5. Інформаційний матеріал.

Термін «аритмогенний ефект» означає появу під впливом лікарського засобу нової аритмії або погіршення перебігу порушення ритму, що мало місце раніше.

Згідно класифікації P.J. Podrid (1989) виділяють наступні типи проаритмогенних ефектів:

І. Погіршення перебігу існуючих аритмій.

А. Збільшення кількості шлуночкових екстрасистол, або поява шлуночкових екстрасистол чи коротких епізодів пароксизмальних шлуночкових тахікардій.

Б. Перехід коротких пароксизмів шлуночкової тахікардії в триваліші періоди шлуночкової тахікардії.

В. Збільшення частоти тривалих періодів вентрикулярної або суправентрикулярної тахікардії.

Г. Збільшення тривалості періодів тривалої шлуночкової тахікардії, суправентрикулярної тахікардії.

Д. Поява аритмій, які стало важче або неможливо зняти.

ІІ. Поява нових аритмій.

А. Суправентрикулярних аритмій.

Б. Поліморфної шлуночкової тахікардії.

В. Типу Torsades de pointes.

Г. Розвиток фібриляції шлуночків.

ІІІ. Розвиток брадіаритмії.

А. Поява синусової брадікардії, зупинки синусового вузла або синоаурикулярної блокади.

Б. Розвиток АВ-блокади.

Найчастіше проаритмогенний ефект виникає при використанні антиаритмічних препаратів. Любий антиаритмічний препарат може викликати як антиаритмічний, так і аритмогенний ефект. Ймовірність антиаритмічного ефекту для більшості препаратів у середньому складає 40-60%. Виключенням є аміодарон, ефективність якого досягає 60-80%. Ймовірність аритмогенного ефекту в середньому складає біля 10%, а у препаратів ІС класу до 20%. При цьому аритмогенний ефект може проявлятися небезпечними для життя порушеннями ритму серця. Нажаль на сьогодні ми не маємо антиаритміка, який би сам не провокував аритмій. І ця аритмогенна дія зумовлена фармакологічними та електрофізіологічними властивостями конкретного препарата, часто якраз тими властивостями, які забезпечують антиаритмічну дію. За класифікацією V. Williams антиаритмічні препарати поділяють на 4 класи.

Механізм дії препаратів І класу – блокада натрієвих каналів. Група препаратів неоднорідна, тому поділяється на підкласи.

ІА підклас. Новокаїнамід має безпосередній пригнічуючий вплив на синусовий та атріовентрикулярний вузли (що може проявлятися брадікардією та зупинкою синусового вузла або атріовентрикулярними блокадами) та опосередкований ваголітичний (що може проявитись збільшенням атріовентрикулярної провідності та зростанням частоти серцевих скорочень при фібриляції та тріпотінні передсердь). Крім цього, препарат подовжує інтервал QT, це може спровокувати поліморфну шлуночкову тахікардію. Ймовірність аритмогенного ефекту новокаїнаміду зростає при його швидкому внутрішньовенному введені.

Можна продемонструвати аритмогенний ефект новокаїнаміду на прикладі пацієнта К., 73 років, госпіталізованого у кардіологічне відділення з діагнозом: ІХС, дифузний кардіосклероз. Гіпертонічна хвороба ІІ стадія, 2 ступінь, гіпертензивне серце. СН І. Персистуюча форма фібриляції передсердь, тахісистолічний варіант (рис. 1).

Рис.1. ЕКГ пацієнта К., 73 років. Фібриляція передсердь, тахісистолічний варіант. До введення новокаїнаміду.

Напади аритмії неодноразово виникали у хворого і раніше. Синусовий ритм успішно відновлювався за допомогою новокаїнаміду, як правило, ще до завершення введення препарарату. Тому і цього разу було вирішено відновити синусовий ритм за допомогою внутрішньовенного краплинного введення новокаїнаміду 1000 мг, проводячи одночасно моніторинг ЕКГ та АТ. Проте, під час інфузії синусовий ритм не відновивися, а через 20 хв після її завершення у пацієнта спочатку виникла брадікардія (брадісистолічний варіант фібриляції передсердь) (рис. 2) з падінням АТ, яка трансформувалась в асистолію (рис.3).

Рис.2. ЕКГ пацієнта К., 73 років. Фібриляція передсердь, брадісистолічний варіант. Через 20 хв після введення новокаїнаміду.

Рис.3. ЕКГ пацієнта К., 73 років. Асистолія. Через 22 хв після введення новокаїнаміду.

Нанесений прекардіальний удар відновив серцеву діяльність (на ЕКГ реєструється АВ-ритм з ЧСС=33 за 1 хв, рис.4), пацієнт опритомнів.

Рис.4. ЕКГ пацієнта К., 73 років. АВ-ритм. Після прекардіального удару.

Введено розчин натрію гідрокарбонату внутрішньовенно, розпочато інфузію дофаміну. Через 40 хв від моменту введення новокаїнаміду відновився синусовий ритм (рис.5), стабілізувалалась гемодинаміка.

Рис.5. ЕКГ пацієнта К., 73 років. Синусовий ритм. Через 40 хв після введення новокаїнаміду.

В подальшому пацієнту призначена підтримуюча антиаритмічна терапія і його виписано з відділення в задовільному стані.

Отже, основні шляхи попередження небажаних побічних дій новокаїнаміду - це дотримання швидкості введення (не вводити швидше ніж 50 мг/хв), не використовувати при органічних ураженнях серця, порушеннях внутрішлуночкової провідності, проаритмогенних синдромах (синдром Бругада, вроджене або набуте подовження інтервалу QT), враховувати можливість взаємодії з іншими препаратами. Антидот – натрію гідрокарбонат.

Крім аритмогенної дії, новокаїнамід з боку серцево-судинної системи найчастіше викликає гіпотонію. Для її попередження одночасно з новокаїнамідом вводять розчин мезатону 1% - 0,1-0,3 мл (доза залежить від вихідних значень АТ).

До некардіальних побічних ефектів новокаїнаміду відносять диспепсичні розлади, запаморочення, психози, галюцинації, депресія, агранулоцитоз, вовчакоподібний синдром.

Хінідин може викликати зупинку синусового вузла, АВ-блокади, іноді провокує збільшення частоти серцевих скорочень при фібриляції та тріпотінні передсердь. Подовжує інтервал QT, тим самим може провокувати шлуночкові тахікардію Torsades de pointes. Препарат може погіршувати внутрішньошлуночкову провідність, тому не доцільно призначати хінідін при блокаді ніжок пучка Гіса та при аберантних ритмах через можливість наростання блокади. За рахунок α-дреноблокуючого ефекту під впливом хінідіну може виникнути гіпотонія. До позасерцевих побічних ефектів цього препарата відносяться порушення зору та слуху, диплопія, фотофобія, диспепсичні розлади, головні болі, психози, тромбоцитопенія.

Дізопірамід. На відміну від інших препаратів цієї групи, в нього переважає М-холінолітичний ефект, що може супроводжуватись підвищенням АВ-провідності та наростанням частоти серцевих скорочень при фібриляції та тріпотінні передсердь. Як і інші препарати групи, може провокувати або погіршувати перебіг шлуночкових аритмій, провокувати гіпотонію. Під впливом дізопіраміду може виникнути сухість в роті, закреп, нечіткість зору, затруднення сечовипускання, депресія, безсоння.

ІВ підклас. Основний представник цієї групи – лідокаїн може збільшувати частоту серцевих скорочень при фібриляції та тріпотінні передсердь (не відновлюючи синусовий ритм), тому його не доцільно призначати при вказаному порушенні ритму, особливо на тлі синдрому WPW. Некардіальні побічні ефекти лідокаїну: сонливість, головний біль, парестезії, зниження слуху, диплопія, тремор. У важких випадках – порушення орієнтації, судоми, кома.

Мексилетин може провокувати брадікардію, АВ-блокади, пересердні порушення ритму серця. Некардіальні побічні ефекти: тремор, дизартрія, запаморочення, нудота, блювота, анорексія.

ІС підклас. Пропафенон, крім властивостей І класу, володіє додатковими ефектами – слабкого β-адреноблокатора та антагоніста кальцію. Даний препарат може трансформувати фібриляцію передсердь у тріпотіння, викликати АВ-дисоціацію, асистолію, спровокувати подовження інтервалу QT та пірует-тахікардію. Некардіальні побічні ефекти пропафенону: порушення візуалізації, порушення сну, сплутаність свідомоті, психози, порушення функції печінки, гастроентерити, бронхообструкція.

Етацизін може погіршувати внутрішлуночкову провідність, тому недоцільно призначати його при блокадах ніжок пучка Гіса. Також цей лікарський засіб, які всі інші антиаритмічні препарати І класу (за винятком лідокаїну та мексилетину), подовжує інтервал QT, що може спровокувати пірует-тахікардію. Суттєвою позитивною рисою етацизіну є те, що він практично не викликає брадікардію. Тому його можна використовувати для лікування порушень ритму на тлі схильності до брадікардії. Некардіальні побічні ефекти: запаморочення, порушення координації, диплопія, тремор, диспепсичні розлади.

ІІ клас - β-адреноблокатори. Основні проаритмогені ефекти цієї групи препаратів зумовлені β-адренергічною блокадою та провокацією брадікардії, СА або АВ-блокад. Ймовірність проатирмогенної дії зростає при одночасному використанні β-адреноблокаторів з іншими препаратами, які пригнічують функцію синусового та атріовентрикулярного вузлів, наприклад, з верапамілом, ділтіаземом. Тому пацієнтам, які постійно приймають β-адреноблокатори не можна вводити внутрішньовенно антагоністи кальцію, та навпаки. Комбінувати вказані препарати у вигляді пероральних лікарських форм необхідно з обережністю. β-адреноблокатори на відміну від препаратів І класу можуть незначно укорочувати інтервал QT. Побічні ефекти β-адреноблокаторів узагальнені у табл.1.

Табл.1.Побічні ефекти β-адреноблокаторів.

Система, метаболізм	Неселективні β-адреноблокатори	Селективні β-адреноблокатори
ЦНС	порушення концентрації уваги, запаморочення, депресія, кошмарні сни	Менш виражені
гемодинаміка	брадікардія, блокади, гіпотонія, наростання серцевої недостатності	брадікардія, блокади, гіпотонія, наростання серцевої недостатності
периферичні судини	зниження периферичного кровобігу	менш виражене
дихальна система	бронхоспазм	бронхоспазм при вищих дозах
метаболізм ліпідів	збільшення вмісту холестерину, тригліцеридів	менш виражені зміни при вищих дозах
метаболізм глюкози	посилення гіпоглікемії, маскування гіпоглікемії (пригнічення тахікардії, серцебиття тремору, підсиленого потовиділення), підсилення інсулінорезистентності	менш виражені
статева система	імпотенція, частіше при тривалому лікуванні
міометрій	підвищення скоротливої здатності

Спільними, як для селективних, так і для неселективних β-адреноблокаторів є синдром відміни та алергічні реакції.

ІІІ клас. Кордарон рідше, ніж інші антиаритмічні препарати провокує аритмії, проте може подовжувати інтервал QT, викликати брадікардію, сіноатральні та атріовентрикулярні блокади. Тому факторами ризику проаритмогенної дії аміодарону є подовження інтервалу QT, брадікардія, синоатріальні та атріовентрикулярні блокади, гіпокаліємія, одночасне використання з іншими антиаритмічними препаратами та препаратами, які подовжують інтервал QT.

Некардіальні побічні ефекти кордарону: пневмоніти виникають у 10-15%, летальність до 10%; незворотні пневмофібрози; підвищення рівня трасаміназ у 10-20%; фотосенсибілізація у 10%; кератопатія, яка виникає достатньо часто; гіпотиреоз у 5%; гіпертиреоз у 2%; ураження щитовидної залози без порушення її функції. Аміодарон викликає фосфоліпідоз, тобто накопичення фосфоліпідів ліпофільних тканинах ( в легенях в сурфактанті, в нервовій тканині). Тому ранніми симптомами інтоксикації можуть бути ознаки дихальної недостатності у поєднанні з периферичними нейропатіями, невритами. Вони прогресують до фатальних наслідків. Тому першим кроком до діагностики є насторога та контроль за функцією зовнішнього дихання, відміна препарату при виявленні початкового пневмофіброзу.

Найчастішим некардіальним побічним ефектом кордарону є ураження щитовидної залози, що зумовлено наявністю йоду в молекулі цього лікарського засобу. Новий антиаритмічний препарат ІІІ класу, що не містить йоду, дронедарон (мультак), за задумом його творців повинен був володіти перевагами антиаритміка ІІІ класу, не вливаючи при цьому на щитовидну залозу. Проте уже на початку клінічного використання дронедарону були виявлені побічні ефекти, що сумовані у табл.2.

Табл.2. Небажані лікарські реакції на дронедарон.

Клас системи органів	Дуже часто (≥ 1/10)	Часто (від ³ 1/100 до < 1/10)	Нечасто (від ³ 1/1 000 до < 1/100)	Зрідка (від ³ 1/10 000 до < 1/1 000)
Серцеві порушення		Брадикардія
Розлади з боку нервової системи		Дисгевзія (розлад смакового відчуття)		Агевзія (втрата смакової чутливості)
Шлунково-кишкові розлади		Діарея Блювання Нудота Біль у животі Диспепсія
Патологія шкіри та підшкірної тканини		Висипання (включаючи генералізовані, макулярні, макуло- папулярні) Свербіж	Еритема (включаючи   еритематозні висипання) Екзема Реакції світлочутливості Дерматит (включаючи алергічний)
Загальні порушення та реакції в місці введення		Втомлюваність Астенія
Обстеження	Підвищення рівня креатині ну в крові* Подовження інтервалу QTc Базетта#

• *Підвищений рівень креатиніну в крові ≥ 10% через п’ять днів після початку лікування

• ^#Подовження інтервалу QTc, розрахованого за формулою Базетта (> 450  мс у чоловіків і > 470  мс у жінок).

Соталол володіє властивостями ІІІ класу антиаритміка та β-адреноблокатора. Може провокувати брадікардію, синоатріальні та атріовентрикулярні блокади, подовжувати інтервал QT, поліморфну та мономорфну шлуночкові тахікардії. При використанні соталолу необхідно ретельно контролювати тривалість інтервалу QT, особливо в перші 3 доби лікування. Проаритмогенна дія препарату може виникати не тільки під час прийому, але й при раптовій відміні його, як наслідок синдрому відміни.

Нові антиаритмічні преапарти ІІІ класу ібутілід та дофетілід за рахунок своїх електрофізіологічних властивостей (які забезпечують антиаритмічний ефект) подовжують реполяризацію, що на ЕКГ відображається подовженням інтервалу QT. Це може спровокувати пірует-тахікардію в 3% при використанні дофетіліду та в 8,3% при застосуванні ібутіліду. Російський антиаритмічний препарат ІІІ класу нібентан провокує пірует-тахікардію в 1%.

Інформація про те, що антиаритмічні препарати І та ІІІ класів (за класифікацією Vaughan-Williams) не тільки не дають зниження загальної смертності, але й можуть її збільшувати за рахунок проаритмогенного ефекту, добре відома [Meyer, Geller, 2003]. Одними з перших досліджень, які вказали на такі результати, були CAST (Cardiac Arrhytmia Supression Trial) та SWORD (Survival With Oral d-Sotalol). В ході першого дослідженя виявлено вищу смертність у пацієнтів, які для лікування аритмії після перенесеного інфаркту міокарда приймали антиаритмічні препарати ІС класу - ліки, які блокують натрієві канали (енкаїнід або флекаїнід у порівнянні з плацебо). Друге дослідження було припинене достроково через вищу смертність у групі d-соталолу (антиаритмічний препарат ІІІ класу без додаткових β-адреноблокуючих властивостей). Препарати ІІІ класу викликають антиаритмічний ефект за рахунок блокади каліїєвих каналів. Це призводить до подовження реполяризації (що на ЕКГ проявляється подовженням інтервалу QT), формуванням ранніх постдеполяризацій, які провокують тахікардію Torsade-de-pointes – небезпечне порушення ритму серця, що може трансформуватися в фібриляцію шлуночків.

IV клас. Верапаміл пригнічує функцію синусового та атріовентрикулярного вузлів, тим самим може провокувати синусову брадікардію, синоаурикулярну або атріовентрикулярну блокади. Крім цього, він укорочує рефрактерний період додаткових шляхів проведення. Тому при фібриляції та тріпотінні передсердь на фоні синдрому WPW може збільшувати частоту серцевих скорочень. Можливість проаритмогенного ефекту верапамілу зростає на фоні синдрому слабкості синусового вузла, атріовентрикулярної блокади, брадікардії, синдрому WPW з фібриляцією або тріпотінням передсердь, при одночасному використанні з іншими антиаритмічними препаратами та лікарськими засобами, що пригнічують функцію синусового та атріовентрикулярного вузлів. До некардіальних побічних ефектів верапамілу відносять закрепи, диспепсичні розлади, набряки на гомілках, транзиторні порушення функції печінки, гінекомастію, гіперплазію десен при тривалому використанні.

Електролітні розлади та проаритмії. В нормальних умовах іони натрію, калію, кальцію приймають участь у формуванні потенціалу дії кардіоміоцитів. Тому порушення нормальних рівнів вказаних електролітів може змінювати електрофізіологічні властивості міокарда та провокувати аритмії. Лікарські засоби, які викликають гіпокаліємію (петльові та тіазидні діуретики, інсуліни, глюкокортикостероїди, пеніциліни, гентаміцин, амфотерицин В, фолієва кислота, вітамін В12, натрію гідрокарбонат, β2-адреностимулятори та ін.) можуть викликати надшлуночкові і шлуночкові екстрасистоли та пароксизмальні тахікардії, АВ-дисоціації, фібриляцію шлуночків. Крім того, на фоні гіпокаліємії збільшується ймовірність проаритмогенної дії інших лікарських засобів. Клінічно гіпокаліємія проявляється при зниженні калію сироватки крові менше 3,5 ммоль/л. Синдром гіпокаліємії може бути наслідком повторної блювоти, діареї, поліурії, гіперальдостеронізму, синдрому Іценко-Кушинга. При гіпокаліємії спостерігаються загальна слабкість, астенія, апатія, зниження шкірної чутливості, гіпотонія скелетних та гладеньких м’язів, порушення серцевої діяльності. На ЕКГ гіпокаліємія проявляється розширенням, зглаженням та інверсією зубця Т, депресією сегмента ST, збільшенням вольтажа хвилі U, яка нерідко зливається з зубцем Т. Лікування направлене на усунення причини гіпокаліємії та введення препаратів калію (калію хлорид, аспаркам, панангін).

При гіперкаліємії може спостерігатись порушення атріовентрикулярної та внутрішлуночкової провідності, фібриляція шлуночків. Важливим фактором, який визначає уразливість серця до аритмій при гіперкаліємії, є рівнь кальцію в плазмі крові. Гіпокальціємія збільшує проаритмогенний ефект гіперкаліємії.. аномальні концентрації натрію та магнію також впливають на аритмогенні ефекти гіперкаліємії. Гіпернатріємія здатна протидіяти аритмогенному ефекту гіперкаліємії. Гіпермагніємія підсилює негативний вплив надмірного рівня калію на серце.

Ознаки гіпомагніємії: збільшення ЧСС, розширюється комплекс QRS, подовжується інтервал QT, спостерігається депресія ST та зглаження зубця T. При зниженні рівня магнію менше 0,8 ммоль/л можливе виникнення шлуночкової екстрасистолії, шлуночкової тахікардії, фібриляції шлуночків. Препарати магнію доцільно застосовувати при тахікардії тorsades de pointes та при дігіталісній інтоксікації. Швидке внутрішньовенне введення магнію сульфату може пригнічувати дихальний центр та викликати апное. Андидот – кальцію хлорид.

Аденозін на короткий час уповільнює провідність через атріовентрикулярний вузол, тому ефективний для відновлення синусового ритму при пароксизмальних аритміях, які формуються за рахунок механізму re-entry з участю АВ-вузла. Аритмогенні побічні дії цього препарату – асистолія, як правило короткочасна і рідко вимагає додаткових медичних втручань; при використанні на фоні синдрому подовження інтервалу QT можливе виникнення пароксизмальної шлуночкової тахікардії, тахікардії тorsades de pointes, фібриляції шлуночків; у пацієнтів з фібриляцією або тріпотінням передсердь на фоні синдрому WPW може спостерігатися збільшення частоти серцевих скорочень за рахунок підвищення провідності по додаткових шляхах.

Висновки: 1. Не існує безпечного антиаритмічного препарату, у всіх них присутній аритмогенний ефект та інші некардіальні побічні ефекти.

2. Аритмогенний ефект антиаритмічного препарату зростає пропорційно важкості ураження міокарда.

3. Ймовірність проаритмій висока у пацієнтів з вродженими проаритмогенними синдромами (додаткові шляхи проведення, вроджене подовження інтервалу QT, синдром Бругада та ін.)

4. Комбінована терапія антиаритмічними препаратами має суттєво вищий проаритмогенний ефект ніж монотерапія, хоч іноді і ефективніша.

5. Комбінація антиаритмічного препарату з «некардіологічними» препаратами також може викликати проаритмогенну дію.

Медикаментозно-індуковане подовження інтервалу QT. Тривалість інтервалу QT від 350 до 440 ms (чоловіки <430 ms, жінки <450 ms) вважається нормальною. Потенційно небезпечною є тривалість від 450 до 500 ms. Підвищений ризик аритмій виникає при тривалості інтервалу QT 500 ms та більше [Meyer, Geller, 2003].

Подовження інтервалу QT буває вродженим або набутим. Досить частою причиною набутого подовження інтервалу QT є використання лікарських засобів, як кардіологічної, так і некардіологічної групи.

Подовження інтервалу QT і тахікардія Torsade-de-pointes – це типові побічні дії різних антиаритмічних препаратів. Вони частіше виникають під впливом препаратів І класу (хінідін, дізопірамід, новокаїнамід) та ІІІ класу (аміодарон, соталол). Наряду з антиаритмічними препаратами цілий ряд некардіологічних лікарських засобів подовжують інтервал QT. В залежності від сили впливу лікарських засобів на інтервал QT та ймовірності виникнення Torsade-de-pointes їх можна розділити на 3 групи:

1. Препарати, які подовжують інтервал QT та асоціюються з ризиком Torsade-de-Pointes: Хлорохін, Соталол, Кларитроміцин, Хінідін, Аміодарон, Ібутілід, Метадон, Еритроміцин, Галоперідол, Галофантрин, Астемізол, Дроперідол, Пробукол, Тіорідазин, Домперідон, Пентамідин, Прокаїнамід, Цизаприд, Терфенадин, Мезорідазин, Хлорпромазин, Дофетілід, Бепридил, Спарфлоксацин.

2. Ліки з можливим ризиком подовження інтервалу QT та Torsades de Pointes. Це препарати, що подовжують інтервал QT та/або існує кілька рапортів про зв’язок між Torsades de Pointes та застосуванням вказаних препаратів, але в той же час відсутні суттєві знахідки для причини порушення ритму: Есциталопрам, Доласертон, Моксіфлоксацин, Нікардіпін, Фосфенітоїн, Клозапін, Ісрадіпін, Венлафаксин, Літій, Геміфлоксацин, Фелбамат, Офлоксацин, Фоскарнет, Ципразідон, Паліперідон, Телітроміцин, Гранісетрон, Левофлоксацин, Варденафіл, Індапамід, Дронедарон, Хлоралгідрат, Тамоксіфен, Оксітоцин, Такролімус, Ранолазин, Атазанавір, Рисперідон, Рокситроміцин, Октреотид, Сертиндол, Кветіапін, Сунітініб, Амантадин, Флекаїнід, Нілотініб, Гатіфлоксацин, Лапатініб, Моексіприл, Алфузозін, Вориконазол, Тізанідін, Азітроміцин, Ондасетрон.

3. Ліки з умовним ризиком Torsades de Pointes. Препарати, які несуть ризик подовження QT та аритмії Torsades de Pointes при певних умовах, таких як вроджене подовження QT, передозування, взаємодія з іншими лікарськими засобами: Кломіпрамін, Триметоприм-сульфаметоксазол, Діфенгідрамін, Циталопрам, Ципрофлоксацин, Тразодон, Флуконазол, Амітріптілін, Мексілетин, Кетоконазол, Іміпрапмін, Ритонавір, Нортріптілін, Пароксетин, Дезіпрамін, Флуоксетин, Доксепін, Інтраконазол, Триміпрамін, Соліфеницин, Протріптілін, Сертралін.

Ймовірність медикаментозно індукованої пролонгації інтервалу QT та шлуночковї тахікардії зростає за певних умов (табл. 3).

Табл. 3. Фактори ризику медикаментозно-індукованого подовження інтервалу QT [Meyer, Geller, 2003].

Фактор ризику	Коментар щодо особливих умов
Стать	Жінки мають вищий ризик подовження QT під впливом ліків. Залежить від фази менструального циклу. Найбільша ймовірність в першій половині менструального циклу.
Вроджені форми подовження QT	Синдром Romano-Ward Синдром Jervell-Lange-Nielsen (з глухотою)
Електролітні порушення	Гіпокаліємія, гіпомагніємія, гіпокальціємія
Ендокринні розлади	Гіпотіреоз, гіперпаратіреоз, гіперальдостеронізм, феохромоцитома, цукровий діабет
Захворювання ЦНС	Інтракраніальні та субарахноїдальні крововиливи, гострий синус-тромбоз, енцефаліт, черепно-мозкові травми
Серцево-судинні захворювання	Міокардит, пухлини серця, атріовентрикулярні блокади, дисфункція синусового вузла, клінічно значима брадікардія (менша 50 за 1 хвилину)
Порушення харчування	Голодування

Здатності препаратів подовжувати інтервал QT та викликати небезпечні для життя порушення ритму серця приділяється багато уваги. Якраз через цю причину деякі з них зникають з фармацевтичного ринку. Так, ще в 1998 році в США був відізваний антигістамінний препарат терфенадин. В 1999 році антигістамінний препарат астемізол та фторхінолоновий антибіотик грапіфлоксацин зняті з реєстрації в Німеччині та в США, надалі і в Росії. Після того як FDA зареєструвала 340 випадків аритмій, зумовлених цизапридом, з яких 80 закінчились смертю пацієнтів, цей препарат також був відізваний з фармацевтичного ринку.

Аритмогенні ефекти місцевих анестетиків. Місцеві анестетики з успіхом використовуються в медичній практиці для знеболення під час оперативних втручань та інтенсивної терапії больових синдромів різного походження. Основний компонент їх механізму дії - блокада натрієвих каналів. Такий вплив на іонні канали обумовлює використання деяких з них для лікування порушень ритму серця, наприклад, лідокаїн. Крім натрієвих каналів, пригнічуються кальцієві та калієві канали, і не тільки в нейронах, але і в кардіоміоцитах [Hogan, 1996]. Ці механізми викликають зниження сили серцевих скорочень за рахунок зменшення вхідного кальцієвого току та порушення реполяризації зумовлене впливом на калієві канали. І тому, при певних умовах, місцеві анестетики викликають порушення ритму та провідності серця, клінічно значимо зменшують силу серцевих скорочень, провокують гіпотонію. Токсичний вплив місцевих анестетиків на серцево-судинну систему відноситься до найнебезпечніших системних побічних ефектів цієї групи лікарських засобів [Басенко, 2010]. Різні препарати цієї групи по-різному впливають на іонні канали. Так, бупівакаїн в 5 раз сильніше, ніж лідокаїн, блокує кальцієві канали. Тому і вплив на скорочуваність міокарду у бупівакаїну суттєво вищий ніж у лідокаїну. Різні і аритмогенні ефекти цих препаратів. Якщо при передозуванні лідокаїну найчастіше зустрічається синусова брадікардія, то бупівакаїн може викликати розширення та деформацію комплексу QRS, шлуночкові аритмії, електромеханічну дисоціацію і рефрактерну асистолію [Hogan, 1996]. Токсичність місцевих анестетиків суттєво зростає на фоні гіпоксії, ацидозу, електролітних розладів, супутніх захворювань серцево-судинної системи.

Для наглядності наведемо приклад з клінічної практики. Пацієнт Х., 85 років 31.08.10 р. госпіталізований у хірургічне відділення з приводу правобічної косої пахової грижі. Окрім цього, мала місце супутня ІХС, постінфарктний (2002 р.) кардіосклероз. Виконано оперативне втручання - усунення правосторонньої косої пахової грижі з пластикою стінок пахового каналу поліпропіленовим ендопротезом по Ліхтенштейну під місцевою інфільтраційною анестезією розчином новокаїну 0,5%-200 мл. Операція пройшла без ускладнень, але після неї пацієнт поскаржився на колючі болі в ділянці серця. На зареєстрованій ЕКГ (рис. 6) виявлено зміни: інверсія зубців Т в ІІ, ІІІ, AVF, подовження інтервалу QT, шлуночкова екстрасистолія, зниження вольтажу в грудних відведеннях. Перед лікуючим лікарем виникла необхідність проведення диференційного діагнозу між кардіотоксичним впливом місцевого анестетика та ішемією міокарда. Завдання ускладнювалось наявністю в анамнезі ІХС, змінами на вихідній ЕКГ: рубцеві зміни та гіпертрофія лівого шлуночку. Відсутність типової клініки та негативні маркери некрозу міокарду дали можливість спростувати ішемічну причину змін на ЕКГ. Пацієнту призначено в/в краплинне введення магнію сульфату, ГІК-суміш, кетанов, продовжено моніторування ЕКГ. Болі зникли. Протягом наступних годин спостерігалась позитивна динаміка графіки ЕКГ, а наступного дня – вона не відрізнялась від тієї, яка була зареєстрована до операції (рис.7). Причина швидкої позитивної динаміки ЕКГ та клінічного стану пацієнта – елімінація новокаїну.

Рис.6. ЕКГ пацієнта Х., 85 років. Після операції, виконаної під місцевої інфільтраційної анестезієї розчином новокаїну

Рис. 7. ЕКГ пацієнта Х., 85 років. Через добу після операції.

Отже, наведений приклад та дані літератури підтверджують думку про необхідність ретельного збору анамнезу, контролю гемодинамічних показників та ЕКГ при використанні місцевих анестетиків, особливо скрупульозно у пацієнтів, які мають такі фактори ризику як супутні захворювання серцево-судинної системи, гіпоксія, ацидоз, електролітні розлади.

Аритмогенні ефекти антигістамінних препаратів. Блокатори Н1-гістамінорецпторів протягом багатьох років з успіхом використовуються для терапії алергічних захворювань. Але використання цих лікарських засобів асоціюється з різноманітними побічними ефектами, в тому числі і з аритмогенними. Найвираженіший проаритмогенний ефект у препаратів ІІ покоління. Він пов’язаний з подовженням інтервалу QT під впливом цих ліків та можливим розвитком двонаправленої пароксизмальної шлуночкової терапії. Вплив метаболітів препаратів ІІ покоління на тривалість інтервалу QT - мінімальний, але все ж таки є одиничні повідомлення про аритмогенний ефект антигістамнних препаратів ІІІ покоління (активні метаболіти препаратів ІІ покоління). Ймовірність виникнення аритмій при лікуванні антигістамінними препаратами ІІ покоління суттєво зростає при їх одночасному використанні з інгібіторами ферментів біотрансформації.

Аритмогенність антигістамінних препаратів І покоління значно нижча та пов’язана, в першу чергу, з М-холінолітичними ефектими. Антигістамінні препарати всіх поколінь, за рахунок впливу на гістамінорецептори, можуть впливати на щільність β-адренорецепторів, тим самим змінюючи чутливість до адренергічних стимулів та приймати участь в аритмогенезі.

Аритмогенні ефекти бронхолітиків. Можливий зв’язок між β2-агоністами та небезпечними для життя ускладненнями асоціюється в першу чергу зі зростанням смертності від бронхіальної астми, яка була зареєстрована в ряді країн в 1960 – 1970 роках, що співпало з використанням високих доз ізопреналіну та фенотеролу. Заборона безконтрольного використання адреноміметиків швидко знизила смертність від бронхіальної астми. Багаторічне використання β2-агоністів у клінічній практиці дало можливість дослідити профіль їх безпечності, який суттєво залежить від супутніх захворювань та віку пацієнта. У осіб молодого та середнього віку без супутньої кардіальної патології серцебиття, тахікардія, гіпокаліємія зустрічаються рідко. Однак у осіб похилого віку, тим більше з супутніми серцево-судинними захворюваннями, небажані лікарські реакції зустрічаються значно частіше, а клінчні наслідки значиміші. Застосування β2-агоністів може супроводжуватися хроно- та інотропними ефектами, порушеннями серцевого ритму, такими змінами ЕКГ, як інверсія зубця Т, формування хвилі U, подовження інтервалу QT, депресією сегменту ST. Аритмогенні ефекти β2-агоністів пов’язані з безпосереднім впливом на β1-адренорецептори серця, з подовженням інтервалу QT, гіпокаліємією. Проаритмогенний ефект цієї групи препаратів зростає при їх одночасному застосуванні з теофіліном, глюкокортикостероїдами, діуретиками. По суті своїй це негативна фармакодинамічна взаємодія. Так глюкокортикостероїди та діуретики поглиблюють гіпокаліємію, і цим самим збільшують ймовірність аритмогенного ефекту.

Аритмогенні ефекти психотропних препаратів

Лікарські засоби, що використовуються для лікування психічних розладів, далеко не завжди мають бездоганний профіль кардіологічної безпечності. На підтвердження цього слід навести приклад негативного впливу психотропних препаратів на серце 16-річного пацієнта Ю., який лікувався з приводу біполярного розладу та отримував золофт, азалептин, ламотриджин. Під впливом призначеного лікування спостерігалась позитивна динаміка психічного статусу. Але хворого стало турбувати серцебиття, що і змусило звернутися за допомогою до кардіолога. Під час обстеження виявлено ЕКГ-зміни: синусова тахікардія та порушення реполяризації у вигляді інверсії зубця Т в V2-V6, I, II, AVL (рис.8).

Рис.8. ЕКГ пацієнта Ю. під час лікування золофтом, азалептином, ламотриджином.

Імовірно, вказана симптоматика виникла під впливом ліків. Азалептин (клозапін), крім блокади допамінових рецепторів у центральній нервовій системі, що забезпечує нейролептичний ефект, володіє центральною та периферичною холіноблокуючою, адренолітичною, антигістамінною, антисеротоніновою дією. За рахунок цього можливий розвиток тахікардії, порушень реполяризації та ритму. Крім того, золофт (сертралін) відноситься до групи препаратів, які при певних умовах несуть ризик подовження QT. Також цей препарат, хоч і в меншій мірі ніж інші селективні інгібітори зворотнього захоплення серотоніну, пригнічує активність ферментів біотрансформації (CYP450 2D6, CYP450 3A4), тим самим збільшуючи в крові концентрацію інших, одночасно призначених препаратів (в даному випадку – азалептину). Підтвердженням цієї думки стала реакція на відміну азалептину. Поступово пацієнта перестало турбувати серцебиття. На повторній ЕКГ (рис.9) спостерігається позитивна динаміка – відсутня синусова тахікардія, суттєво зменшилось порушення реполяризації.

Рис.9. ЕКГ пацієнта Ю. після відміни азалептину.

Отже, призначаючи психотропні препарати, в першу чергу, нейролептики та антидепресанти, необхідно враховувати не тільки можливість їх кардіотоксичної дії, але й взаємодію між собою та з іншими з одночасно призначеними препаратами.

Аритмогенні ефекти серцевих глікозидів

Побічні ефекти серцевих глікозидів багаточисельні і включають брадікардію, подовження атріовентрикулярного проведення з розвитком блокад різного ступеню, а також аритмогенний ефект. Однак, найбільшу небезпеку має глікозидна інтоксікація. Поскільки сердцеві глікозиди відносять до лікарських речовин з вузьким терапевтичним індексом, навіть невелике перевищення їх концентрації в місці дії може викликати виражений токсичний ефект. В основі механізму глікозидної інтоксікації лежить надмірне (більше 60%) пригнічення мембранної Nа+/К+АТФ-ази міоцитів и нейронів та зв’язане з цим порушення транспорту електролітів. Накопичення внутріклітинного кальцію, натрію і виснаження запасів внутріклітинного калію приводить до змін несумісних з життєдіяльністю клітин.

Токсичність серцевих глікозидів важко передбачити та діагностувати, поскільки початкові симптоми інтоксикації мають неспецифічний характер, а моніторування концентрації препаратів в плазмі не дає надійних результатів через виражену варіабельність індивідуальної чутливості до серцевих глікозидів.

Токсичні ефекти серцевих глікозидів.

• Шлунково-кишкові: анорексія, нудота, блювота, дискомфорт і болі в животі, діарея.

• Психоневрологичні: головний біль, втомлюваність, слабкість, бессоння, спутаність свідомості, біль і парестезії в кінцівках, апатія, делірій, галюцинації, рідко судоми.

• Зорові: випадіння полів зору, порушення кольорового сприйняття.

• Кардіальні: порушення ритму та провідності; наростання симптомів серцевої недостатності.

Найважливіші з симптомів інтоксикації пов’язані з впливом на серце. Серцеві глікозиди можуть викликати практично всі порушення ритму та провідності в тому числі шлуночкову екстрасистолію, атріовентрикулярні блокади різного ступеню, надмірне уповільнення шлуночкого ритму при фібриляції передсердь, прискорений атріовентрикулярний ритм, надшлуночкову та шлуночкові тахікардію, фібриляцію передсердь, фібриляцію шлуночків. Нерідко у хворого спостерігається декілька видів порушення ритму одночасно.

Вираженість аритмогенних ефектів серцевих глікозидів, певним чином, залежить від рівня позаклітинного калія. Відомо, що іони калію перешкоджають зв’язуванню серцевих глікозидів з Nа+/К+АТФ-азою. Таким чином, підвищення рівня позаклітинного калію ослаблює дію серцевих глікозидів, а гіпокаліємія підсилює її.

Лікування інтоксикації серцевими глікозидами:

- При одиничних шлуночкових екстрасистолах, екстрасистолах з атріовентрикулярного вузла, атріовентрикулярній блокаді I ступеню, брадісистолічній формі фібриляції передсердь достатньо тимчасової відміни препаратів, ЕКГ-контроль і наступна корекція дози серцевиго глікозидна.

- При частій шлуночковій екстрасистоліїі, пароксизмах тахіаритмії призначають препарати калію внутрівенно навіть у випадку відсутності гіпокаліємії. Вони протипоказані при порушеннях атріовентрикулярної провідності і хронічній нирковій недостатності.

- Для лікування шлуночкових аритмій, які загрожують порушенням гемодинаміка, використовують лідокаїн (1 мг/кг внутрівенно увигляді болюса) і фенітоїн (100 мг внутрівенно повільно, потім по 100 мг 4—6 р/добу всередину).

- Антидоти: унітіол, антитіла до дігоксину.

Аритмогенні ефекти рослинних препаратів

Отруєння ядовитими рослинами та засобами, отриманими з них, може бути випадковим, суіцидальним, а також при передозуванні фітопрепаратів. Порушення серцевого ритму можуть виникати під впливом різних хімічних з’єднань, що містяться в лікарських рослинах: алкалоїди, глікозиди, кислоти, смоли, вуглеводневі сполуки та ін.

Можна виділити кілька фармакологічних груп рослинних засобів, які викликають порушення серцевого ритму.

1. Рослинні речовини, які викликають симпатоміметичну дію і приводять до тахіаритмій. В цю групу входять різні види ефедри, що містять алкалоїди ефедрин та псевдоефедрин. Ефедрин входить до складу теофедрину, ефатину, солутану, бронхолітину

2. Адреноподібні ефекти прявляє еритроксилон кока (ErytroxyloncocaLam.). Містить кокаїн.

3. Атропінвмісні рослини, що викликають пригнічення холінергічних ефектів вегетативної нервової системи і можуть спровокувати тахікардитичні форми аритмії. Вони представлені в сімействі пасленових (Solanaceae) декількома видами красавка (Atropa Belladonna L.), белена чорна (Hyoscyamus niger L.), дурман звичайний (Datura stramoninum L.), різні види скополії (Datura stramoninum L.): карніолійська, гімалайська, тунгутська. Беладонна і її основний метаболіт атропін можуть використовуватись в складі різних лікарських препаратів: настійка і екстракт красавки, краплі Зеленіна, збір протиастматичний, аерозоль «Ефатин», таблетки «Бекарбон», «Бесалол», «Бепасал», «Беллалгін», «Белластезин», «Беллатамінал», «Беллоід», «Белласпон», «Солутан», таблетки шлункові з екстрактом красавки, свічки «Бетіол» и «Анузол». Трава, коріння і кореневища скополії – рослинна сировина для отримання атропіну сульфату, гіосціаміну камфорнокислого, скополаміну гидроброміду і камфорнокислого. Солі госціаміну і скополаміну входять до складу таблеток «Аерон». Листя дурману звичайного також містить алкалолоїди атропінової групи (гіосциамін і скополамін). Рослина входить до складу збору протиастматичного, є компонентом препарату «Астматол», використовується для отримання масла дурманного, яке застосовується в неврологічній практиці.

4. Рослини, здатні стмулювати центральну нервову систему, і особливо, судинорухальний та дихальний центри (термопсис, анабазис, лобелія, секуренега) при інтоксикації можуть викликати екстрасистолію і пароксизми надшлуночкової та шлуночкової тахікардії. З насіння термопсиса ланцетного (Thermopsis lanceolata R. Br.) отримують алкалоїд цитизин, який використовується для виготовлення препарата «Цититон». Трава анабазиса безлистого (Anabasis aphylla L.) служить матеріалом для отримання «Анабазину», в сільському господарстві використовується як інсектицид. Лобелія одутла (Labelia inflata L.) являється сировиною для отримання лобеліну, який входить до складу таблеток «Лобесил», що використовується для відвикання від паління. Збуджують ЦНС і стимулюють серцеву активність камфоровмісні рослини: камфорне дерево або камфорний лавр (Cinnamomum camphora L.); базилік камфорний (Ocimum menthaefolium Hochst.); полин камфорний або астраханський (Artemisia maritima var.); піхта сибірська (Abies sibirica Ledeb.). З цих рослин отримують не тільки камфору, але й скіпідар, технічні масла, які при передозуванні викликають порушення ритму серця. Мордовнік звичайний (Echinops ritro L.) та інші види рослин (мордовнік шароголовий) в плодах містять алкалоїд ехінопсин, який володіє тонізуючим ефектом.

Збуджуючим ефектом на ЦНС та серце володіють пуринові алкалоїди і близькі до них хімічні сполуки: кофеїн, теобромін, теофілін. Вони містяться в листках чаю китайського (Thea sinensis L.), насінні кавового дерева (Coffea Arabica L.), дерева кола (Cola nitida (Went)), дерева какао або шоколадного дерева (Theobroma Cacao L.). Речовини, отримані з цих рослин, нерідко включаються до складу фармакологічних засобів, таких як «Теопек», «Теобілонг», еуфілін, діпрофілін, ксантинолу нікотинат, пентоксіфілін.

Особливу групу рослин, які підвищують тонус ЦНС, складає група адаптогенів з женьшенеподібним ефектом (аралія, елеутерокок, лимонник, левзея, родіола рожева). Передозування лікарських препаратів з цих рослин, як правило, супровождується екстрасистолами и пароксизмальними надшлуночковими та шлуночковими тахікардіями.

5. Вкрай різноманітні порушення серцевого ритму можуть провокуватися препаратами, до складу яких входять рослини, що містять серцеві глікозиди. В медицині використовуються різні види наперстянок: з наперстянки пурпурної (Digitalis purpurea L.) отримують дігітоксин; з наперстянки шерстистої (Digitalis lanata Ehrh.) - дігоксин, целанід, лантозид; из наперстянки іржавої (Digitalis ferruginea L.) - дігаленнео. Горицвіт весняний або адоніс (Adonis vernalis L.) входить до складу «Кардіовалену», мікстури Бєхтерева, використовується для виготовлення таблеток «Адоніс-бром», адонізиду. З насіння різних видів строфанту (Strophanthus) отримують строфантин; з квітів та листя конвалії (Convallaria) готують комбіновані настійки, комплексний препарат «Валокормід», корглікон; з соку Erysimum виготовляють «Кардіовален».Таким чином, різні рослини та речовини, що входять до їх складу можуть провокувати порушення ритму серця за рахунок різних механізмів.

Аналізуючи дані літератури та клінічні випадки, можемо зробити висновок, що ряд лікарських засобів, як кардіологічних, так і некардіологічних, викликають кардіальні побічні ефекти. Важкість цих побічних ефектів варіює від відносно доброякісних до фатальних. Тому призначення антиаритмічних препаратів; психотропних лікарських засобів, в першу чергу – антидепресантів та нейролептиків; місцевих анестетиків; ліків, які подовжують інтервал QT потребує:

- урахування таких факторів ризику кардіотоксичності, як електролітні розлади, гіпоксія, ацидоз, супутні захвоювання;

- аналізу можливої взаємодії з іншими одночасно призначеними препаратами;

- ретельного нагляду за пацієнтом і моніторингу лабораторних та інструментальних показників, у першу чергу, ЕКГ.