Общие принципы регуляции функциональной активности эндокринных желез
Гуморальные регуляторные факторы сообщают клеткам-мишеням определенный сигнал, сущность которого зависит от природы самого гормона и от особенностей организации клеточных рецепторов к нему, а также от того, с какими внутриклеточными системами-посредниками связаны эти рецепторы. Гуморальные регуляторы обычно образуются не тогда, когда в них возникает потребность: они всегда (или почти всегда) содержаться в крови в нужных количествах. В состоянии "покоя" (т.е. в отсутствии выраженной потребности организма в том или ином гормоне) осуществляется синтез в нервных и эндокринных структурах и секреция соответственно нейромедиаторов или гормонов. Эта секреция происходит зачастую постоянно спонтанно, с определенной частотой выделения определенных порций гуморальных регуляторов. Так, к примеру, разрыв синаптического пузырька, предсуществующего в пресинаптических терминалях аксонов сопровождается выделением в синаптическую щель определенного количества молекул медиатора (т.н. кванта медиатора), которое является приблизительно одинаковым во всех синаптических пузырьках, готовых к высвобождению. Синтез же медиатора и образование синаптических пузырьков в нейронах осуществляется постоянно с определенной скоростью, находящейся в зависимости от интенсивности секреции медиатора. Следовательно, за определенное время может выделяться 1, 2, 1000 и т.д. квантов нейромедиатора; причем количество выделенных квантов зависит от степени активности синапса: в состоянии покоя оно минимально, а по мере увеличения степени деполяризации пресинаптической мембраны – увеличивается. Аналогично выделению нейромедиаторов пресинаптическими терминалями аксонов, секреция в кровь катехоламинов и многих белково-пептидных гормонов осуществляется определенными порциями, что связано с тем, что данные гормоны, подобно нейромедиаторам, секретируются путем опустошения везикул (катехоламины) или мембранных гранул, отшнуровывающихся от аппарата Гольджи (большинство белково-пептидных гормонов). При этом в состоянии покоя секреция происходит самопроизвольно и частота выброса квантов гормона низка. Регуляторный сигнал, активирующий эндокринную железу (зачастую определенный гуморальный фактор), увеличивает частоту выделения квантов гормона железой, не оказывая влияния на количество молекул в кванте. Кроме того, под влиянием регуляторного сигнала, стимулирующего секрецию гормона, увеличивается и скорость синтеза гормона в секреторном аппарате эндокринных клеток (гранулярной ЭПС и аппарате Гольджи), что достигается путем изменения активности и концентрации ферментов, обеспечивающих синтез этого гормона, а также ускорения транскрипции мРНК с матрицы генов, кодирующих белково-пептидные гормоны. Ингибирующий же сигнал на секрецию гормона реализуется путем снижения частоты выброса его квантов эндокринными клетками и возможного угнетения его синтеза (за счет снижения активности или концентрации ферментов, участвующих в синтезе гормона).
В отличие от катехоламинов и белково-пептидных гормонов, стероидные гормоны, благодаря своей липофильности, по-видимому, не накапливаются в специальных структурах клетки, а свободно проходят через плазматическую мембрану секреторных клеток и попадают в конечном итоге в кровь. Регуляция же секреторной активности желез, в которых образуются стероидные гормоны, сводится к ускорению или замедлению их синтеза эндокринными клетками путем изменения активности и концентрации ферментов, обеспечивающих синтез этих гормонов.
Кроме того, еще одним путем регуляции секреторной активности большинства эндокринных желез (как тех, что продуцируют белково-пептидные гормоны, так и тех, что вырабатывают стероидные гормоны) является изменение количества эндокринных клеток в железе: длительная повышенная потребность организма в том или ином гормоне, как правило, сопровождается гиперплазией соответствующей эндокринной железы и увеличением уровня секретируемых ею гормонов. Зачастую стимулом для такой гиперплазии эндокринной железы являются вырабатываемые какими-то другими эндокринными структурами гуморальные факторы: так гиперплазия паренхимы щитовидной железы происходит под влиянием стимулирующего ее секреторную активность тиреотропного гормона, а гиперплазия пучковой и сетчатой зон коры надпочечников запускается стимулирующим влиянием АКТГ, продуцируемых аденогипофизом.
Слабый активирующий сигнал на секреторную активность эндокринной железы вызывает выделение малой, а сильный – большей порции гормона. Время появления гормонального эффекта определяется, во-первых, тем, когда стимулирующий сигнал подействует на соответствующую эндокринную железу и, во-вторых, латентным периодом действия гормона на клетку-мишень, а выраженность эффекта гормона в значительной степени зависит от величины регулирующего сигнала, определяемого внутренней потребностью организма в данном гормоне и оказывающего влияние на уровень секреции этого гормона эндокринной железой.
В ряде случаев продукция гормона железой может регулироваться субстратом, на который направлено действие гормона. Так, уровень глюкозы в периферической крови регулирует продукцию инсулина и глюкагона островками Лангерганса поджелудочной железы, а от концентрации кальция в периферической крови зависит интенсивность секреции паратгормона и тирокальцитонина.
В целом регуляция деятельности эндокринных желез осуществляется нервными и гуморальными механизмами. Нервные влияния, приходящие в железу по парасимпатическим и симпатическим нервным волокнам, как правило, распространяются на гладкомышечные клетки ее сосудов. Следовательно, нервная система в большинстве случаев оказывает не прямое, а косвенное влияние на секреторные клетки эндокринных желез (путем изменения уровня их кровоснабжения). Вместе с тем из этого общего правила механизмов нервной регуляции секреторной активности эндокринных желез существует два исключения. Так, симпатический отдел вегетативной нервной системы осуществляет непосредственную регуляцию активности секреторных клеток эпифиза и мозгового вещества надпочечников.
Гуморальная регуляция активности эндокринных желез может обеспечиваться разными путями. Так, ряд т.н. периферических эндокринных желез находится под регулирующим контролем гипоталамо-гипофизарной системы и, в частности, определенных тропных гормонов аденогипофиза. Например, секреция тиреоидных гормонов щитовидной железой регулируется тиреотропным гормоном, а глюкокортикоидов корой надпочечников – адренокортикотропным гормоном; функциональная активность половых желез находится под регулирующим влиянием гонадотропных гормонов (фолликулостимулирующего и лютеинизирующего). Уровень секреции этих тропных гормонов аденогипофизом, в свою очередь, зависит от
содержания гормонов регулируемой периферической железы в крови
влияния со стороны гипоталамуса (реализующегося через посредство рилизинг-факторов) и возможно некоторых других механизмов.
Так, понижение содержания тиреоидных гормонов или глюкокортикоидов в периферической крови по причине усиленного потребления их тканями-мишенями приводит к снижению тормозного влияния высоких концентраций этих гормонов на секрецию соответствующего либерина медиобазальным гипоталамусом (тиреолиберина или кортикоилиберина) и гландулотропного гормона аденогипофизом (ТТГ или АКТГ). Кроме того, сам либерин гипоталамуса стимулирует продукцию соответствующего гландулотропного гормона гипофизом (кортиколиберин стимулирует продукцию АКТГ, а тиреолиберин – ТТГ, положительная прямая связь). Гландулотропный гормон гипофиза, в свою очередь, стимулирует продукцию гормонов периферической эндокринной железой путем усиления не только синтетических процессов в ее клетках, но и стимуляции пролиферации эндокринной паренхимы железы (ТТГ стимулирует продукцию тиреоидных гормонов щитовидной железой, а АКТГ – глюкокортикоидов и отчасти андрогенов корой надпочечников, положительная прямая связь). Относительно быстрое (по сравнению с эффектами ряда других гормонов) срабатывание положительной прямой связи достигается благодаря тому, что рилизинг-факторы гипоталамуса и гландулотропные гормоны аденогипофиза являются пептидами и оказывают свое действие на клетки-мишени через мембранные рецепторы и внутриклеточные мессенджеры (в роли которых выступают преимущественно циклические нуклеотиды, такой эффект наступает гораздо быстрее, чем при действии гормонов через генный аппарат клетки).
гипоталамус
н
тиреолиберин
(рилизинг-фактор)
_
гипофиз
с
_
тиреотропный гормон
(тропный гормон)
+
щитовидная железа
фолликулярные клетки щитовидной железы
тиреоидные гормоны
(трийодтиронин и тироксин)
+
Рис. Гуморальная регуляция секреторной активности щитовидной железы
Нормализация уровня гормонов периферических эндокринных желез в крови приводит к угнетению первоначально повышенной секреции соответствующего либерина гипоталамусом и гландулотропного гормона аденогипофизом (отрицательная обратная связь), что препятствует дальнейшему повышению содержания гормонов периферических эндокринных желез в крови. Относительно быстрое (по сравнению с другими гуморальными механизмами) срабатывание обратной связи в системе "периферическая эндокринная железа – гипофиз – гипоталамус" достигается благодаря короткой продолжительности полужизни в крови либеринов гипоталамуса и гландулотропных гормонов аденогипофиза (2-5 мин), благодаря чему вскоре после нормализации уровня гормонов периферической эндокринной железы в крови ослабевает дальнейшая секреция этих стимулирующих факторов гипоталамусом и гипофизом, а синтезированные ранее единицы быстро разрушаются. Причем в этой системе передачи сигнала от нейросекреторных ядер гипоталамуса к периферическим эндокринным железам на каждой ступени происходит увеличение количества секретируемого гормона, который регулирует продукцию других, что обеспечивает значительное усиление регуляторного сигнала на периферическую эндокринную железу. Так, 1 нг кортиколиберина гипоталамуса может вызвать синтез и секрецию около 100 мкг АКТГ аденогипофизом, который в надпочечниках будет вызвать синтез и секрецию нескольких миллиграммов стероидных гормонов (т.е. в системе передачи сигнала от гипоталамуса на периферическую эндокринную железу сигнал усиливается более чем в миллион раз). Последовательное же участие в этом процессе нескольких эндокринных желез обеспечивает интеграцию регуляторных воздействий, так как секреторная активность каждой из этих желез зависит не только от гормональных и нервных стимулов, но и от таких факторов, как концентрация субстратов и кофакторов синтеза, состояние биосинтетического аппарата, обеспеченность энергией и т.д. Кроме того, многоступенчатость этой системы исключает реагирование эндокринной системы по принципу "все или ничего", позволяет регулировать силу сигнала, усиливая или ослабляя его в зависимости от состояния и нужд организма.
гипоталамус
н
_
кортиколиберин
(рилизинг-фактор),
1
нг
гипофиз
с
_
адренокортикотропный
гормон, АКТГ(тропный
гормон), 100
мкг
+
корковое вещество надпочечников
пучковая и сетчатая зоны
глюкокортикоиды
(самый
активный – кортизол),
несколько
миллиграммов
+
Рис. Пример гуморальной регуляции секреторной активности пучковой и сетчатой зон коры надпочечников (обеспечивается гормонами гипоталамо-гипофизарной системы), отражающий эффект усиления регуляторного сигнала на периферическую эндокринную железу
Важную роль в регуляции секреторной активности большинства периферических эндокринных желез наряду с гипоталамо-гипофизарной системой играет эпифиз, который выступает в роли внутренних биологических часов организма и принимает участие в регуляции не только циркадианных ритмов, но и более сложных и длительно протекающих ритмических процессов в организме. Такое регулирующее влияние эпифиза во многом обеспечивается способностью через посредство своих гормонов регулировать секреторную активность самой гипоталамо-гипофизарной системы (а через ее посредство и других эндокринных желез), а также непосредственно влиять на активность периферических эндокринных желез. Так, в эпифизе вырабатывается адреногломерулотропный гормон (стимулирующий продукцию минералокортикоидов клубочковой зоной коры надпочечников), мелатонин (оказывающий, наряду с другими своими эффектами на организм, влияние и на функциональное состояние половых желез), антигонадотропины (влияющие непосредственно на гипоталамо-гипофизарную систему: тормозят продукцию гонадолиберина гипоталамусом и гонадотропных гормонов гипофизом) и ряд пептидов, весьма сходных с рилизинг-факторами гипоталамуса (что свидетельствует о единстве происхождения секреторных клеток эпифиза и нейросекреторных клеток гипоталамуса), способных через посредство регуляции секреции гормонов аденогипофизом регулировать секреторную активность периферических эндокринных желез. В связи со способностью эпифиза принимать участие в регуляции функциональной активности других эндокринных желез его считают центром в эндокринной системе, наряду с гипоталамо-гипофизарной системой. Очевидно, что гормоны эпифиза, воздействуя на гипоталамус, могут задавать цикличность многим другим железам. Так, например, в темное время суток секреция пролактина выше, чем в светлое, что не связано со сном или бодрствованием организма. Показано также, что частая смена временных поясов или неправильное чередование бодрствования и сна (например, при работе в ночную смену) может приводить к нарушениям циклической активности эпифиза и, как следствие, циклической секреции гонадотропинов аденогипофизом и половых гормонов половыми железами.