Основные понятия и положения темы.

Назначая лекарство, следует придерживаться определенной последовательности решений или алгоритма, который обычно включает несколько этапов:

Во-первых, необходимо решить, какую группу лекарств следует выбрать (например, аналгетик, антипиретик, антибиотик и т.д.). Один из важнейших принципов клинической фармакологии - назначать лекарство, когда для этого есть показания.

Во-вторых, приняв решение о назначении какой-то группы, выбирается конкретный препарат. Это - один из наиболее важных этапов, который предполагает знание:

- “фармакологического анамнеза” конкретного больного!

- результатов контролируемых клинических исследований (“медицина основанная на

доказательствах”); принципов Хельсинской декларации;

- показаний к “острым фармакологическим пробам”, их современную роль;

Необходимо учитывать перспективу приема лекарства больным (в том числе его экономические возможности). При выборе препарата опасен как консерватизм, лечение “по традиции”, так и слепое следование любым “новейшим” рекомендациям.

В-третьих, выбирается доза препарата и длительность курса лечения (последнее не всегда можно определить заранее).

В-четвертых, на протяжении курса лечения оценивается эффективность и безопасность назначенного лекарства в соответствии с его свойствами

Мировая этическая практика требует учета нежелательных эффектов лекарств в течение всего периода нахождения их в обращении, причем побочным эффектом считается любой, наблюдаемый во время приема препарата (внешне, возможно, совершенно не связанный с фармакологическими свойствами).

В-пятых, оценивается логичность комбинирования лекарств у больного, учитывая нежелательность полипрагмазии,

Монотерапия облегчает оценку эффективности и безопасности, снижает число врачебных ошибок, непредусмотренных (а часто - непредсказуемых) взаимодействий, она экономически выгодна. В стационарах очень часта ситуация, когда больной принимает до выписки несколько лекарств, а затем получает рекомендацию принимать одно из них без всякой уверенности, что именно этот препарат из всей комбинации наиболее целесообразен.

Наконец, показано, что при “перегрузке” больного лекарствами резко снижается дисциплина их приема, амбулаторный больной отказывается от лечения.

Для оптимизации каждого шага алгоритма и всей фармакотерапии в целом в штат лечебных учреждений введена специальность “врач-клинический фармаколог”, в обязанности которого включены участие в проведении лекарственной терапии проблемных больных, анализ рациональности фармакотерапии и допускаемых ошибок, организация клинических испытаний препаратов. Опыт работы таких специалистов на Западе показал ее клиническую и экономическую целесообразность.

Неэффективность или токсичность чаще обусловлены изменениями фармакокинетики и вследствие этого “биодоступности” препаратов

Изменения “обычной” фармакокинетики препарата могут произойти на каждом из ее этапов (всасывание, распределение, метаболизм, выведение)

Всасывание лекарств в кровь.

Попадание в кровь обязательно для осуществления резорбтивного эффекта препарата при любом пути введения (парентеральном и энтеральном). Известные механизмы всасывания (трансмембранного перехода препаратов) - простая и облегченная диффузия, активный транспорт, пиноцитоз - обычно функционируют параллельно

При внутривенном введении о всасывании говорить не приходится - препарат полностью поступает в кровь, поэтому у тяжелых больных, при экстренном введении это - путь выбора.

Подкожное и особенно внутримышечное введение дают обычно стабильное всасывание, которое может ослабляться лишь при тяжелых нарушениях кровообращения и микроциркуляции (застойная сердечная недостаточность, шок, коллапс, обезвоживание, местный сосудистый спазм).

Энтеральное введение препаратов включает пероральный и ректальный пути. Последний отличается тем, что часть лекарства, минуя печень, попадает непосредственно в кровь системы нижней полой вены; к тому же ректально лекарства удобно вводить детям, лицам в бессознательном состоянии. Вместе с тем всасывание лекарств из прямой кишки нестабильено, при этом чаще проявляется их раздражающий эффект.

Всасывание из кишечника может изменяться:

- при самых небольших изменениях химической структуры лекарства (изоланид, практический идентичный дигоксину, всасывается из кишечника в 2 раза медленнее);

- при изменении состава “формообразующих” веществ,

- за счет наличия или отсутствия пищи в желудке и верхнем отделе кишечника. Пища адсорбирует на себе лекарства, снижает их всасывание.

Обычное правило - принимать лекарства натощак, если они не повреждают слизистую желудка (как, например, аспирин) либо не используются как регуляторы самого процесса пищеварения (как панкреатические ферменты либо желчегонные). При приеме во время или после еды повышается биодоступность апрессина, анаприлина, дифенина, метопролола, гипотиазида, оксазепама, цефалексина, эритромицина.

- за счет дисфункционального состояния пищеварительного тракта, в первую очередь - кишечника, где в основном происходит всасывание:

а) нарушения перистальтики и состояния слизистой:

б) нарушения кровообращения в кишечнике (сердечная недостаточность, цирроз печени, когда нарушен отток крови в портальные сосуды).

- за счет вариаций, связанных с возрастом больного

- за счет одновременного использования других препаратов. Это, в первую очередь, обволакивающие, антациды, адсорбенты (альмагель и его аналоги, активированный уголь, холестирамин).

Распределение лекарств между кровью и тканями.

Результатом его является попадание лекарства к месту действия (в биофазу), где часть его связывается с рецепторами, что и определяет его эффект.

Роль данных о “кажущемся объеме распределения” лекарства

Наибольшую роль в поступлении препарата из крови в ткани и накоплении его там играют 3 фактора:

1. Интенсивность кровообращения органа (ткани).

2. Состояние гисто-гематических барьеров (гематоэнцефалический, гематоофтальмический, плацентарный)

3. Связывание лекарств с белками крови, причем при высокой степени связывания эффект сильнее, поскольку при снижении связывания, например, с 96 до 92% свободная фракция возрастает в 2 раза.

Такое возрастание может произойти при вытеснении из связи с белком одного лекарства другим (например, непрямых антикоагулянтов - нестероидными противовоспалительными средствами с резким снижением свертываемости крови).

Метаболизм лекарств

Частично проходит в полости рта, желудке, кишечнике (в частности, изадрин инактивируется в кишечнике, связываясь с сульфатами, поэтому нужно принимать его под язык), но в основном - в печени. Ферментные ансамбли, содержащиеся в гепатоците (главным образом - в микросомах) способны метаболизировать практически любой ксенобиотик.

Различают два взаимосвязанных этапа метаболизма лекарств. Первый - это преконъюгация, на втором этапе - конъюгации - присоединении к образовавшимся на первом этапе метаболитам других соединений, что ведет к повышению полярности и облегчению их выведения с мочой

Суммарно метаболизм и выведение (см. далее) определяют длительность пребывания препарата в организме, в частности, в крови (что количественно характеризуется “периодом полувыведения” (Т_1/2)

Токсичные метаболиты (летальный синтез) возникают при расщеплении изониазида, парацетамола, дифенина, карбамазепина, димедрола, фенотиазинов. Особенно следует отметить амидопирин - он преобразуется в канцероген диметилнитрозамин.

Наиболее интенсивно лекарство (при приеме внутрь) метаболизируется при первом прохождении через печень.

Необычный метаболизм может зависеть от генетических нарушений - врожденного изменения содержания (обычно - дефицит) некоторых ферментов (“непрямой фармакогенетический ответ”).

Самый частый генетический дефект - недостаток фермента Г-6-Ф- дегидрогеназы в мембранах эритроцитов, что ведет к легкому возникновению гемолиза под влиянием большого числа препаратов

Чаще нарушения интенсивности метаболизма возникают при заболеваниях печени, в частности, на фоне цирроза.

Имеют значение возрастные особенности метаболизма:

Большое практическое значение имеет влияние одних препаратов на метаболизм других за счет изменения активности микросомальных ферментов.

К часто используемым индукторам относится фенобарбитал. Другие индукторы - рифампицин, преднизолон, димедрол, дифенин.

К ингибиторам активности микросомальных ферментов относятся циметидин, левомицетин, В-адреноблокаторы, эритромицин, ПАСК, лидокаин.

Выведение лекарств

Осуществляется в основном почками, в меньшей степени - печенью (в желчь, затем - через кишечник). В последнем случае часть лекарств вступает в так называемый “энтерогепатический круг.

Основной способ выделения через почки - клубочковая фильтрация, но для отдельных препаратов играет роль и активная канальцевая секреция. Выделение лекарств может резко понижаться при заболеваниях почек (гломерулонефрит и др.) с явлениями почечной недостаточности. Интенсивность фильтрации (и выделения лекарств) снижается при недостаточности кровообращения. Во всех этих случаях потенциально токсичные (особенно нефротоксичные) препараты нужно вводить в меньших дозах и с большими интервалами.

На поступление лекарств в мочу влияет ее рН. Для понижения рН мочи больному можно давать фруктовые соки, аскорбиновую кислоту, для подщелачивания - гидрокарбонат натрия, диакарб, тиазидовые диуретики.

Возможно и взаимовлияние лекарств на выведение с мочой (“форсированный диурез” при лекарственных отравлениях). Описана конкуренция лекарств, выделяющихся путем канальцевой секреции.

Вариации эффективности и токсичности лекарств могут быть связаны и с изменениями фармакодинамики.

Последняя, разумеется, тесно связана с фармакокинетикой, биодоступностью, поскольку характер действия лекарств зависит от числа взаимодействий его молекул с рецепторами (на чем основано понятие о соотношении “доза-эффект” препарата).

Реакция рецепторов на лекарство может снижаться (десенситизация) за счет конформации и расщепления специфическими белками. Число рецепторов под влиянием агонистов может снижаться (down-регуляция), что, в частности, важно для эффектов В-адреномиметиков, а также возникновения “синдрома отмены”.

Может быть затруднен доступ лекарства к рецептору (например, при воспалительном процессе), что также актуально при бронхиальной астме.

При этом чувствительность рецепторов меняется с возрастом: у детей снижена чувствительность к сердечным гликозидам, у пожилых, напротив, повышена (как и к диуретикам). К блокаторам кальциевых каналов дети, наоборот, более чувствительны (может быть резкое падение артериального давления).

Классическими являются данные о взаимодействии лекарств на уровне рецептора (холиномиметики - холинолитики и т.п.). В целом же фармакодинамические воздействия предсказать нелегко, хотя впоследствии удается их объяснить.

Особенно это проявляется при одновременном назначении большого числа препаратов, когда все тонкости многочисленных взаимодействий учесть практически невозможно. Поэтому ликвидация полипрагмазии является одной из мер повышения эффективности и безопасности фармакотерапии.