Активация лимфоцитовАктивация лимфоцитов

процесс, в результате к-рого взаимодействие лимфоцита со стимулирующим агентом, напр. , Аг или мито геном (см. ), индуцирует ее переход из стадии покоя в начальную стадию клеточного цикла На первом этапе А л происходит сшивка рецепторов Аг/митогенов и лимфоцитов, после чего изменяется поток одновалентных катионов (Na+, K+ и др ) через мембрану клетки, что способствует активации ферментактивных систем лимфоцитов Увеличивается скорость синтеза белка, РНК и ДНК Морфологически эти изменения проявляются бласттрансфор мацией лимфоцитов (см. ), т е образованием формы клетки, способной к пролиферации При этом в лимфоцитах, кроме метаболических изменений, характерных для делящихся клеток, происходят процессы созревания, различные для разных субпопуляций В результате А л формируются антиген/митогенспецифичные клоны лимфоцитов, осуществляющие различные эффекторные и регуляторные функции

Под иммунным синапсом — ИС (immunological synapse, immune synapse) понимают структурированную зону контакта между клетками, обеспечивающими осуществление той или иной формы иммунологического распознавания и связанной с ним сигнализации. Вопрос о необходимости синаптических межклеточных контактов для распознавания антигена Т-клетками обсуждался с середины 80-х годов, однако ИС, или надмолекулярные кластеры активации (supramolecular activation cluster), как конкретные структуры были описаны лишь в конце 1990-х годов, после чего они немедленно стали объектом самого пристального внимания и тщательного изучения. Образование ИС наблюдали также при иных типах клеточных взаимодействий в иммунной системе, связанных с процессами распознавания, в частности, при взаимодействии естественных киллеров с клетками-мишенями. Однако в данном обзоре формирование, структура и функциональное назначение ИС будут рассмотрены исключительно на примере презентации антигена Т-хелперам. Исследование ИС осуществляется с применением моноклональных антител к мембранным структурам клеток, меченных флуорохромами, с использованием различных видов микроскопии, в первую очередь конфокальной. Весьма плодотворным оказался подход к изучению ИС, основанный на взаимодействии Т-хелперов с модельным бислоем, содержащим некоторые молекулы мембраны антигенпрезентирующей клетки (АПК), меченные флуорохромами. Сконцентрированные усилия исследователей привели к тому, что за 3—4 года был накоплен большой экспериментальный материал, позволивший расшифровать многие ключевые события формирования ИС.

Клеточный иммунный ответ

В отличие от гуморального иммунного ответа, изучавшегося с конца прошлого века, само существование чисто клеточных реакций антиген-специфического иммунитета было обосновано относительно недавно — в 40—50-е годы. Клеточный ответ проявляется очень разнообразно. Если гуморальный ответ известен в формах классического антителообразова- •;, ния и аллергических реакций немедленного типа, то число вариантов | проявления клеточного иммунного ответа больше. Наиболее распространенным и «естественным» среди них является цитотоксический ответ, т.е. иммунная реакция, приводящая к формированию антигенспецифических Т-киллеров. Последние способны разрушать инфицированные клетки, на поверхности которых экспрессируется опознаваемый антиген (вирусный, опухолевый). Распространенной формой клеточного иммунитета является также реакция гиперчувствительности замедленного типа (ГЗТ). ГЗТ — проявление не только аллергии, но и особой формы антиинфекционной защиты, основой которой служит активация макрофагов продуктами Т-клеток. Клеточный иммунный ответ лежит в основе отторжения алло-генных тканей, а также реакции трансплантированных лимфоцитов против организма-реципиента — реакций «хозяина против трансплантата» и «трансплантата против хозяина». Перечисленные варианты клеточных иммунных реакций по феноменологии и составу реагирующих клеток существенно различаются.

Т-клеточная цитотоксичность. Механизмы цитотоксической активности Т-клеток

Важный эффекторный механизм адаптивного иммунного ответа — клеточная цитотоксичность, опосредованная ЦТЛ.

ЦТЛ защищают организм от внутриклеточных патогенов: вирусов, некоторых бактерий, паразитов, а также от опухолевых клеток. Наивные ЦТЛ мигрируют из тимуса в Т-зависимые зоны периферических лимфоидных органов через высокий эндотелий посткапиллярных венул. При этом происходит взаимодействие молекул адгезии (интегрина LFA-1 на Т-лимфоцитах и ICAM-1 — на клетках эндотелия). В коре происходит взаимодействие Т-лимфоцитов с АПК. В межклеточный контакт вступают вначале молекулы адгезии: CD2-CD58 и LFA-1-ICAM. Как только Т-лимфоцит встречает свой антиген, увеличивается аффинность связывания адгезивных молекул и происходит взаимодействие TCR с комплексом антигенный пептид-HLA-I с участием корецептора CDS.

Для дальнейшей дифференцировки ЦТЛ должен получить второй костимулирующии сигнал от АПК. Этот сигнал возникает при взаимодействии молекул АПК (CD80/86) с CD28 ЦТЛ. При этом происходит индукция синтеза и секреции ИЛ-2 и одновременно экспрессия рецептора ИЛ-2 на наивном Т-лимфоците. Клон ЦТЛ пролиферирует и дифференцируется в зрелые эффекторные клетки. В ряде случаев при развитии цитотоксического ответа на вирусы и трансплантаты необходимо наличие СD4+Т-клеток, синтезирующих дополнительно ИЛ-2.

Таким образом, для развития цитотоксического действия требуется: во-первых, развитие предварительных процессов распознавания, пролиферации и дифференцировки специфического для данного антигена клона ЦТЛ; во-вторых, взаимодействие зрелых ЦТЛ с клетками-мишенями.

Дифференцированные ЦТЛ с помощью TCR распознают специфический антиген, представленный на клетках-мишенях в комплексе с MHC-L Большинство ЦТЛ экспрессируют маркер CD8+, лишь немногие из этих клеток несут маркер CD4- и распознают антиген в комплексе с молекулами HLA класса II.

Ряд патогенов, например вирусы герпеса, снижают экспрессию молекул HLA класса I на поверхности инфицированной клетки, тем самым снижая презентацию вирусных пептидов на клеточной мембране. Таким способом вирус уклоняется от иммунологического надзора.