Лечение системных заболеваний соединительной ткани]

Цель лечения СЗСТ заключается в достижении и поддержании дли­тельной ремиссии заболеваний для увеличения продолжительности и улуч­шения качества жизни больных.

Основные принципы лечения СЗСТ у детей:

1. индивидуальный подход в выборе методов лечения с учетом клиники, степени активности и характера течения заболевания, а также конститу­ циональных особенностей и ответа организма ребенка на лечение;

2. комплексность лечебных воздействий;

3. программность (правильное и последовательное выполнение всех компо­ нентов выбранной для лечения терапевтической программы);

4. преемственность (своевременный переход от интенсивносупрессивной терапии к поддерживающей с учетом стадии заболевания);

5. контроль эффективности и безопасности терапии;

6. этапность (в остром периоде болезни лечение стационарное, а затем амбулаторное);

7. длительность и непрерывность лечения.

Лечение больных следует начинать в максимально ранние сроки, сразу после установления диагноза, что определяет его наибольшую эффектив­ность (таблица 3).

Таблица 3 Патогенетическая терапия СЗСТ у детей

Направление лечения	Методы
Подавление иммунного воспаления путем использования препаратов противовоспалительного и иммуно-супрессивного действия.	Глюкокортикоидные гормоны - пред-низолон, метилпреднизолон Цитостатики - циклофосфан, метот^-рексат, азатиоприн, циклоспорин А и др.
Выявление и удаление антигена	Внутривенные иммуноглобулины Плазмаферез, синхронизированный с пульстерапией ГК и/или цитостати-ками
Коррекция гемостаза	Прямые (гепарин, фраксипарин) и непрямые антикоагулянты Антиагреганты
Симптоматическая терапия	Посиндромная терапия по показани­ям Профилактика и лечение осложне­ний, в том числе лекарственных

Глюкокортикоиды (ГК), обладающие противовоспалительным, имму-номодулирующим и антидеструктивным действием, по-прежнему являются препаратами первого ряда в лечении СЗСТ. Исключение составляют боль­ные склеродермией и БШГ^у которых ГК назначают по показаниям (быстро прогрессирующая диффузная или распространенная склеродермия, Шенлей-на-Геноха нефрит).

Принципы проведения системной ГК-терапии:

1. начало терапии ГК при наличии показаний сразу после установления диагноза;

2. использование ГК короткого действия - преднизолона или метилпред- низолона (МП), обладающего большей глюкокортикоидной и мини­ мальной минералокортикоидной активностью и реже вызывающего нежелательные реакции;

3. ежедневный пероральный прием ГК. Альтернирующая терапия ГК (прием препаратов через день), сопровождающаяся менее выраженным угнетением функции надпопечников и меньшей выраженностью син­ дрома Иценко-Кушинга, в активном периоде СЗСТ неэффективна, пло­ хо переносится большинством больных, сопряжена с риском реакти­ вации заболеваний;

20

4. прием ГК с учетом циркадного (физиологического) ритма их выделе­ ния в утренние часы, что снижает степень угнетения гипоталамо- гипофизарно-надпочечниковой системы. При назначении большой су­ точной дозы ГК она делится на 3-4 приема, 2/3 ее назначают в первую половину дня;

5. дозу препарата и способ его введения определяют в зависимости от тяжести состояния и индивидуальных особенностей больного, актив­ ности и ведущих клинических проявлений болезни. При высокой и кризовой активности СКВ, ДМ, ЮП, ГВ-нефрите необходимая доза преднизолона per os составляет 1-1,5 мг/кг/сут (но не более 60-6^^" мг/сут), при умеренной - 0,7-1,0 мг/кг/сут, при низкой - 0,3-0,5 мг/кг/сут;

6. лечение максимальной подавляющей дозой ГК в течение 4-6 недель (при необходимости до 8 нед.) до достижения клинического эффекта и снижения активности патологического процесса с последующим ее уменьшением до индивидуально подобранной поддерживающей дозы (не менее 10-15 мг/сут) к 6-12 мес. от начала лечения;

7. замедление темпа снижения дозы ГК по мере уменьшения (использо­ вание принципа снижения суточной дозы препарата на 5-10% каждые 7-10-14-30 дней) в зависимости от быстроты развития терапевтическо­ го эффекта, реакции больного на предыдущее снижение и выраженно­ сти побочного действия ГК;

8. длительный прием поддерживающей дозы ГК, способствующей со­ хранению ремиссии (нарушение режима приема ГК или их быстрая от­ мена могут приводить к обострению заболевания или развития син­ дрома "отмены");

9. полная отмена ГК только по индивидуальным показаниям при наличии длительной клинико-лабораторной ремиссии и при условии сохранно­ сти функциональных возможностей надпочечников;

Ю.ранняя профилактика и коррекция осложнений ГК-терапии (таблица 4).

Таблица 4

Нежелательные реакции, возникающие при использовании ГК (Л.С.Стручунский и С.Н.Козлов, 1997)

Костно-мышечная система	Миопатия, остеопороз, патологические пере­ломы, компрессионные переломы позвонков, асептический некроз
Кожа	Кровоизлияние, угри, стрии, истончение кожи, атрофия кожи и подкожной клетчатки при внутримышечном введении (наиболее опасно введение в дельтовидную мышцу)
Регенерация	Нарушение заживления ран
Центральная нервная систе­ма	Неустойчивое настроение, психоз, синдром псевдоопухоли мозга, гиперосмолярная кома

21

Глаза	Глаукома, задняя капсулярная катаракта, экзофтальм
Метаболические нарушения	Гипергликемия, гиперлипидемия, повышение аппетита, кушингоидный синдром, отрица­тельный азотистый баланс
Желудочно-кишечный тракт	Стероидные язвы желудка и кишечника, кро­вотечения, перфорации, эзофагит, диспепсия, панкреатит
Эндокринная система	Задержка полового созревания, угнетение гипоталамогипофизарно-надпочечниковой системы, замедление роста детей, нарушения менструального цикла (вторичная аменорея), стероидный диабет, манифестация латентного диабета
Сердечно-сосудистая систе­ма	Гипертензия
Водно-электролитный обмен	Задержка натрия и воды, гипокалиемия, отеки, метаболический алкалоз
Иммунитет	"Смазывание" клинической картины инфек­ций, активизация туберкулеза и иных инфек­ций

Пульс-терапия ГК. В течение последних десятилетий при лечении кри-зовых состояний и тяжелых форм СЗСТ применяют пульс-терапию (ПТ) ГК -внутривенное введение сверхвысоких доз в течение короткого времени. Препаратом выбора при проведении ПТ является метилпреднизолон (мети-пред, солюмедрол) (МП), который вводят внутривенно в течение 3 дней в дозе 15-30 мг/кг/сут (не более 1000 мг/сут). При отсутствии динамики дли­тельность применения ПТ МП может быть увеличена до 5 дней и более). При необходимости прибегают к повторным курсам ПТ МП.

Цитостатические средства, обладающие иммуносупрессивной активно­стью за счет подавления пролиферативных процессов в лимфоидных (имму-нокомпетентных) клетках и угнетения биосинтеза нуклеиновых кислот, широко используют в лечении различных СЗСТ (таблица 5).

Цитостатические средства,	Таблица 5 использующиеся в лечении СЗСТ
Название препарата		Заболевание
Циклоспорин А		СКВ, ДМ, ССД
Циклофосфан		СКВ, Шенлейна-Геноха-нефрит
Азатиоприн, (Келлсепт		СКВ
Метотрексат w		ДМ, ССД

22

Показаниями для назначения препаратов этой группы при СЗСТ являются следующие:

1. высокая и кризовая активность заболевания;

2. наличие активного нефрита;

3. резистентность к предшествующей терапии ГК;

1. необходимость усиления иммуносупрессивной терапии при наличии выраженных побочных эффектов ГК;

2. реализация стероидсберегающего эффекта (возможность быстрее дос­ тичь подавления активности процесса и начать снижение дозы ГК);

4. стероидозависимость;

5. нестойкость ремиссии, частые рецидивы.

Циклоспорин А (ЦсА) - представляет собой липофильный полипептид грибкового происхождения и является селективным имуносупрессантом, преимущественно влияя на Т-клеточный иммунитет. Препарат подавляет активность Т-хелперов в момент представления антигена, продукцию ИЛ2 и других лимфокинов активированными Т-лимфоцитами, пролиферацию цито-токсических Т-клеток и косвенно - активацию В-клеток.

Терапевтическая доза ЦсА составляет 3-5 мг/кг/сут (150-200 мг/м ), при этом концентрация препарата в крови не должна превышать 150 нг/мл. Клинический эффект обычно удается отметить уже на 2-ом месяце лечения. При достижении ремиссии дозу ЦсА постепенно уменьшают по 0,5-1,0 мг/кг/сут/мес до поддерживающей (2,5 мг/кг/сут).

Показанием к назначению ЦсА при СКВ считают наличие стероидре-зистентного или часто рецидивирующего нефротического синдрома в случае неэффективности традиционных алкилирующих препаратов или антимета­болитов, особенно у больных с выраженными побочными эффектами ГК. Для достижения лучших результатов возможно комбинировать ЦсА с ПФ, A3 или ЦФ.

Противопоказаниями к назначению ЦсА являются: некоррегируемая артериальная гипертензия, стойкое повышение креатинина сыворотки 130 мкМ/л, выраженные склеротические интерстициальные изменения по дан­ным морфобиоптического исследования почек, указания на недавние злока­чественные новообразования в анамнезе, эпилепсия, стойкое нарушение печеночных функций (повышение билирубина, АЛТ, ACT, ЩФ в 2 раза по сравнению с нормой).

Циклофосфан. Препаратом выбора среди цитостатиков в лечении тя­желых полиорганных форм СЗСТ особенно с нефритом является циклофос­фан (ЦФ).

В лечении СЗСТ используют два различных режима введения ЦФ -ежедневный пероральный прием и периодические внутривенные введения сверхвысоких доз препарата (ПТ). Режимы сопоставимы по эффективности, однако, внутривенное введение ЦФ быстрее оказывает лечебный эффект, в то время как пероральный прием препарата сопряжен с достоверно более час­тым развитием осложнений.

23

ЦФ per os назначают в дозе 1,0-2,5 мг/кг в сутки с целью снижения числа лейкоцитов в периферической крови до 3,5x10⁹/л (не ниже 3,0x10⁹/л). Длительность лечения при хорошей переносимости ЦФ составляет несколько месяцев.

Интермиттирующая внутривенная ПТ ЦФ широко применяется в кли­нической практике в течение последних двух десятилетий.

Правила проведения ПТ ЦФ.

1. выбор дозы ЦФ в соответствии с величиной клубочковой фильтра­ ции (КФ) - при нарушении функции почек (КФ менее 30 мл/мин) до- за препарата должная быть уменьшена (1,0 мг/кг или 0,5 г/м );

2. контроль количества лейкоцитов в крови на 10-14-й день после вве­ дения препарата: при снижении уровня лейкоцитов менее 3,0x10⁹/л необходимо уменьшить следующую дозу на 25%;

3. увеличение интервала между введением ЦФ при развитии инфекци­ онных осложнений.

Интермиттирующая ПТ ЦФ является эффективным методом лечения волчаночного нефрита, позволяющим добиться ремиссии уже к концу 6-го месяца лечения более чем у 80% больных.

Синхронизация плазмафереза с ПТ МП или МП и ЦФ. Плазмаферез (ПФ) предполагает удаление плазмы из организма путем разделения крови на составные части и отсечения форменных элементов. Применение ПФ при СКВ, ДМ и ЮП направлено на удаление из крови ЦИК, криопреципитинов, различных антител, медиаторов воспаления, продуктов метаболизма и др., следствие чего является активация эндогенного фагоцитоза комплексов, повышение естественного клиренса патологических макромолекул, сниже­ние степени органов поражений, повышение чувствительности рецепторов клеток к иммуносупрессивным препаратам.

ПФ сопровождается феноменом рикошета - ресинтезом антител и ЦИК с подъемом их уровня выше исходного, поскольку стимулирует пролифера­цию антителпродуцирующих клеток. С учетом этого, следует обязательно сочетать сеансы ПФ с интенсивной иммуносупрессивной терапией. Схема, получившая название "пульс-синхронизация", при которой ПФ сочетают с ПТ МП или МП и ЦФ, способствует увеличению эффективности цитостати-ческой терапии.

Показания к синхронизации ПФ и ПТ ЦФ и МП:

1. высокая или кризовая активность СКВ, ДМ, ЮП, сопровождающаяся выраженной эндогенной интоксикацией;

2. быстро прогрессирующий волчаночный нефрит;

3. отсутствие эффекта от комбинированной ПТ ГК и цитостатиками;

4. наличие антифосфолипидного синдрома (АФС), резистентного к стан­ дартной терапии.

Методика синхронной терапии включает проведение 3-5 сеансов ПФ с интервалами в 2-4 дня. Сразу после каждого сеанса внутривенно вводится МП в дозе 10-20 мг/кг или МП в меньшей дозе в сочетании с ЦФ. Некото­рые авторы рекомендуют в последующем проводить сеансы ПФ синхронно с

24

ПТ и МП и/или ЦФ в стандартных дозировках ежемесячно или ежекварталь­но на протяжении 6-12 мес.

Метотрексат (Мт) относится к группе антиметаболитов, по структуре близок к фолиевой кислоте, обладает дозазависимыми иммуносупрессив-ным и противовоспалительным эффектами. Успешно используется в качестве базисного препарата при лечении детей с ЮРА.

Мт обычно назначают порорально 1 раз в неделю в дозе от 7,5 до 15-20 мг (7,5-10,0 мг/м ) в течение 6 мес. и более. Эффект лечения оценивают не ранее чем через 4-8 недель.

Побочные эффекты: стоматит, гематологические нарушения (лейкопе­ния, тромбоцитопения, мегалобластная анемия), диспепсия, гепатотоксич-ность, пневмонит. Достоверное снижение частоты и выраженности побочных реакций, связанных с дефицитом фолатов, отмечается при назначении фо­лиевой кислоты.

Аминохинолиновые препараты (АХП). Синтетические АХП - плакве-нил (гидроксихлорохин сульфат) и делагил (хлорохин дифосфат) - сходны по структуре и клинической эффективности, однако, последний значительно токсичнее.

Плаквенил (0,1-0,4 г/сут) и делагил (0,125-0,25 г/сут) применяют дли­тельно (несколько лет). Терапевтический эффект АХП проявляется в сред­нем через 6 недель, достигает максимума через 3-6 мес, а после отмены сохраняется еще в течение 1-3 мес.

АХП обычно назначают при СКВ, характеризующейся низкой активно­стью, они способствуют исчезновению кожных высыпаний, суставных пора­жений и полисерозита. Их используют для предупреждения тромботических осложнений у пациентов с СКВ и АФС, а также подключают к лечению с целью поддержания ремиссии и предупреждения рецидивов при снижении доз ГК или отмене цитостатиков.

Среди побочных эффектов АХП наиболее значимы офтальмологиче­ские (дефекты аккомодации или конвергенции, отложения препаратов в роговице или токсическое поражение сетчатки). Изредка отмечаются высы­пания на коже, нарушение пигментации кожи, волос (поседение) и ногтей, лейкопения. При применении АХП необходимо динамическое наблюдение окулиста (прозрачные среды глаза) не реже 1 раза в 10 дней.

Иммуноглобулины для внутривенного введения. Внутривенный имму­ноглобулин (ВВИТ) является препаратом нормального полиспецифического Ig, полученного из пула сывороток доноров.

Применение ВВИТ при аутоиммунных заболеваниях основано на сле­дующих механизмах его действия - обратимой блокаде Fc-рецепторов клеток ретикулогистиоцитарной системы; Fc- зависимой обратной ингибиции син­теза аутоантител В-лимфоцитами; модуляции супрессорной и хелперной активности Т-лимфоцитов; интерференции с комплементзависимым повреж­дением ткани; модуляции синтеза и функциональной активности противо­воспалительных цитокинов и адгезивных молекул антиидиотипической активности; изменений структуры и растворимости ПИК, дезагрегации тром-

25

боцитов, подавлении развития аутоиммунных и токсических реакций, вы­званных суперантигенами некоторых микроорганизмов (табл. 6,7).

Таблица 6 Препараты ВВИТ и методика их применения.

Препараты ВВИТ	Курс лечения, доза
Стандартные (90% IgG): интрагло-"Имбио и др. Обогащенные IgM: пентаглобин	Курс лечения: от 1 до 5 в/в вливаний Курсовая доза: 400-2000 мг/кг Дополнительное введение (по пока­заниям) 4-2 раза в год
Гипериммунные: Цитотект Гепатект	Разовая доза 1-2 мл/кг Разовая доза 0,12-0,2 мл/кг курсовая доза подбирается индивидуально

Т аблица 7 Показания к применению ВВИТ у детей с СЗСТ

Активная фаза	Ремиссия
Синдром Кавасаки - первые 10 дней заболевания (острая лихорадочная стадия) Системная красная волчанка: III степень активности; гематологи­ческий криз (тромбоцитопения, гемо­литическая анемия, панцитопения), АФС Любое заболевание из группы СЗСТ в сочетании с интеркуррентной ин­фекцией	Инфекционные осложнения на фоне имуносупрессивной терапии Дерматомиозит - нагноение кальци-натов

Абсолютным противопоказанием к назначению к ВВИТ является де­фицит IgA.

Побочные эффекты ВВИТ: озноб, головная боль, тошнота, повышение температуры тела, аллергические реакции, боли в спине, редко снижение АД, в единичных случаях анафилактический шок.

Наряду с базисной иммуносупрессивной терапией в лечении СЗСТ по показаниям используют гипотензивные средства, диуретики, антибиотики, препараты для профилактики и лечения остеопороза и другие симптоматиче­ские средства.

Удлинение сроков жизни больных, необходимость многолетней базис­ной терапии требуют более тщательной оценки эффективности применяе­мых методов и внедрения в практику формуляра лечения, а также методов улучшения качества жизни больных. Очень важными являются своевремен­ная госпитализация больного, в дебюте или при развитии обострения в спе­циализированный стационар, многолетнее диспансерное наблюдение, а также преемственность между педиатрической и терапевтической службами.