Зовнішня регуляція активності транскрипційних факторів

Активність певного гена залежить від наявності у клітині певного набору активаторів/репресорів транскрипції. Відповідно, гени самих факторів транскрипції знаходяться під контролем складних систем регуляції, що працюють під час розвитку та диференціації клітин. У результаті в клітині певного типу відбувається синтез специфічного набору ТФ, що призводить до активації специфічного набору генів. У той же час, експресія певного гена може оперативно контролюватися у відповідь на зовнішні сигнали шляхом зміни активності вже синтезованих транскрипційних факторів. Два найважливі механізми такої регуляції – взаємодія ТФ певного типу зі стероїдними гормонами та каскади пострансляційних модифікацій у відповідь на дію хімічних сигналів (сигнальна трансдукція).

Рис. 6.13. Активація гормонового рецептора стероїдним гормоном. AD – активаційний, DBD – ДНК-зв'язуючий, HBD – гормон-зв'язуючий домени.

Гормонові рецептори – транскрипційні фактори, активність яких залежить від стероїдних гормонів. Гормоновий рецептор (зазвичай гомодимер) складається з трьох структурних доменів: 1) ДНК-зв'язуючий домен, що має специфічну спорідненість до певного елемента послідовності ДНК (див. рис. 3.14, б); 2) активаційний домен; 3) гормон-зв'язуючий домен. У відсутності гормона білок знаходиться у цитоплазмі, де гормон-зв'язуючий домен взаємодіє з білком теплового шоку hsp90 (розділ 8), який підтримує недоструктурований стан домену. У результаті гормоновий рецептор є дезактивованим (рис. 6.13).

Рис. 6.14. Активація транскрипційного фактору у відповідь на дію білкового гормона.

Коли гормон проникає у цитоплазму, він взаємодіє з гормон-зв'язуючим доменом, витісняючи hsp90, відбувається остаточне структурування гормонового рецептора, і він стає активним – прямує до ядра, де зв'язується зі специфічним елементом послідовності. Сайт зв'язування гормонового рецептора є досить маленьким, а чим коротшою є довжина сайта зв'язування, тим більш імовірною є його доступність. Тому взаємодія гормонового рецептора з ДНК часто запускає каскад збірки енхансосоми: рецептор рекрутує інші транскрипційні фактори за рахунок свого активаційного домену.

Сигнальна трансдукція. Приклад сигнальної трансдукції представлено на рис. 6.14. Білковий гормон не проникає у клітину, а зв'язується рецептором на зовнішньому боці мембрани. Рецептор є гомодимером, і у відсутності гормона дві субодиниці вільно дифундують у площині мембрани. Зв'язування гормона викликає димеризацію, внаслідок чого у цитоплазматичної частини рецептора виникає кіназна активність. Кіназа фосфорилює неактивні субодиниці транскрипційного фактора. Після фосфорилювання субодиниці об'єднуються у димер, що й активує цей фактор: він проникає у ядро, де знаходить специфічну послідовність ДНК. Наведена схема є найпростішим варіантом сигнальної трансдукції: часто примембранна кіназа запускає каскад фосфорилювання – фосфорилює білок, що набуває внаслідок цього кіназної активності, ця нова кіназа фосфорилює інший білок, перетворюючи його на кіназу і так далі – до фосфорилювання та, відповідно, активації транскрипційного фактора.