Занятие №6 Тема «Растворы высокомолекулярных соединений и защищенных коллоидов»

Высокомолекулярные соединения (ВМС) или высокомолекулярные вещества (ВМВ) – это особая группа веществ с молекулярной массой от нескольких тысяч до миллионов. Их гигантские молекулы, состоящие из многих сотен атомов, называются макромолекулами. Молекулы ВМС анизодиаметричны, содержат большое число повторяющихся одинаковых группировок, называемых мономерными звеньями.

В фармацевтической технологии ВМС используются в качестве лекарственных и вспомогательных веществ, а также упаковочных материалов. Огромные размеры молекул этих соединений являются причиной значительного своеобразия свойств их растворов. ВМС, применяемые в качестве лекарственных веществ, обычно имеют линейное (нитевидное) строение, при соприкосновении с соответствующим растворителем они образуют истинные растворы с молекулярной степенью дисперсности.

Существует несколько классификаций ВМС, но с технологической точки зрения наиболее важными являются две классификации:

1. По способу получения:

1.1. Природные ВМС – вещества растительного и животного происхождения: белки (желатин, коллаген), ферменты (пепсин, трипсин, лидаза, дезоксирибонуклеаза), высшие полисахариды (крахмал, целлюлоза, декстрины, пектиновые вещества, слизи, камеди);

1.2. Синтетические и полусинтетические ВМС, которые получают путем полимеризации или поликонденсации: производные целлюлозы (метилцеллюлоза, натрий-карбоксиметилцеллюлоза и др.), поливинол, поливинилпирролидон, полиамиды, полиэтилен и т.д.

2. По применению:

2.1. Лекарственные вещества (пепсин, трипсин, лидаза, желатин, растительные экстракты);

2.2. Вспомогательные вещества (стабилизаторы, эмульгаторы, загустители, пролонгаторы, основы для мазей и суппозиториев, тароупаковочные и укупорочные материалы).

Некоторые вещества (желатин, крахмал и др.) применяются в фармации как лекарственные и вспомогательные вещества.

ВМС, вследствие большой молекулярной массы нелетучи, не имеют определенной температуры плавления, чувствительны к воздействию различных внешних факторов и их свойства зависят не только от размеров, но и от формы макромолекул. Растворы ВМС, являясь истинными растворами, состоят из отдельных макромолекул, распределенных в растворителе, они образуются самопроизвольно, характеризуются термодинамической устойчивостью и обратимостью процессов, происходящих в растворе. Вследствие структурирования растворов ВМС наблюдается их большая вязкость, малая скорость диффузии. Осмотическое давление растворов ВМС больше расчетной величины по уравнению Вант-Гоффа. Это связано с гибкостью молекул. Каждая макромолекула в растворе ведет себя как несколько мелких молекул. Осмотическое давление зависит от числа частиц, а не их размеров.

Поскольку растворы ВМС обладают высокой вязкостью, их процеживают через вату, марлю или другие крупнопористые материалы.

Молекулы ВМС имеют дифильное строение, их полярные атомные группы (-ОН, -СООН, -NН₂ и др.) легко взаимодействуют с водой; неполярные гидрофобные радикалы (-СН₂, -СН₃, -С₂Н₅ и др.) сольватируются неполярными жидкостями. Поскольку в молекулах ВМС преобладают полярные группы, то в воде они ведут себя как гидрофильные вещества.

Растворению ВМС всегда предшествует набухание, при котором увеличивается объем высокомолекулярного вещества за счет поглощения низкомолекулярного растворителя. На стадии набухания растворитель проникает между макромолекулами ВМС, что обусловлено капиллярными силами. Причина набухания – различие свойств ВМС и низкомолекулярного растворителя. Взаимодействие между ними приводит к размыванию границы раздела фаз. Скорость этого процесса определяется подвижностью молекул, их коэффициентами диффузии. Переход молекул ВМС в растворитель происходит очень медленно, а молекулы низкомолекулярного растворителя быстро проникают в сетку полимера, раздвигая цепи и увеличивая его объем.

На первой стадии набухания растворитель проникает между макромолекулами ВМС, заполняя свободные пространства. Это обусловлено капиллярными силами. Поглощенный растворитель расходуется на сольватацию полярных групп, в результате чего происходит ослабление межмолекулярных связей макромолекул. Процесс сопровождается выделением теплоты набухания и сжатием системы. Это явление называется контракцией. На второй стадии поглощается основное количество растворителя, что приводит к значительному увеличению объема смеси. Одновременно макромолекулы начинают медленно диффундировать в растворитель.

Различают неограниченное и ограниченное набухание. Если энергии, выделяющейся при сольватации достаточно для разрыва межмолекулярных связей, то процесс набухания заканчивается растворением. В таком случае набухание называют неограниченным. ВМС называют неограниченно набухающими, если стадия набухания самопроизвольно переходит в стадию собственно растворения без изменения внешних условий. Если энергии недостаточно, то происходит только увеличение объема ВМС. Набухание, которое в таких случаях называют ограниченным, заканчивается образованием геля. Для получения раствора ограниченно набухающих веществ необходимо использовать дополнительную энергию, обычно тепловую.

Различают ВМС неограниченно набухающие (пепсин, трипсин, камеди, слизи, растительные экстракты, танин) и ограниченно набухающие (крахмал, желатин, производные целлюлозы, поливинол и др.).

На набухание и растворение ВМС оказывают влияние различные факторы:

– молекулярная масса ВМС: с увеличением молекулярной массы возрастает взаимодействие между макромолекулами, процесс набухания идет медленнее, растворимость уменьшается. Чем меньше молекулярная масса, тем больше растворение ВМС похоже на растворение низкомолекулярных веществ;

– форма макромолекул: ВМС с изодиаметрическими молекулами (пепсин, трипсин, лидаза и др.) при растворении почти не набухают, а растворы этих веществ не обладают высокой вязкостью даже при сравнительно больших концентрациях. ВМС с сильно ассиметрическими вытянутыми молекулами (желатин, целлюлоза, ее производные и др.) очень сильно набухают и образуют высоковязкие растворы;

– степень измельчения: предварительное измельчение увеличивает скорость набухания, так как увеличивается поверхность соприкосновения набухающего вещества с растворителем и возможность проникновения молекул растворителя в полимер;

– температура: с повышением температуры увеличивается гибкость макромолекул, скорость диффузии растворителя. Для получения растворов крахмала и желатина необходимо повышение температуры, что способствует переходу нерастворимого при комнатной температуре геля в раствор. Для получения растворов метилцеллюлозы необходимо понижение температуры. Метилцеллюлоза набухает в горячей воде, а растворяется при охлаждении.

Растворы ВМС – устойчивые системы, однако при длительном хранении или изменении условий хранения возможно нарушение устойчивости, что приводит к высаливанию, коацервации, застудневанию и синерезису.

Высаливание – это выпадение в осадок растворенного ВМС, вызываемое добавлением к раствору достаточно больших количеств низкомолекулярных электролитов или водоотнимающих веществ (этанола, глицерина, сахарного сиропа). Высаливание происходит в случае, когда ионы электролитов, гидратируясь, отнимают воду у молекул ВМС. Для предотвращения высаливания электролиты и водоотнимающие вещества следует добавлять к растворам ВМС в разбавленном виде, небольшими порциями при помешивании.

Коацервация – это расслоение системы на две жидкие фазы, одна из которых – концентрированный раствор ВМС (студень), другая – разбавленный раствор ВМС, выделяемый в виде капель (коацерватов). В некоторых случаях коацерваты коалесцируют, тогда система расслаивается на две макроскопические фазы.

Застудневание – это потеря растворами ВМС своей текучести и переход в студнеобразное состояние при определенных условиях. Процесс происходит в результате образования пространственной структуры за счет взаимодействия несольватированных участков макромолекул. В начальной стадии студнеобразования возможен переход студня в раствор под действием механических сил (встряхивание, перемешивание) – явление тиксотропии. Поэтому при отпуске растворов ВМС следует сделать предупредительную надпись «Перед употреблением взбалтывать».

Синерезис. Структурирование не является конечной стадией изменений, протекающих в растворах ВМС. Со временем, в процессе хранения в них самопроизвольно происходит отделение низкомолекулярного растворителя от студня. Это называется синерезисом или отмоканием. Такое явление можно наблюдать при хранении крахмальной слизи, суппозиториев, изготовленных на гидрофильных основах (появление капелек жидкости на поверхности). Синерезис также может вызвать изменение pH среды, температуры, добавление электролита и др.

Коллоидные растворы – это ультрамикрогетерогенные системы, занимающие промежуточное положение между молекулярнодисперсными (истинными растворами) и грубодисперсными (суспензиями и эмульсиями). В растворах коллоидов структурными единицами являются мицеллы – агрегаты атомов и молекул.

Коллоидные растворы оптически активны, т.е. способны рассеивать свет. В обычном микроскопе коллоидные частицы не видны из-за малой разрешающей способности, но обнаруживаются в ультрамикроскопе как светящиеся точки в результате светорассеивания. Размеры коллоидных частиц в сотни и тысячи раз больше размеров молекул и ионов, поэтому коэффициент диффузии коллоидных растворов очень мал.

Осмотическое давление растворов зависит от числа частиц, растворенных в единице объема, и не зависит от их размеров и формы. Следовательно, осмотическое давление коллоидных растворов значительно меньше осмотического давления истинных растворов.

В фармацевтической практике применяются лекарственные вещества, представляющие собой защищенные коллоиды, которые состоят из коллоидного компонента и высокомолекулярного вещества, придающего относительную устойчивость растворам коллоидов – это колларгол, протаргол и ихтиол.

Относительная устойчивость коллоидных растворов обусловлена наличием двойного электрического поля на поверхности частиц, сольватацией противоионов, а также наличием высокомолекулярного гидрофильного вещества.

Коллоидные растворы имеют большую поверхность раздела фаз, большой запас свободной поверхностной энергии, поэтому система стремится снизить запас свободной поверхностной энергии, происходит коагуляция – потеря агрегативной устойчивости.

Различают две стадии коагуляции: скрытую и явную. Скрытая коагуляция– это потеря агрегативной устойчивости и слипание частиц. Седиментационная устойчивость частиц при этом сохраняется, они находятся во взвешенном состоянии. Скрытая коагуляция не всегда переходит в явную. Этот процесс может продолжаться длительное время и в начальной стадии может быть обратимым. В результате явной коагуляции агрегаты частиц выпадают в осадок или всплывают, образуя хлопья.

Для получения устойчивых коллоидных растворов необходимо учитывать факторы, вызывающие коагуляцию:

– наличие электролитов в составе лекарственного препарата и их количество;

– наличие и количество водоотнимающих веществ (этанол, глицерин, сиропы);

– изменение температуры;

– механическое воздействие;

– воздействие электрического тока и различных видов излучения.

К лекарственным веществам, образующим коллоидные растворы, как указано выше, относятся колларгол, протаргол и ихтиол.

Протаргол – коллоид оксида серебра, защищенный продуктами гидролиза белка, серебра содержит около 8%. Колларгол содержит не менее 70% серебра.

Протаргол – коричнево-желтый или коричневый мелкий и легкий порошок без запаха слабо горького и слегка вяжущего вкуса. Протаргол легко растворим в воде, быстро набухает и самопроизвольно переходит в раствор.

Колларгол – зеленовато- или синевато-черные кристаллы с металлическим блеском, набухает медленно. Поэтому при изготовлении растворов колларгола его предварительно измельчают с небольшим количеством воды с последующим разбавлением растворителем. Оба раствора светочувствительны.

Ихтиол – смесь сульфитов и сульфонатов, получаемых при сухой перегонке битуминозных сланцев. Это сиропообразная жидкость своеобразного резкого запаха и вкуса. Растворим в воде, глицерине, частично в спирте и эфире. Ихтиол отвешивают в фарфоровую чашку и частями добавляют растворитель, тщательно перемешивая раствор. Процеживают растворы ихтиола через вату.

Цель: научиться изготавливать растворы высокомолекулярных соединений и защищенных коллоидов, оценивать их качество в соответствии с требованиями нормативной документации.

Целевые задачи:

Знать:

– теоретические основы и правила изготовления растворов ВМС и защищенных коллоидов;

– требования нормативной документации по изготовлению, оценке качества и оформлению растворов ВМС и защищенных коллоидов;

Уметь:

– оценивать правильность оформления рецепта, осуществлять проверку доз лекарственных веществ в жидких лекарственных формах;

– рассчитывать количество лекарственных веществ и воды для изготовления растворов с концентрацией лекарственных веществ до 3% и более 3%;

– выбирать оптимальный вариант технологии растворов ВМС и защищенных коллоидов в зависимости от физико-химических свойств лекарственных веществ;

– процеживать и фильтровать растворы;

– оценивать качество растворов ВМС и защищенных коллоидов;

– упаковывать, укупоривать и оформлять к отпуску изготовленные лекарственные препараты.