Молекулярные механизмы действия кининов

Анализ биологических эффектов кининов показывает, что большая часть из них связана с изменением тонуса сосудистой и вне-сосудистой гладкой мускулатура. Как уже было отмечено выше, одни из гладкомышечных органов реагируют на воздействие низких концен­траций кининов сокращением, другие, наоборот, расслаблением. Раз­личия в реакциях на кинины содержащих гладкомышечные элементы органов, разная их чувствительность к действию кининов, а также на­личие фармакологических препаратов, способных менять их миотроп-ные эффекты, послужили основанием для гипотез о существовании в тканях специфических кининовых рецепторов различных типов.

Эффекты кининов на гладкую мускулатуру реализуются двумя основными механизмами: а) взаимо­действием со специфическими тканевыми рецепторами и б) воздейст­вием на активность ферментных систем, катализирующих образование и метаболизм ПГ.

Подобно пептидным гормонам, кинины взаимодействуют с опре­деленными отрицательно заряженными участками клеточных мембран. Некоторые из образующихся при этом комплексов между кининами и участками мембраны (называемые рецепторами) запускают цепь функ­циональных, биохимических и биофизических реакций, ведущих к биологическому эффекту. По аналогии с другими рецепторными сис­темами, можно полагать, что взаимодействие кининов с рецепторами предположительно состоит из двух фаз: а) связывания с рецептором (оккупации) и б) функционального изменения молекулы рецептора (активации). Указанные процессы не обязательно осуществляются од­ними и теми же химическими группировками молекулы пептида.

Существуют по крайней мере два различных типа тканевых рецепторов для кининов. Наряду с рецепторами в разных отделах ЖКТ, матки и сосудах, реагирующих на БК, Лиз-БК и ряд их аналогов (названных В2-рецепторами), в аорте кролика обнаружены рецепторы, высокочувствительные к дес-Арг⁹-БК — основному мета­болиту, образующемуся в результате воздействия на БК кининазы I, получившие название В1-рецепторов.

Была выявлена высокая чувствительность рецепторов аорты кро­лика не только к дес-Арг⁹-БК, но и к Лиз-БК (каллидину). Повыше­ние сродства кининов к В1-рецепторам наблюдается при снятии поло­жительного заряда (Apr⁹) с С-конца молекулы кинина (например, дес-Арг⁹-БК) и при усилении положительного заряда на N-конце пептида (Лиз-БК). Дополнительным доказательством в пользу существования специфических В1 рецепторов послужили свойства октапептида Лей⁸-дес-Арг⁹-БК, который является сильным конкурентным антагонистом действия кининов на В1-рецепторы (рА2=6,75) и неактивным в отно­шении В2-рецепторов.

Локализация рецепторов к кининам на поверхности ПМ эффекторных клеток свойственна и истинным пептидным гормонам. Напри­мер, будучи ковалентно связанным с полимерным носителем сефаро-зой, не способной проникать через ПМ, БК в полном объеме проявля­ет свою биологическую активность. Исследования, выполненные на изолированных ПМ миометрия и двенадцатиперстной кишки крыс, показали, что для БК и его аналогов на поверхности ПМ имеются специфические участки связывания. С кининовыми рецепторами мо­гут связываться и кининоразрушающие ферменты, в частности кининаза II.

Как известно, существует определенная последовательность внут­риклеточных реакций, развивающихся при связывании медиаторных веществ и пептидных гормонов с рецепторными белками, имеющая следствием биологический эффект (например, изменение тонуса глад­ких мышц). Среди ведущих промежуточных процессов, сопровождаю­щих реакцию взаимодействия пептид—рецептор—эффекг, следует вы­делить изменение уровней циклических нуклеотидов (цАМФ и цГМФ) и Са²⁺. Для сократительных ответов эффекгорного органа характерен сдвиг соотношения внутриклеточного цАМФ/цГМФ в сторону повы­шения цГМФ, а для расслабляющего действия, наоборот,- в сторону увеличения уровня цАМФ. БК, являясь высокоактивным миотропным веществом, также меняет уровень внутриклеточных циклических нук­леотидов. В концентрациях 10^-11-10^-8 М он повышает активность аде­нилатциклазы во фракции ПМ двенадцатиперстной кишки крысы, реагирующей расслаблением на воздействие этого пептида.

Следующим за изменением уровня циклических нуклеотидов эта­пом реализации миотропного эффекта кининов является изменение концентрации Са²⁺ в клетке. Ионизированный Са²⁺ устраняет тормоз­ное влияние тропонин-тропомиозиновой системы на сократительную актин-миозин-АТФ-Мg⁺-реакцию. Показана также универсальная роль цАМФ как регулятора транспорта Са²⁺ через биологические мембраны.

БК повышает внутриклеточную концентрацию Са²⁺ и стимулиру­ет Са²⁺ АТФазу. БК стимулирует приток Са²⁺ в клетку, сдвигая соот­ношение циклических нуклеотидов в сторону увеличения концентра­ции цГМФ. Зависимость спазмогенной реакции гладкомышечных ор­ганов на БК от притока Са²⁺ из внеклеточного пространства внутрь клетки подтверждена рядом авторов. Не решен окончательно вопрос о том, участвует ли локализованный внутриклеточно Са²⁺ в реакции гладкомышечных органов на БК.