Патофизиологические процессы в организме
Возрастные изменения репродуктивной системы начинаются в центральных регулирующих механизмах гипофизотропной зоны гипоталамуса и надгипоталамических структурах. Уменьшается число рецепторов эстрогенов и снижается чувствительность гипоталамических структур к гормонам яичников. Дегенеративные изменения в терминальных участках дендритов дофамин- и серотонинергических нейронов приводят к нарушению секреции нейротрансмиттеров и передачи нервных импульсов в гипоталамо-гипофизарную систему. Вследствие нарушения нейросекреторной функции гипоталамуса нарушается циклический овуляторный выброс гонадотропинов гипофизом, выделение лютропина и фоллитропина увеличивается обычно с 45 лет, достигая максимума примерно через 15 лет после менопаузы, после чего начинает постепенно снижаться. Повышение выделения гонадотропинов обусловлено также снижением секреции эстрогенов в яичниках. Возрастные изменения в яичниках характеризуются уменьшением числа ооцитов (к 45 годам их остается около 10 тыс.). Наряду с этим ускоряется процесс гибели ооцитов и атрезии зреющих фолликулов. В фолликулах уменьшается число гранулезных и тека-клеток — основного места синтеза эстрогенов. В строме яичников дистрофических процессов не наблюдается, и она длительное время сохраняет гормональную активность, секретируя андрогены: в основном слабый андроген — андростендион и незначительное количество тестостерона. Резкое снижение синтеза эстрогенов яичниками в постменопаузе в некоторой степени компенсируется экстрагонадным синтезом эстрогенов в жировой ткани. Образующиеся в строме яичников андростендион и тестостерон в жировых клетках (адипоцитах) превращаются путем ароматизации соответственно в эстрон и эстрадиол: этот процесс усиливается при ожирении.
1. Развивается состояние, близкое к гипергонадотропной недостаточности яичников. Усиливающийся дефицит эстрадиола и прогестерона стимулирует повышенный биосинтез ФСГ и ЛГ. В течение первого года после менопаузы уровень содержания ФСГ в плазме периферической крови возрастает в 13 раз, ЛГ – приблизительно в 3 раза, и после дальнейшего повышения происходит постепенное снижение уровня гонадотропинов. Спустя 30 лет после менопаузы его содержание соответствует 40–50% от максимальных значений постменопаузального периода, но превышает уровень репродуктивного возраста. Заместительная гормональная терапия не влияет на высокий уровень гонадотропных гормонов, что связывают с прекращением продукции ингибина.
2. Прогрессирует дефицит эстрогенов. Как известно, эстрогены продуцируются не только в яичниках, но и в надпочечниках, в печени, в жировой ткани, а при беременности еще и в плаценте. Биосинтез эстрадиола и эстрона осуществляется путем ароматизации андрогенов (преимущественно андростендиона, но также и тестостерона) в яичниках и надпочечниках. Среди эстрогенов эстрадиол является более активным (в три раза) по сравнению с эстроном. В печени оба гормона могут превращаться в эстриол. В печени происходит также конъюгация эстрогенных гормонов за счет воздействия на них ферментов. В процессе конъюгации к гормонам присоединяются глюкуронидная и сульфатная группы, они становятся водорастворимыми, неспособными связываться с транспортными белками, легко выделяются с желчью (калом) и мочой.
Половые стероиды, включая эстрогены, являются достаточно мелкими молекулами, что облегчает их внедрение в клетки–мишени и связывание там (по правилу «ключ и замок») с соответствующими рецепторами – макромолекулярными белками, содержащимися в ядрах клеток. Эти рецепторы, помимо матки и молочных желёз, находятся также в клетках мозга, сердца и артерий, мочеполового тракта, костной ткани, кожи, слизистых оболочках ротовой полости, гортани, конъюнктивы и пр.
Несмотря на то, что эстрадиол является наиболее потенциальным эстрогеном, в организме он достаточно быстро метаболизируется в эстрон. Ограничение биосинтеза эстрадиола в перименопаузе и в постменопаузе одновременно с его конверсией в эстрон и продолжающимся внегонадным биосинтезом эстрона (5–20 мкг/сут) способствует преобладанию эстрона. Но в то же время при захвате эстрона клеткой он подвергается конверсии в эстрадиол, воздействуя на клетку в виде эстрадиола. А существенным местом биосинтеза эстрона является жировая ткань, поэтому у женщин с избыточным отложением жира уровень эстрогенов выше.
3. Снижение биосинтеза эстрогенов в яичниках не сопровождается одновременным уменьшением продукции андростендиона, сохраняется продукция андрогенов (андростендиона и тестостерона) в надпочечниках. Поэтому у женщин в периоде перименопаузы развивается относительная гиперандрогения.
увеличение
уровня ФСГ (>20–30 мМЕ/л);
увеличение уровня ЛГ;
снижение уровня эстрадиола <100 пмоль/л;
снижение содержания ингибина;
снижение индекса эстрадиол/эстрон (<1);
увеличение соотношения андроген/эстроген.
4. Снижается концентрация кальцитонина – гормона пептидной структуры, вырабатываемого парафолликулярными клетками щитовидной железы, тормозящего резорбцию костной массы и высвобождение из нее кальция и фосфата. Биосинтез кальцитонина зависим от эстрогенов, дефицит которых приводит к быстро прогрессирующему остеопорозу.
Темпы развития климактерия детерминированы генетически, но на время наступления и течения разных фаз климактерия могут оказывать влияние такие факторы, как состояние здоровья женщины, условия труда и быта, особенности питания, климат. например, у женщин, выкуривающих более 1 пачки сигарет в день, менопауза наступает в среднем на 1 год 8 мес. раньше, чем у некурящих.
Психологическая реакция женщин на наступление климактерия может быть адекватной (у 55% женщин) с постепенным приспособлением к возрастным нейрогормональным изменениям организма; пассивной (у 20% женщин), характеризующейся принятием климактерия как неизбежного признака старения; невротической (у 15% женщин), проявляющейся сопротивлением, нежеланием принимать происходящие изменения и сопровождающейся расстройствами психики; гиперактивной (у 10% женщин), когда наблюдается усиление социальной активности и критическое отношение к жалобам сверстниц.
Клинически пременопауза характеризуется нарушениями менструального цикла. В 60% случаев отмечаются нарушения цикла по гипоменструальному типу — увеличиваются межменструальные промежутки и уменьшается количество теряемой крови. У 35% женщин наблюдаются чрезмерно обильные или длительные менструации, у 5% женщин менструации прекращаются внезапно. В связи с нарушением процесса созревания фолликулов в яичниках постепенно совершается переход от овуляторных менструальных циклов к циклам с неполноценным желтым телом, а затем к ановуляции. При отсутствии желтого тела в яичниках резко снижается синтез прогестерона.
Дефицит прогестерона является основной причиной развития таких осложнений климактерия как ациклические маточные кровотечения (так называемые климактерические кровотечения) и гиперпластические процессы эндометрия. В этом периоде возрастает частота фиброзно-кистозной мастопатии.
Возрастные изменения приводят к прекращению репродуктивной и снижению гормональной функции яичников, что клинически проявляется наступлением менопаузы. Постменопауза характеризуется прогрессирующими инволюционными изменениями в репродуктивной системе. Интенсивность их значительно выше, чем в пременопаузе, поскольку они протекают на фоне резкого снижения уровня эстрогенов и уменьшения регенеративного потенциала клеток органов-мишеней. В первый год постменопаузы размеры матки уменьшаются наиболее интенсивно. К 80 годам размеры матки, определяемые при ультразвуковом исследовании, составляют 4,3*3,2*2,1 см. Масса яичников к 50 годам уменьшается до 6,6 г, к 60 г. — до 5 г. У женщин старше 60 лет масса яичников менее 4 г, объем около 3 см3. Яичники постепенно сморщиваются за счет развития соединительной ткани, которая подвергается гиалинозу и склерозированию. Через 5 лет после наступления менопаузы в яичниках обнаруживаются только единичные фолликулы.
Происходят атрофические изменения вульвы и слизистой оболочки влагалища. Истончение, хрупкость, легкая ранимость слизистой оболочки влагалища способствуют развитию вагинитов.
Помимо перечисленных процессов в половых органах происходят изменения в других органах и системах. Одной из основных причин этих изменений является прогрессирующий дефицит эстрогенов — гормонов широкого биологического спектра действия. Развиваются атрофические изменения в мышцах дна таза, что способствует опущению стенок влагалища и матки. Аналогичные изменения в мышечном слое и слизистой оболочке мочевого пузыря и мочеиспускательного канала могут явиться причиной недержания мочи при физическом напряжении.
Существенно меняется минеральный обмен. Постепенно увеличивается выделение кальция с мочой и уменьшается всасывание его в кишечнике. При этом в результате уменьшения количества костного вещества и недостаточного его обызвествления снижается плотность костей — развивается остеопороз. Процесс остеопороза протекает длительно и малозаметно. Выявить его рентгенологически возможно при потере не менее 20—30% солей кальция. Темпы потери костного вещества нарастают через 3—5 лет после менопаузы; в этот период усиливаются боли в костях, увеличивается частота переломов. Ведущая роль снижения уровня эстрогенов в развитии остеопороза в К. п. подтверждается тем, что у женщин, длительно принимавших комбинированные эстроген-гестагенные препараты, сохранность структуры костей и содержание кальция в них достоверно выше и клинические проявления остеопороза встречаются реже.
В климактерическом периоде постепенно снижается иммунная защита, повышается частота аутоиммунных болезней, развивается метеолабильность (сниженная резистентность к колебаниям температуры окружающей среды), происходят возрастные изменения в сердечно-сосудистой системе. Повышается уровень липопротеинов низкой и очень низкой плотности, холестерина, триглицеридов и глюкозы в крови; увеличивается масса тела за счет гиперплазии жировых клеток. В результате нарушения функционального состояния высших нервных центров на фоне снижения уровня эстрогенов в организме нередко развивается комплекс вегетативно-сосудистых, психических и обменно-эндокринных расстройств.