вмешательство, необходимо провести почечную артериографию.

4.Лечение. Восстановление почечного кровотока устраняет артериальную гипертонию и снижает АД примерно у 90% детей со стенозом почечных артерий. Чаще прибегают к операции; иногда применяют, хотя и с меньшим успехом, баллонную ангиопластику. Проспективная оценка баллонной ангиопластики на протяжении 7 лет, проведенная в одном клиническом центре, показала, что улучшение наступило лишь у 5 из 13 больных. Это вмешательство небезопасно и может выполняться лишь опытным специалистом. Надо предусмотреть возможность операции на случай разрыва артерии. Наш собственный опыт баллонной ангиопластики у детей показывает, что успех зависит от степени поражения сосудов: у больных с двусторонним или множественными стенозами вероятность излечения меньше, но после баллонной ангиопластики больным часто помогает медикаментозное лечение — небольшая доза ингибитора АПФ один раз в сутки. Баллонную ангиопластику можно проводить амбулаторно; в нашей клинике осложнений ангиопластики не было.

Б. Двусторонняя эндокринная дисфункция почек. Основные признаки этого синдрома — тяжелая артериальная гипертония, гиперренинемия и гиперальдостеронизм. Нередко наблюдаются гипертоническая энцефалопатия и потеря веса. Причина заболевания не выяснена, хотя известно, что усиленная секреция ренина происходит в обеих почках. Наличие двусторонних опухолей из клеток юкстагломерулярного аппарата не подтверждается результатами почечной артериографии и морфологических исследований. Лечение должно быть направлено на снижение АД (до достижения ремиссии).

X. Каптоприл в диагностике и лечении артериальной гипертонии с высокой АРП у детей. Каптоприл (D2­

метил­3­меркаптопропанол­L­пролин) — это мощный ингибитор АПФ, активный при приеме внутрь. За 20 лет применения каптоприла доказана его высокая эффективность в диагностике и лечении реноваскулярной артериальной гипертонии. У взрослых больных артериальной гипертонией с высокой АРП однократный прием каптоприла (проба с каптоприлом) приводит к резкому повышению АРП, снижению уровня альдостерона и падению АД. Все эти эффекты каптоприла обусловлены блокадой превращения ангиотензина I в ангиотензин II. Если АД снижается после однократного приема каптоприла, то можно ожидать стойкого снижения АД и при длительном лечении каптоприлом.

Удетей с реноваскулярной артериальной гипертонией проба с каптоприлом оказывается положительной только в 50% случаев. Поэтому предварительный диагноз реноваскулярной артериальной гипертонии у детей, установленный на основании результата пробы с каптоприлом, необходимо подтвердить с помощью почечной артериографии.

В настоящее время каптоприл и ингибиторы АПФ второго поколения, такие, как эналаприл и лизиноприл, применяют для длительного лечения артериальной гипертонии у детей и подростков. Эти препараты эффективны как при мягкой артериальной гипертонии, так и при злокачественной артериальной гипертонии. Ранее считали, что ингибиторы АПФ эффективны только при лечении больных артериальной гипертонией с высокой АРП, но в настоящее время многие врачи предпочитают сразу же назначать эти препараты при самых разных формах артериальной гипертонии, тем более что побочные эффекты при их применении крайне редки. Длительный прием каптоприла не только снижает АД, но и улучшает функцию миокарда у больных с сердечной недостаточностью, вызывает регрессию ретинопатии, уменьшает протеинурию при диабетической нефропатии, а также способствует нормализации роста и полового развития у детей с первичным заболеванием почек.

XI. Заключение. Разные формы артериальной гипертонии, вызванной первичными нарушениями стероидогенеза или первичной дисфункцией ренин­ангиотензиновой системы, составляют лишь небольшую долю всех случаев артериальной гипертонии, встречающихся в педиатрической практике. Своевременная диагностика артериальной гипертонии помогает быстро выбрать правильное лечение. Более того, установление причин артериальной гипертонии дает возможность выявить других членов семьи с таким же заболеванием или с риском такого же заболевания и, если нужно, рекомендовать медико­генетическую консультацию.

Литература

1.Biglieri EG, et al. 17­Hydroxylation deficiency. J Clin Invest 45:1946, 1966.

2.Brunner HR, et al. Essential hypertension: Renin and aldosterone, heart attack and stroke. New Engl J Med 286:441,

1972.

3.Curnow KM, et al. The product of the CYP11B2 gene is required for aldosterone biosynthesis in the human adrenal cortex. Mol Endocrinol 5:1513, 1991.

4.DiMartino­Nardi J, et al. New findings in apparent mineralocorticoid excess. Clin Endocrinol 27:49, 1987.

5.Gauthier B, et al. Inadequacy of captopril challenge test for diagnosing renovascular hypertension in children and adolescents. Pediatr Nephrol 5:42, 1991.

97

6.Guzzetta PC, et al. Renovascular hypertension in children: Current concepts in evaluation and treatment. J Pediatr Surg 24:1236, 1989.

7.Laragh JH. Renin profiling for diagnosis, risk assessment, and treatment of hypertension. Kidney Int 44:1163, 1993.

8.Laragh JH. Renin­angiotensin­aldosterone system for blood pressure and electrolyte homeostasis and its involvement in hypertension, in congestive heart failure and in associated cardiovascular damage (myocardial infarction and stroke). J Hum Hypertens 9:385, 1995.

9.Martinez A, et al. Improved results of vascular reconstruction in pediatric and young adult patients with renovascular hypertension. J Urol 144:717, 1990.

10.New MI, et al. Evidence for an unidentified ACTH induced steroid hormone causing hypertension. J Clin Endocrinol Metab 44:924, 1977.

11.New MI, et al. A genetic defect in cortisol metabolism as the basis for the syndrome of apparent mineralocorticoid excess. In F Mantero, EG Biglieri, CRW Edwards (eds), Endocrinology of Hypertension. Serono Symposia No 50. New York: Academic, 1982. Pp. 85—101.

12.New MI. Male pseudohermaphroditism due to 17 alpha hydroxylase deficiency. J Clin Invest 49:1930, 1970.

13.New MI, Peterson RE. A new form of congenital adrenal hyperplasia. J Clin Endocrinol Metab 27:300, 1967.

14.Pascoe L, et al. Mutation in the human CYP11B2 (aldosterone synthase) causing corticosterone methyloxidase II deficiency. Proc Natl Acad Sci USA 89:4996, 1992.

15.Rauh W, et al. Mineralocorticoids, salt balance and blood pressure after prolonged ACTH administration in juvenile hypertension. Klin Wochenschr (Suppl I) 56:161, 1978.

16.Shear CL, et al. Value of childhood blood pressure measurements and family history in predicting future blood pressure status: Results from 8 years of follow up in the Bogalusa Heart Study. Pediatrics 77:862, 1986.

17.Stewart PM, et al. Mineralocorticoid activity of liquorice: 11 beta­hydroxysteroid dehydrogenase deficiency comes of age. Lancet 2:821, 1987.

18.Sutherland DJA, Ruse JL, Laidlaw JC. Hypertension, increased aldosterone secretion and low plasma renin activity relieved by dexamethasone. Can Med Assoc J 95:1109, 1966.

19.Uchiyama M, et al. Is childhood hypertension a predictor of adult hypertension? Lancet 1:1247, 1984.

20.Ulick S, et al. An abnormality in steroid reductive metabolism in a hypertensive syndrome. J Clin Endocrinol Metab 49:799, 1977.

21.White PC. Defects in cortisol metabolism causing low renin hypertension. Endocr Res 17:85, 1991.

22.Yanase T, et al. 17 alpha Hydroxylase/17,20 lyase deficiency: From clinical investigation to molecular definition. Endocrine Rev 12:91, 1991.

***********************************

98

Глава 17. Избыток кортикостероидов у детей

Т. Уилсон, Р. Близард

I. Общие сведения

А. Строение коры надпочечников. Кора надпочечников включает три зоны, различающиеся гистологически и функционально (см. также рис. 15.1).

1.Клубочковая зона секретирует альдостерон. Секреция альдостерона регулируется ренин­ангиотензиновой системой, АКТГ и дофамином и зависит от концентрации калия в сыворотке.

2.Пучковая зона секретирует главным образом глюкокортикоиды; ее активность регулируется только АКТГ.

3.Сетчатая зона секретирует глюкокортикоиды и андрогены. Она находится под контролем АКТГ и, возможно, еще какого­то фактора, стимулирующего продукцию андрогенов в пубертатном периоде.

Б. Кортикостероиды. Примерно 95% кортизола плазмы связано с транспортным белком — транскортином, но гормональной активностью обладает только несвязанный кортизол. Секреция кортизола подчиняется суточному ритму: у детей в отсутствие стресса концентрация кортизола в сыворотке в 8:00 составляет обычно 11 ± 2,5 мкг%, а в 23:00 — 3,5 ± 0,15 мкг%. Суточный ритм секреции кортизола устанавливается к концу первого года жизни, поэтому у грудных детей он проявляется не столь четко. Для приблизительной оценки секреции глюкокортикоидов и их метаболитов (в том числе — прегнантриола, основного производного 17­гидроксипрогестерона) можно измерять содержание 17­кетогенных стероидов в моче. К 17­кетогенным стероидам относятся 17­ГКС, кортолы, кортолоны и прегнантриол, превращающиеся в 17­кетостероиды после обработки мочи сильными окислителями. Более точный метод оценки секреции кортизола — определение содержания 17­ГКС в моче (так как оно соответствует общему содержанию кортизола и его непосредственного предшественника — 11­дезоксикортизола в сыворотке). Самый лучший способ оценки секреции кортизола — определение содержания свободного кортизола в моче, поскольку оно точно отражает уровень несвязанного гормона в крови. Метаболиты надпочечниковых андрогенов определяют в моче

ввиде 17­кетостероидов. При этом учитывают, что только 30% тестостерона экскретируется с мочой в виде 17­ кетостероидов.

В. Гиперсекреция кортикостероидов может быть обусловлена:

1.Избыточной секрецией АКТГ аденогипофизом.

2.Эктопической секрецией АКТГ негипофизарными опухолями.

3.Мелкоузелковой или узловой гиперплазией коры надпочечников.

4.Аденомой или злокачественным новообразованием надпочечников. В этих случаях имеет место либо изолированная гиперсекреция кортизола, альдостерона, надпочечниковых андрогенов или эстрогенов, либо одновременная гиперсекреция нескольких гормонов.

Клиническая картина, гормонально­метаболические сдвиги и тактика лечения зависят от того, какие именно кортикостероиды секретируются в избытке. Самая распространенная причина избытка кортикостероидов у детей — врожденная гиперплазия коры надпочечников (см. гл. 15). Опухоли коры надпочечников чаще встречаются у девочек и иногда сопровождаются гемигипертрофией, аномалиями мочевых путей и опухолями головного мозга. Избыток кортикостероидов может быть вызван и аутоиммунным заболеванием, например первичной мелкоузелковой дисплазией коры надпочечников (синдром Керни). Этот синдром наследуется аутосомно­доминантно и включает гиперпигментацию, множественные веснушки, миксому предсердий, шванномы.

II. Избыток глюкокортикоидов

А. Синдром Кушинга. Под этим названием объединяют болезни, обусловленные повышением уровня глюкокортикоидов в крови. Клинические проявления синдрома Кушинга у детей: задержка роста, слабость, гипотрофия мышц, ожирение туловища, отложения жира над ключицами, на шее и затылке, лунообразное лицо, стрии на животе, груди и внутренней поверхности бедер, петехии, кровоподтеки, вирилизация, артериальная гипертония, нарушение толерантности к глюкозе. У некоторых детей синдром проявляется только задержкой роста. Гипофизарный синдром Кушинга (болезнь Кушинга) чаще всего обусловлен гиперсекрецией АКТГ микроаденомой гипофиза. Эктопический синдром Кушинга у детей встречается очень редко. Возможные причины эктопического синдрома: опухоль из клеток нервного гребня, тимома, нефробластома, опухоль из островковых клеток.

Нередко диагноз синдрома Кушинга ошибочно устанавливают при обследовании детей с экзогенным ожирением, поскольку при ожирении содержание 17­ГКС в суточной моче несколько повышено (при этом содержание свободного кортизола остается нормальным). Отличительный клинический признак синдрома Кушинга у детей — снижение скорости роста. При экзогенном ожирении скорость роста нормальная или повышена. Для дифференциальной диагностики синдрома Кушинга и экзогенного ожирения у детей применяют биохимические исследования.

У грудных детей и детей младшего возраста синдром Кушинга часто бывает вызван опухолью надпочечников. Б. Диагностика. Критерии диагноза — повышение уровней свободного кортизола и 17­ГКС и нарушение

регуляции в гипоталамо­гипофизарно­надпочечниковой системе (см. табл. 17.1).

1.Начальные исследования а. Определение свободного кортизола в суточной моче — самый простой и доступный анализ. У ребенка в

отсутствие стресса экскреция свободного кортизола > 85 мкг/сут с высокой вероятностью указывает на избыточную продукцию кортизола.

б. Суточный ритм секреции кортизола нарушен почти у всех больных с синдромом Кушинга.

в. Короткая проба с дексаметазоном. В 23:00 дают внутрь 0,3—0,5 мг/м2 дексаметазона (максимальная доза —

1 мг); на следующее утро в 8:00 определяют концентрацию кортизола в сыворотке. Уровень кортизола 5 мкг% свидетельствует об избыточной продукции кортизола.

99

Если наличие гиперкортизолемии доказано, выясняют ее причину с помощью проб, описанных ниже. Окончательный диагноз устанавливают только на основании результатов нескольких проб.

2. Дифференциальная диагностика а. Уровень АКТГ в плазме. Если на фоне гиперкортизолемии базальный уровень АКТГ повышен или находится

на верхней границе нормы, болезнь обусловлена избыточной секрецией АКТГ. В этом случае диагностируют гипофизарный или эктопический синдром Кушинга (АКТГ­зависимые варианты синдрома). Если же уровень АКТГ на фоне гиперкортизолемии постоянно снижен или не поддается определению, диагностируют надпочечниковый синдром Кушинга (АКТГ­независимый вариант синдрома).

б. Пробы с дексаметазоном. Если высокие (90 мкг/кг/сут в 4 приема, максимум 8 мг/сут), но не низкие (30 мкг/кг/сут в 4 приема, максимум 2 мг/сут) дозы дексаметазона снижают суточную экскрецию 17­ГКС и свободного кортизола более чем на 50%, диагностируют гипофизарный синдром Кушинга. Иногда для подавления экскреции 17­ГКС у больных с гипофизарным синдромом Кушинга требуются дозы дексаметазона, превышающие 90 мкг/кг/сут. Если высокие дозы дексаметазона не подавляют экскрецию 17­ГКС и кортизола, диагностируют эктопический или надпочечниковый синдром Кушинга (см. табл. 17.2).

в. Проба с кортиколиберином. Усиление секреции кортизола на фоне повышения уровня АКТГ после стимуляции синтетическим аналогом кортиколиберина — кортикорелина трифлутатом говорит о сохранности гипофизарной регуляции секреции кортикостероидов и позволяет диагностировать гипофизарный синдром Кушинга. Напротив, у больных с эктопическим или надпочечниковым синдромом Кушинга введение кортикорелина трифлутата не стимулирует или незначительно стимулирует секрецию АКТГ и кортизола.

3. Установление локализации патологического процесса. При подозрении на гипофизарный синдром Кушинга исследуют турецкое седло методами КТ или МРТ с гадолинием. Второй метод предпочтителен при выявлении макроаденом, но может оказаться неэффективным при выявлении микроаденом гипофиза. Для уточнения локализации микроаденомы гипофиза после стимуляции кортикорелином сравнивают концентрации АКТГ в крови из левого и правого нижнего каменистого синуса и в крови из периферической вены. При подозрении на надпочечниковый синдром Кушинга для визуализации аденомы, рака или гиперплазии коры надпочечников используют КТ, МРТ, УЗИ брюшной полости или сцинтиграфию надпочечников с 131I­холестерином. Следует помнить, что при изотопной сцинтиграфии надпочечники подвергаются значительной лучевой нагрузке.

В. Лечение

1. Гипофизарный синдром Кушинга. Если макроаденома гипофиза по данным КТ или МРТ не распространяется за пределы турецкого седла, метод выбора — селективная транссфеноидальная аденомэктомия с сохранением остатка ткани гипофиза. Микроаденомы, не выявленные до хирургического вмешательства, часто удается обнаружить и удалить в ходе операции. Если с помощью катетеризации нижних каменистых синусов удалось установить сторону поражения, можно произвести гемигипофизэктомию. При неэффективности хирургического вмешательства следует пересмотреть диагноз и, если он остается в силе (гипофизарный синдром Кушинга), можно прибегнуть к облучению гипофиза. Облучение сочетают с назначением метирапона (0,5—2 г/м2/сут внутрь, в 4— 6 приемов). Цель лечения метирапоном — смягчить симптомы гиперкортизолемии, пока не проявится эффект облучения. К двусторонней адреналэктомии прибегают лишь в крайнем случае, так как она обрекает больного на надпочечниковую недостаточность и нередко приводит к развитию синдрома Нельсона (гиперпигментация кожи с увеличением турецкого седла за счет роста АКТГ­секретирующей аденомы гипофиза). Новейшие методы медикаментозного лечения гипофизарного синдрома Кушинга (например, лечение ципрогептадином) проходят испытания.

2.Аденому и рак надпочечников по возможности удаляют хирургическим путем. При узловой и мелкоузелковой гиперплазии коры надпочечников прибегают к двусторонней адреналэктомии.

3.Независимо от причины заболевания больным с синдромом Кушинга до операции, во время и после нее необходимо вводить высокие дозы глюкокортикоидов (гидрокортизон или кортизона ацетат в/м в дозе 40 мг/м2/сут либо эквивалентные по эффективности препараты). Дело в том, что гипоталамо­гипофизарно­надпочечниковая система у таких больных обычно угнетена и после удаления аденомы гипофиза или опухоли надпочечника часто развивается надпочечниковая недостаточность.

4.При неоперабельных опухолях надпочечников для устранения или смягчения симптомов гиперкортизолемии длительно применяют метирапон, аминоглутетимид, митотан или кетоконазол. В будущем, возможно, будут применять блокатор рецепторов глюкокортикоидов — RU 486.

III. Избыток надпочечниковых андрогенов и эстрогенов

А. Вирилизирующие и феминизирующие опухоли надпочечников у детей нарушают половое развитие и вызывают ускорение роста. У девочек такие опухоли встречаются чаще, чем у мальчиков, и обычно секретируют андрогены или андрогены и кортизол.

Вирилизирующую опухоль надпочечников или врожденную гиперплазию коры надпочечников у мальчиков следует заподозрить в тех случаях, когда появление вторичных половых признаков не сопровождается увеличением яичек. У девочек наблюдаются гипертрофия клитора, гирсутизм и задержка менархе. Одни и те же симптомы наблюдаются при разных формах врожденной гиперплазии коры надпочечников, приводящих к увеличению продукции промежуточных метаболитов разных кортикостероидов. При врожденной гиперплазии коры надпочечников избыточная продукция этих метаболитов снижается под действием дексаметазона (см. гл. 15).

Феминизирующие опухоли надпочечников у мальчиков сопровождаются гинекомастией, а у девочек — ложным преждевременным половым развитием. Опухоли надпочечников, проявляющие чисто феминизирующий эффект, у детей встречаются крайне редко.

100