Лекарственные средства применяемые в пульмонологии

В пульмонологии применяются:

• химиопрепараты

• бронхолитики

• отхаркивающие средства

• противокашлевые

• противоастматические: стабилизаторы мембраны тучной клетки (ТК), ингаляционные глюкокортикостероиды (и ГКС).

В связи с тем, что легкие напрямую контактируют с внешней средой они обеспечены целой системой защиты, которая в условиях патологии работает в усиленном режиме, требующего медикаментозного вмешательства.

Основными защитными реакциями легких являются: кашель, изменения качества и количества мокроты, спазм бронхов.

Главная задача легких - это вентиляция: поглощение кислорода и выведение углекислоты. Вентиляция обеспечивается определенной степенью проходимости бронхов, состоянием альвеол (воздушных пузырьков) и параальвеолярного кровотока. Главным на сегодняшний день является проходимость бронхов. В физиологических условиях бронхорасширяющий эффект осуществляется преимущественно ₂-адренорецепторами, в то же время бронхосуживающуюфункцию несут несколько рецепторов (-адренорецепторы, -рецепторы, аденозин-1, простагландиновые и т.д.).

В пульмонологии как и вообще в медицине подтверждается эффект биологической целесообразности. Поскольку мы живем в эпоху все ухудшающейся экологии воздуха система защиты легких функционирует все более напряженно. Защита сводится к появлению кашля, изменению количества и качества мокроты, нарушению бронхиальной проходимости (бронхиальная обструкция) и т.д. и это нарушает не только качество жизни, но способствует затяжному течению острых процессов, а также их хронизации, инвалидизации и преждевременной смерти.

По преобладающему механизму регуляции проходимости бронхов выделяют три области: верхняя, где главную роль играет блуждающий нерв, средняя регулируется симпатической нервной системой через своих вторичных посредников - (циклические АМФ и ГМФ) и нижняя, находящаяся в терминальных бронхах, регуляция осуществляется пептидэргической системой. В практике в большинстве случаев имеется нарушение проходимости бронхов во всех областях.

Основные причины обструкции бронхов:

• бронхоспазм

• отек слизистой

• накопление мокроты

• деформация бронхов и др.

Первые три причины обратимы и они являются мишенями лекарственного воздействия.

Основные признаки обструкции бронхов:

• приступы удушья

• приступообразный кашель

• одышка зависимая от времени суток, погоды

• наличие «хрипов» в груди и т.д.

Улучшить проходимость бронхов можно с помощью:

• бронхолитиков

• отхаркивающих лекарственных средств

• непрямым воздействием (химиопрепараты, стимуляторы дыхательного центра, диуретики и т.д.)

Бронхолитики разделяют на три группы:

• стимуляторы (агонисты) ₂-адренорецепторов, адреномиметики

• блокаторы -рецепторов, холинолитики

• производные метилксантинов

Механизм расширения бронхов при применении агонистов ₂-адренорецепторов сводится к активации аденилатциклазы посредством эффекторного G-белка с увеличением образования цАМФ с последующим снижением содержания ионнообменного кальция до минус в седьмой степени, активацией протеинкиназы, фосфорилирующие легкие цепи миозина и в итоге увеличивается расслабление гладкой мускулатуры бронхов.

Данным механизмом объясняется усиление эксколаторного транспорта (мукоцилиарный транспорт, МЦТ) и стабилизация мембраны ТК.

Холинолитики ограничивают влияние блуждающего нерва на бронхи, а именно действие ацетилхолина на фосфолипазу С, что уменьшает прирост внутриклеточной концентрации уровня ионнообменного кальция и снижение активности протеинкиназы.

Производные метилксантинов расширяют бронхи посредством блокады фосфодиэстеразы (ФДЭ), разрушая цАМФ, а также благодаря блокаде аденозиновых-1 рецепторов, которые выполняют бронхосужающую функцию.

Адреномиметики разделяют на коротко- и длительнодействующие ЛС.

Первые из них в свою очередь делятся на :

• ,₁ и ₂-адреностимуляторы (адреналин)

• ₁ и ₂-адреностимуляторы (изадрин, орципрепалин)

• ₂-адреностимуляторы (сальбутамол, фенотерол, тербуталин)

Вторые - это:

• сальметерол

• фармотерол

• сальтос-совентол

• сальбутамол Р (вольмакс)

Эталонным бронхолитиком является сальбутамол.

При длительном применении адреномиметиков уменьшается количество ₂-адренорецепторов в бронхах (часть из них превращается в -адренорецепторы), что ведет к десенситизации, изменяется аффинность (сродство) рецептора к агонисту, а также нарушается связь рецептора с аденилатциклазной системой.

Адреналин действует быстро (через несколько минут), но кратковременно. Незаменим при анафилактическом шоке, т.к. лекарство способно устранить все проявления последнего. При внутримышечном применении адреналина следует учитывать различную чувствительность отдельных видов адренергических рецепторов к нему. В дозе до 0,2 0,1% р-ра (но не более 0,3 мл) адреналин расширяет артериальные сосуды в месте введения из-за стимуляции ₂-адренорецепторов их, что даже способствует усилению всасывания препарата. После всасывания дробных доз эффект адреналина изменяется т.к. происходит стимуляция -рецепторов и повышается АД. Последнее повышается также за счет увеличения ударного объема сердца посредством стимуляции ₁-адренорецепторов. Стимуляция ₂-рецепторов бронхов купирует бронхоспазм.

В последнее время допускается введение адреналина при астматическом состоянии, несмотря на то, что один из его метаболитов (метанефрин) обладает ₂-блокирующим действием.

Неселективные ₂-адреностимуляторы типа изадрина (новодрин, эуспиран)в настоящее время не применяются, т.к. имеет короткий эффект, много ПЭ. Орциприналин (алупент, астмопент) хотя в 10-40 раз менее эффективен предыдущего лекарства, но его Т-50 равно 4-6 часам.

Инструктаж пациента при использовании ингалятора бронхолитика:

• сделать 1-2 вдоха в дебюте затрудненного дыхания

• если вдыхание одной дозы через 2-5 мин. дает облегчение, но не купирует удушье, то через 12-15 мин. повторить вдох лекарства, если такого облегчения не наблюдается ко 2-5 мин., то повторная ингаляция производится раньше

• после ингаляции следует задержать дыхание на такое время, чтобы не вызвать кашля допускается прием до 4-х раз в сутки (один ингалятор приблизительно на месяц)

• для уменьшения резорбтивных ПЭ лучше ингалятор не зажимать губами, а держать перед открытым ртом на расстоянии около 5 см. В таком случае большая часть лекарства не попадает на слизистую рта, а на кожу, с которой препарат не всасывается

• используются посредники, спейсеры, при этом увеличивается эффект за счет повторного вдыхания остатков еще не осевшего аэрозоля.

В бронхи при одной ингаляции попадает около 15% дозы. Для ее увеличения предлагалось ингаляции порошка бронхолитика, однако это оказалось не оптимальным, т.к. он раздражает бронхи и может усилить бронхиальную обструкцию. Начали использовать небулайзеры. Использование его легко выполнимо при любой тяжести удушья, в любом возрасте. Позволяет введение высокой дозы без координации вдоха с ингаляцией, есть возможность включения в контур подачи кислорода, отсутствие пропеллентов (фреона) и создание высокой концентрации в аэрозоле оптимального размера частиц (0,5-5 ммк), повышающего эффективность бронхолитика.

В последние годы появились более селективные адреномиметики. Ныне применяемые препараты представляют собой рацемические смеси с разными эффектами ингредиентов. Так, R-изомер сальбутамола расширяет бронхи, а S-изомер вызывает ПЭ. Получен R-изомер в чистом виде - ксопенекс.

Пролонгация действия бронхолитиков достигается созданием лекарственным форм с контролируемым высвобождением лекарства в течение 10-12 часов, используя при этом явления осмоса (сальтос-совентол), полимерные матрицы (сальмотерол, фармотерол), липосомы. Кленбутерол эффект удлиняет за счет активных метаболитов.

Интерес к этой группе бронхолитиков в последние годы снизился:

• т.к. у этих лекарств выше риск десинситизации ₂-адренорецепторов

• надобность в них возникает редко

• не годится для купирования приступа

• появился пролонгированный теофиллин

ПЭ адреномиметиков. Неселективные бронхолитки за счет стимуляции ₁-адренорецепторов сердца дают:

• тахикардию

• боли

• нарушение ритма сердца

Селективные адреномиметики вызывают ПЭ за счет стимуляции _2­-адренорецепторов:

• синдром «запирания легких»

• затяжные роды

• нарушение углеводного обмена (повышается сахар крови)

• появление повышенной возбудимости ЦНС

• снижение калия крови

Холинолитики являются бронхолитиками II ряда. Их бронходилатирующая ингаляционная дозв в 10 раз меньше той, которая вызывает сухость в полости рта и в 30 раз - вызывающей тахикардию. В настоящее время применяются производные атропина: ипратропиум бромид (атровент) и йодсодержащий российский аналог тровентол.

Бронходилатирующий эффект их в 2 раза слабее чем фенотерола, но действует более длительно. Препарат показан при обструктивном бронхите. ПЭ очень редко и они маловыражены: угнетение МЦТ, учащение ЧСС, нарушение зрения и др.

Метилксантины являются бронхолитиками резерва и их эффект в 3 раза ниже адреномиметиков. Хотя теофиллин выделен из листьев чая в 1884 г. Хотя бронхолитический эффект описан только в 1922 г. Пролонгированные теофиллины применяются с 1970 г.

Эуфиллин состоит из теофиллина (80%) и этилендиамина (20%). Последний компонент придает растворимость теофиллину и способен давать необычные ПЭ: нарушение вкуса, кожно-аллергические реакции.

Эуфиллин имеет ограниченную широту действия и требуется контроль за содержанием препарата в крови. Даже терапевтическая концентрация эуфиллина (8-20 мкг/мл) в 5-10% вызывает ПЭ (тремор рук, сонливость, тошноту, рвоту, рефлюкс-эзофагит), а при содержании в крови выше 20-25 мкг/мл ПЭ наблюдаются в 25% случаев (беспокойство, тахикардии). Особенно частые ПЭ наблюдаются при содержании его более 35 мкг/мл (тахикардия, диастолическая гипотензия, гипокалиемия, гипегликемия, смерть от судорог, остановка сердца и дыхания).

Преимущества метилксантинов:

• улучшают проходимость бронхов независимо от механизма обструкции

• обладают дополнительным положительным клиническим эффектом (снижение АД в малом круге, увеличение диуреза, усиление сократимости диафрагмы, обладает умеренным антилейкотриеновым действием).

Пролонгированные теофиллины принимаются прежде всего для лечения ночных приступов удушья. Эти препараты не содержат этилендиемина и выпускаются различными фирмами под названием теопек, теолонг, теодур, ретафил и т.д.

Базисные препараты при бронхиальной астме включают хромогликат натрия (интал), кетотифен (задитен, позитен), недокромил (тайлед). Эти лекарства стабилизируют мембрану ТК, блокируя хлорные каналы, способствуя:

• торможению высвобождения из ТК медиаторов

• угнетению активности нейтрофилов, эозинофилов, моноцитов.

Недокромил обладает противовоспалительным действием, а кетотифен блокирует Н-1 рецепторы.

В дистальные бронхи интал в виде порошка попадает в количестве около 10%. Для лечения пищевой аллергии назначают налкром, аллергического ринита - ломусал и тиларин, конъюнктивита - оптикорм и тилавист.

Интал эффективен при сезонной астме. Если в течение 3-4 недель нет эффекта (не уменьшается использование бронхолитиков), то продолжить прием препарата бесполезно.

В настоящее время среди базисных ЛС при бронхиальной астме приоритет принадлежит недокромилу:

• эффект по сравнению с инталом выше в 6-8 раз

• повышает эффективность и ГКС

• противовоспалительное действие в 10 раз выше

• эффект проявляется через 5-7 дней

• назначают 2 раза в сутки вместо 4 интала

Недокромил можно при обострении бронхиальной астме: подавляет воспаление, кашель в первые сутки, снижает гиперреактивность бронхов, уменьшает потребность в бронхолитиках иГКС, улучшает качество жизни.

Ингаляционные глюкокортикостероиды (иГКС) относятся к средствам, обеспечивающие длительный контроль астмы, т.е. Они наряду с предыдущей группой базисными ЛС иГКС являются мощными противовоспалительными средствами, снижая воспаление бронхов и их гиперреактивность значительно сильнее чем бронхолитики и являются основой лечения средне и тяжелых форм бронхиальной астмы, Назначают уже на 2 ступени, начиная с 200 мкг в сутки. На следующих ступенях доза может достигать до 800-1000 мкг/ иГКС в сутки.

ПЭ редко и обычно местные:

• расстройство речи

• кандидомикоз полости рта

Переносимость иГКС можно улучшить:

• использованием спейсеров

• полосканием полости рта

• применением минимально активной дозы

• приемом иГКС совместно с ₂-адреностимуляторами.

В последние годы появились новые группы ЛС, тормозящие второй путь обмена арахидоновой кислоты(липоксигеназный). Это препарат зилеутон или зилейтон (зифло) блокирующий липоксигеназу (подробнее в лекции по противовоспалительным средствам), начали применяться блокаторы лейкотриеновых рецепторов - лукасты: зафирлукаст (аколат), монтелукаст и др. Как известно, лейкотриены образуются при липоксигеназном пути обмена арахидоновой кислоты. Пока их роль и место в лечении бронхиальной астмы не определено.

Отхаркивающие средства делят на две группы:

• секретомоторные

• бронхосекретолитические (муколитики)

Секретолитические подразделяются на рефлекторные (растительного происхождения ЛС) и резорбтивные (йодистый калий, аммония хлорид). Эти средства увеличивают физиологическую активность МЦТ и перистальтику бронхов с параллельным увеличением секреции бронхиальных желез и некоторым уменьшением вязкости мокроты. Предпочесть их следует при острых бронхитах.

Муколитики (ацетилцистеин, бромгексин, амброксол и др.) разрывают сульфгидрильные связи, что уменьшает степень их полимеризации, т.е. снижение вязкости, а амброксол (ласальван) стимулирует синтез сурфактанта.

Показания к назначению отхаркивающих средств:

• непродуктивный кашель

• наличие трудноотделяемой мокроты, создающей синдром обструкции

Принципы, которых следует придерживаться при использовании отхаркивающих ЛС:

• гипергидратация

• комбинация со щелочами, бронхолитиками

• длительность приема составляет 10-12 дней

Противокашлевые ЛС в широком плане включают бронхолитики (препараты первой линии при кашле), отхаркивающие, базисные средства, подавляющие кашлевой центр и снижающие чувствительность дыхательного тракта.

Показания к назначению последних:

• сухой раздражающий кашель, беспокоящий пациента и окружающих лиц

• кровохарканье, однако при легочном кровотечении назначение противокашлевых ЛС противопоказано из-за возможности асфиксии пациента.

В настоящее время используются обычно не наркотические противокашлевые ЛС: глауцин (глаулент), окселадин цитрат (тусупрекс), тормозящие кашлевой центр и снижение чувствительность бронхов: битиодин и с дополнительными свойствами: либексин, бронхолитин и др.