Сердечные гликозиды

Сердечные гликозиды - сложные безазотистые соединения растительного происхождения, которые обладают избирательным кардиотоническим эффектом. Известны полусинтетические гликозиды - метилазид, ацедоксин, строфантидина ацетат. Последние два препарата в настоящее время не применяют.

Лечебные свойства гликозидов при отеках сердечного происхождения установил в 1785 г. английский врач У. Уайтеринг. Токсиколог Е.В. Пеликан (Санкт-Петербург) изучал влияние строфантина на сердце лягушки, С.П. Боткин - терапевт (Москва) разработал схемы дозирования препаратов наперстянки и организовал при клинике лабораторию по изучению фармакологии сердечных гликозидов. Физиолог И.П. Павлов (Санкт-Петербург, Москва) изучал действие сердечных гликозидов на ЦНС, Н.Д. Стражеско (Киев) обосновал принцип внутривенного введения строфантина. Благоприятное влияние гликозидов на трофику миокарда при сердечной недостаточности установил украинский ученый А.И. Черкес в 1949 г.

Классификация сердечных гликозидов по происхождению

I. Препараты группы наперстянки (Digitalis)

1. Пурпурной (purpurea) - дигитоксин (кардитоксин, дигифтон, кардигин), кордигит, ацетилдигитоксин.

2. Шерстистой (lanata) - дигоксин (диланацин, ланикор, ланоксин), целанид (изоланид, ланатозид С), медилазид (бемекор, ланитоп), лантозид.

II. Препараты группы строфанта (Strophanthus)

1. Strophanthus Kombe - строфантин-К, строфантидина ацетат.

2. Strophanthus gratus - строфантин-G (уабаин, строфантин-Г).

III. Препараты ландыша майского (Convallaria majalis) - коргликон, настойка ландыша.

IV. Препараты горицвета весеннего (Adonis vernalis) - настой травы горицвета, адонизид, кардиофит.

V. Препараты желтушника (Erysimum) - эрихрозид, кардиовален.

VI. Препараты морского лука (Scillamarina) – клифт (талусин).

Определение биологической активности сердечных гликозидов (стандартизацию) проводят на лягушках, кошках, голубях, устанавливая количество препарата, которое вызывает остановку сердца в систоле у лягушек и в диастоле у кошек и голубей определенной массы.

При гидролизе сердечные гликозиды распадаются на сахаристую часть (гликон) и несахаристую (агликон). Гликон представлен специфическими (дигитоксоза и др.) и неспецифическими (глюкоза и др.) сахарами и определяет фармакокинетику сердечных гликозидов (растворимость в воде, липидах, кислотах, щелочах, прохождение через клеточные мембраны, скорость всасывания в пищеварительном канале, сродство к рецептору, прочность связывания с белками плазмы). Агликон представлен стероидным кольцом и лактонной 6-ти или 5-членной группировкой, что определяет химическое название ( буфадиенолиды или карденолиды) и фармакодинамику сердечных гликозидов.

Фармакодинамика сердечных гликозидов в основном связана с их влиянием на сердечно-сосудистую, мочевыделительную и нервную системы. Основные фармакологические эффекты сердечных гликозидов.

1. Положительное инотропное действие (увеличение силы сокращений и укорочение систолы), на электрокардиограмме отмечается повышение амплитуды зубца R, сужение комплекса QRS, сглаживание или инверсия зубца Т.

2. Отрицательное хронотропное действие (удлинение диастолы и замедление частоты сердечных сокращений, на электрокардиограмме удлинение интервала R-R₁).

3. Отрицательное дромотропное действие (замедление проведения импульсов по проводящей системе сердца). На электрокардиограмме удлинение интервала PQ.

4. В малых дозах сердечные гликозиды могут вызывать отрицательное батмотропное действие, в больших - положительное батмотропное действие. Последнее характеризуется повышением возбудимости миокардиальных и специализированных клеток миокарда (автоматизм). На электрокардиограмме при этом замечено появление экстрасистол.

Основное действие сердечных гликозидов при сердечной недостаточности связано с гемодинамическими эффектами:

1. Усилением и укорочением продолжительности систолы.

2. Увеличением минутного, ударного объема (увеличивают силу сокращений и ликвидируют гипосистолию у больных с сердечной недостаточностью), сердечного индекса, индекса ударной работы левого желудочка, фракции выброса.

3. Удлинением диастолы.

4. Уменьшением частоты сердечных сокращений (сердечные гликозиды одновременно вызывают брадикардию).

5. Приближением к норме размеров сердца.

6. Приближением к норме (уменьшением) венозного давления.

7. Приближением к норме (увеличением) артериального давления.

8. Повышением кровоснабжения сердца.

9. Уменьшением объема циркулирующей крови.

Таблица. Сравнительная характеристика фармакокинетики сердечных гликозидов

Группы Препаратов	Физ-хим. свойства	Адсорбция в киш-ке	Связь с белками	Биотранс- формация	Кумуля-ция	Экскреция	Начало эффекта	Полное выведение из организма
1. Дигитоксин, ацедоксин, кордигит	Неполяр-ные	Пол-ностью	Прочная	В печени почти полностью	Выражена	С желчью, мочой, фекалиями	2 часа (per os)	2-3 недели и более
2. Дигоксин, целанид, медилазид, адонизид, настой травы горицвета, лантозид, клифт	Умерен-но поляр-ные	Частично	Менее прочная	Частично в печени	Менее выражена	В основном с мочой, фекалиями	30 мин - 2 часа (per os) 5-30 минут (при введении в вену)	2-7 дней
Строфантин, коргликон	Поляр-ные	Плохая, разру-шаются	Не связывается	Не превращаются	Нет	С мочой	5-10 минут и ранее	1-3 дня

10. Уменьшением отеков.

11. Повышением диуреза.

Специфическим рецептором сердечных гликозидов считают K⁺,Na⁺-АТФазу. В реализации положительного инотропного эффекта принимают участие различные механизмы, возможно прямое ингибирующее влияние сердечных гликозидов на фермент. Гликозид может также связываться с фосфолипидами мембраны и другими компонентами (аллостерически) непосредственно в близости от активных центров ферментов и модифицировать свойства мембраны. В процессе инотропного влияния гликозиды изменяют содержание ионизированного кальция, свойства сократительных белков миокарда для обеспечения лучшего взаимодействия с кальцием.

Механизм реализации положительного инотропного эффекта можно представить как результат:

I. Увеличения содержания ионизированного кальция в кардиомиоците, вследствие:

1. Блокады К⁺,Na⁺АТФазы (облегчается при взаимодействии с магнием) в результате взаимодействия с SH-группами АТФазы, уменьшения содержания внутриклеточного К⁺, увеличения Na⁺, стимуляции Na⁺ - Са²⁺ обмена. В малых концентрациях в физиологических условиях сердечные гликозиды нарушают селективность чувствительных к вольтажу Na⁺ каналов в сарколемме и в мембранах Т-канальцев, позволяя Са²⁺ поступать в клетку.

2. Усиления трансмембранного тока кальция и освобождения кальция из саркоплазматического ретикулума в результате комплексообразования сердечных гликозидов с Са²⁺ и элементами биомембран.

3. Освобождения катехоламинов из лабильных депо и стимуляции аденилатциклазы (цАМФ-зависимых механизмов).

II. Изменения физико-химических свойств и конформации сократительных белков, что облегчает их взаимодействие с кальцием повышение АТФазной активности миозина с освобождением энергии, необходимой для сокращения.

III. Освобождения эндогенного дигиталисоподобного фактора, который участвует в расщеплении Na⁺, К⁺АТФазы

IV. Реализации трофического действия сердечных гликозидов (восстановление показателей энергетического, пластического, липидного обменов и электролитного баланса), снижения потребности миокарда в кислороде и расхода энергии, стабилизация мембран лизосом.

Сердечные гликозиды оказывают также брадикардический эффект. Уменьшение частоты сердечных сокращений связано с:

1. Стимулирующим влиянием более сильной ударной волны крови, выбрасываемой из сердца на барорецепторы устья аорты и каротидного синуса, с которых импульсы поступают к центру блуждающего нерва. Рефлексы с барорецепторов потенцируются нейротропными эффектами сердечных гликозидов. Происходит сенсибилизация барорецепторного механизма в каротидном синусе и афферентных волокнах, которая усиливает тормозящее влияние идущей от них импульсации на гипоталамические отделы, уменьшая поток симпатической импульсации.

2. Усилением освобождения ацетилхолина из нервных окончаний, торможением активности холиностеразы

Повышением чувствительности М2-холинорецепторов к ацетилхолину. Сердечные гликозиды замедляют синусовый ритм и атриовентрикулярное проведение, подавляют автоматизм в эктопических очагах предсердий.