Рациональная фармакотерапия в условиях коморбидной патологии ГАСТРО
.pdf
Побочные эффекты при использовании НПВП
|
Желудочно-кишечные |
|
Печеночные |
|
|
|
|
||
|
Диспепсия 10-40% |
|
повреждение |
|
|
Язвы 15-30% |
|||
|
печеночных клеток 1-5% |
|||
|
Кровотечение/перфорация 0,5-3% |
|
||
|
|
|||
|
Поражение пищевода 1-3% |
|
|
Поражение тонкой и толстой кишки-1-5%
Кардио-ренальные
|
|
|
Почечные |
|
артериальная гипертензия |
|
|
|
периферические отеки |
|
Снижение |
|
1-5% |
|
клубочковой |
|
|
|
фильтрации |
|
Тромбоцитарные |
|
интерстициальный |
|
|
|
нефрит |
|
нарушение агрегации (тромбозы) |
|
1-5% |
повышение риска кровотечения
Tannenbaum H., Bombardier C., Davis P., Russel A.S. An evidence-based approach to prescribing nonsteroidal anti-iflammatory drugs.
Third Canadian Consensus Conference. J Rheumatol 2006; 33: 140-157.
Риск желудочно-кишечных кровотечений у больных, принимающих НПВП, возрастает в 3-5 раз, прободений язв – в 6 раз, риск смерти от осложнений, связанных с поражением желудочно-кишечного тракта, - в 8 раз.
Варианты НПВП –ассоциированных гастропатий
•Функциональная желудочная диспепсия (эпигастральные боли или постпрандиальный дистресс синдром) с нормальной СО гастродуоденальной зоны
•Катаральная гастропатия
•Острые эрозии желудка
•Язвы желудка и двенадцатиперстной кишки, преимущественно острые, множественные, желудочной локализации, нередко бессимптомные с видимыми или оккультными кровотечениями.
Механизм НПВП-ассоциированных гастропатий и энтеропатий
Токсические эффекты НПВП на слизистую оболочку могут быть сгруппированные в 2 категории:
В первую фазу, продолжающуюся в среднем до 2 недель, НПВП оказывают местно-раздражающее действие: проникают через мембрану эпителиальных клеток в цитоплазму, где накапливаются в очень высокой концентрации, вызывая локальные токсические эффекты. Возникают подслизистые геморрагии и эрозии, которые в последующем трансформируются в эрозии и язвы.
Токсические эффекты, зависимые (вторая фаза) от ингибирования циклооксигеназы -1 (ЦОГ-1) и снижения уровня простагландинов. Включаются через 10 – 14 дней от начала приема препарата. Связаны с блокадой продукции простагландинов, что приводит к нарушению кровотока, накоплению продуктов перекисного окисления липидов, подавлению секреции бикарбонатов, защитной слизи, сульфгидрильных компонентов и клеточной пролиферации. При использовании НПВП сроком более 3 месяцев в том числе в энтеросолюбильной оболочке, резко возрастает риск нарушений простагландинзависимых механизмов защиты СО ЖКТ
Токсические эффекты на желудок уменьшаются при использовании препаратов в энтеросолюбильной оболочке, а также при парентеральном и ректальном введении
При использовании препаратов в энтеросолюбильной оболочке токсические эффекты на тонкую кишку даже возрастают
Риск ЖКТ – осложнений максимален в первые дни приема НПВП
6 |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
Длительность приема (дни) |
5,5 |
|
||||||||||||||
|
|
|
|
|
|
|||||||||||||||
5 |
|
|
|
|
|
|
|
|
||||||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
3,5 |
|
|||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||||
4 |
|
|
2,9 |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|||||
|
|
|
|
2,5 |
|
|
|
2,5 |
|
|
|
|
||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|||||||||
3 |
|
|
2,1 |
2,4 |
|
|
|
|
||||||||||||
|
3,2 |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||||||
2 |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
OR |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||||
1 |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
1-14 15-30 31-60 61-90 |
91-120 121-180 181-240 241-365 |
|||||||||||||||||||
9191 случаев кровотечения, развития язв и перфорации, контроль – 41.780
Helin-Salmivaara A., Saarelainen S., Gronroos J., et al. Risk of upper gastrointestinal events with the use of various NSAIDs: A case-control study in a general population. Scan J Gastroenterol, 2007; 42: 923-932
Сосудистые катастрофы (атеросклероз и тромботические осложнения) – основная причина смерти
• Ежегодно 17.3 млн. Антитромбические
смертей в мире |
средства: |
|
(первое место |
НДА |
|
среди всех |
Антагонист витамина К (варфарин) |
|
Ингибитор P2Y12 (клопидагрел) |
||
летальных исходов) |
||
Низкомолекулярные гепарины |
||
|
||
• В России – 54.9% |
Ингибиторы тромбина |
|
среди всех |
(дабигатран) |
|
летальных исходов |
Ингибиторы Xa фактора |
|
(апиксабан, ривароксабан) |
||
|
•GBD 2013 Mortality and Causes of Death Collaborators. Global, regional, and national age-sex specific all-cause and cause-specific mortality for 240 causes of death, 19902013: a systematic analysis for the Global Burden of Disease Study 2013. Lancet 2015;385:117-71.
•Kharlamov AN. Cardiovascular burden and percutaneous interventions in Russian Federation: systematic epidemiological update. Cardiovasc Diagn Ther. 2017 Feb;7(1):60-84. doi: 10.21037/cdt.2016.08.10.
•Reed GW, Rossi JE, Cannon CP. Acute myocardial infarction. Lancet. 2017 Jan 14;389(10065):197-210. doi: 10.1016/S0140-6736(16)30677-8. Epub 2016 Aug 5.
НПВП – индуцированная гастропатия
Термин «НПВП-гастропатии» был предложен в 1986 г., чтобы отличить специфическое поражение слизистой оболочки желудка, возникающее при употреблении НПВП, от классических гастродуоденальных язв
Нормальная СОЖ |
СОЖ через 16 мин после |
|
приема 0,5 г аспирина |
||
|
Низкие дозы аспирина (НДА) широко используются в профилактике сердечно-сосудистых и цереброваскулярных заболеваний
даже низкие дозы аспирина (75-325 мг) вызывают побочные эффекты верхних отделов ЖКТ (диспепсия, острое поражение слизистой оболочки, эрозии, язвы и их осложнения, такие как язвенное кровотечение и смерть)
Merle V., Thiefin G., Czernichow P. Epidemiology of gastroduodenal complications associated with nonsteroidal anti-inflammatory drug use Gastroenterol // Clin. Biol. 2004. Vol. 28. P. 27–36.
Особенности гастропатий
-острое повреждение слизистой;
-множественность изъязвлений;
-локализация в антральном отделе желудка;
-«стертость» клинической картины;
-частые осложнения (кровотечения)
-нет связи с Н.р.
НДА и ЖКТ
ЖКТ-кровотечение
Язвы
Геморрагии, Эрозии
Диспепсия
0,6%
7,0%
50,0%
30,0%
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
0,0% |
10,0% |
20,0% |
30,0% |
40,0% |
50,0% |
||||||||||||
|
|
|
|
|
|
||||||||||||
Hsu PI, Tsai TJ. Epidemiology of Upper Gastrointestinal Damage Associated with Low-Dose Aspirin. Curr Pharm Des. 2015;21(35):5049-55.
Не существует безопасных для ЖКТ форм АСК!
АСК В КИШЕЧНОРАСТВОРИМОЙ ОБОЛОЧКЕ ИЛИ КАПСУЛЕ
– меньше повреждений слизистой желудка (эндоскопические исследования)
- больше повреждений слизистой кишечника, чем при приеме АСК не в кишечнорастворимых капсулах и буферного АСК
Endo H, Sakai E, Higurashi T, Yamada E, Ohkubo H, Iida H, Koide T, Yoneda M, Abe Y, Inamori M, Hosono K, Takahashi H, Kubota K, Nakajima A (Differences in the severity of small bowel mucosal injury based on the type of aspirin as evaluated by capsule endoscopy/ Dig Liver Dis . 2012 Oct;44(10):833-8) http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22749649
Кардиомагнил входит в «десятку» лидеров продаж среди всех лекарств за 2016 г. Он был реализован на сумму 3.5 млрд. (≈14 млн. упаковок)
АСК С АНТАЦИДОМ (Кардиомагнил)
доза антацида в 10 раз ниже лечебной
в любом случае не защищает кишечник!
FDA в 2017 году запретила использование комбинации аспирина с антацидами Как неэффективной из-за низких доз антацидов!
Состав Кардиомагнила |
1 таб. |
Ацетилсалициловая кислота |
75 мг |
Магния гидроксид |
15,2 мг |
|
|
Ацетилсалициловая кислота |
150 мг |
Магния гидроксид |
30.39 мг |
|
|
Кардиомагнил назначается 1 раз в сутки, т.е. 30,39 мг
Лечебная доза Магния гидроксида от 300 мг до 1 200 мг Х 4 раза в сутки
Инструкция препарата
Алгоритм лечения НПВП-ассоциированной гастропатии
•Возможность отмены аспирина и других неселективных НПВП и замены их другими анальгетиками (ацетаминофеном) или селективными ингибиторами ЦОГ-2.
•После перевода больных на прием селективных ингибиторов ЦОГ-2 назначаются (сроком на 4-8 недель) ИПП в стандартных или (при осложненном течении эрозий и язв) в двойных дозах.
•При невозможности отмены аспирина и неселективных НПВП лечение гастродуоденальных эрозивно-язвенных поражений осуществляется на фоне их продолжающегося приема. После достижения заживления язвы назначается постоянная поддерживающая терапия стандартными (или двойными) дозами ИПП.
•При применении ИПП, метаболизирующихся системой цитохрома Р450, могут остро вставать вопросы конкурентного лекарственного взаимодействия с препаратами, метаболизм которых также осуществляется с помощью указанной системы (самое низкое сродство к системе цитохрома Р450 проявляют пантопразол и рабепразол)
•При обнаружении у больных инфекции НР (с помощью быстрого уреазного теста, дыхательного уреазного теста, морфологического метода, определения антигена НР в кале, серологического метода) проводится эрадикационная терапия.
Клинические рекомендации по диагностике и лечению эрозивно-язвенных поражений желудка и двенадцатиперстной кишки,
вызванных нестероидными противовоспалительными препаратами РГА ,2014
European Medicines Agency
рабочая группа по фармакобезопасности
•Омепразол и Эзомепразол снижают дезагрегантное действие клопидогрела
•Нет достаточных оснований распространить предостережения на другие ИПП (пантопразол, рабепразол)
17.03.2010 EMA
Официальное заявление Хавьер Лурия, руководитель отдела