7. Хронические лейкозы: классификация. Особенности кроветворения и картины периферической крови. Бластный криз.

Хронический лейкоз - опухоль, исходящая из костного мозга, с частичной задержкой способности кроветворных клеток к дифференцировке. При хронических лейкозах клетки сохраняют способность к дифференцировке до стадии созревающих или зрелых клеток, т.е. морфологическим субстратом опухоли являются клетки V и VI классов.

Диагностика лейкозов требует комплексного подхода. Она основывается прежде всего на анализе мазков периферической крови и костного мозга. Для дифференциальной диагностики отдельных форм и цитологических вариантов острых и хронических лейкозов применяют цитохимические, цитологические, иммунологические, цитогенетические и молекулярно-генетические методы.

Основные клинические признаки хронических лейкозов (признаки те же, но с точностью наоборот):

• небольшое количество бластных клеток или их отсутствие (менее 30 %, чаще 1-2 %);

• отсутствие «лейкемического провала», то есть наличие промежуточных форм клеток (промиелоциты и миелоциты);

• базофильно-эозинофильная ассоциация, то есть одновременное наличие базофилии и эозинофилии;

• медленнопрогрессирующая анемия с увеличением скорости своего развития в период своего обострения

Хронические лейкозы

Субстрат хронических лейкозов — относительно дифференцированные клетки кроветворной ткани. Пациенты могут жить без лечения в течение нескольких месяцев или лет.

Хронические лейкозы нередко трансформируются в острые формы.

Хронические лейкозы подразделяют на:

 миелоидные (хронический миелолейкоз — ХМЛ);

 лимфоидные (хронический лимфолейкоз — ХЛЛ и волосатоклеточный лейкоз);

 моноцитарные (миеломоноцитарные);

 эритроцитарные (истинная полицитемия)

 мегакариоцитарные.

Хронический лимфолейкоз

Большинство (85%) ХЛЛ возникает из предшественников B-лимфоцитов. Хронический В-клеточный лимфолейкоз (B-ХЛЛ) — опухоль из СD5⁺-позитивных В-клеток, первично поражающая костный мозг.

Заболеваемость варьирует в различных географических регионах и этнических группах, но болеют в основном пожилые люди. В-ХЛЛ составляет около 25% всех лейкозов, встречающихся в пожилом возрасте.

Детская заболеваемость казуистична. У молодых заболевание протекает с явными признаками злокачественности, молодой возраст считается одним из признаков плохого прогноза.

Мужчины болеют вдвое чаще женщин.

Механизм развития хронических лимфолейкозов

На уровне предшественницы В-клетки выявляется хромосомная аберрация, приводящая к трисомии хромосомы 12 либо к структурным нарушениям хромосом 6, 11, 13 или 14.

Патологические опухолевые клетки частично дифференцируются — лишь до уровня рециркулирующих В-клеток или B-клеток памяти. Последующие деления генетически нестабильных лимфоцитов приводят к появлению новых мутаций и, соответственно, новых субклонов лейкозных клеток. Лейкоз может сопровождаться появлением моноклональных IgM или IgG.

Виды хронических лимфолейкозов

ХЛЛ подразделяют на B- и T-формы.

Проявления хронических лимфлейкозов

 Лимфоцитоз.

 Лимфаденопатия (увеличение лимфатических узлов).

 Спленомегалия. При этом симптоме прогноз лейкоза становится неблагоприятным (пациенты обычно живут 4–7 лет).

 Гемолитическая анемия (преимущественно, иммунная аутоагрессивная).

 Тромбоцитопения (иммуноаутоагрессивного генеза).

 Анемический и геморрагический синдромы (обусловлены поражением костного мозга и появлением АТ к эритроцитам и тромбоцитам).

 Инфекционные осложнения: бактериальные, грибковые, вирусные инфекции (вызваны гипогаммаглобулинемией, нарушениями в клеточном звене иммунитета).

 Аллергические реакции немедленного типа (например, после вакцинации или укусов комаров).

Лабораторные признаки хронических лимфолейкозов

Периферическая кровь.

 Лейкоцитоз, абсолютный лимфоцитоз.

 Наличие в мазке крови «теней Боткина–Гумпрехта» (полуразрушенных ядер лейкозных лимфоцитов, как проявление опухолевого атипизма) — характерного признака лейкозных клеток при ХЛЛ в периферической крови:

 Нормоцитарная нормохромная анемия.

 Ретикулоцитоз.

 Тромбоцитопения.

При иммунофенотипировании:

 экспрессия антигенов CD5 и CD23 опухолевыми клетками;

 снижение содержания всех классов Ig;

 наличие в моче белка Бенс-Джонса.

При серологическом исследовании: наличие антиэритроцитарных и/или антитромбоцитарных иммуноглобулинов.

Пунктат костного мозга:

 Избыточное число лимфоцитов в кроветворной ткани (вплоть до тотальной лимфатической метаплазии).

 Трисомия 12, делеция 11q, 13q, 14q, 6q, 16p при цитогенетическом анализе опухолевых клеток.

Лечение хронических лимфолейкозов

Радикальных способов лечения ХЛЛ в настоящее время нет.

 Лучевая терапия — один из основных методов лечения ХЛЛ.

 Спленэктомия — метод купирования панцитопении при ХЛЛ. Показана при развитии иммунопатологических осложнений.

 Введение глюкокортикоидов. Монотерапия глюкокортикоидами при ХЛЛ применяется в случаях тяжёлых иммуных аутоагрессивных осложнений, поскольку они усугубляют имеющийся иммунодефицит и могут стать причиной фатальных септических осложнений.

 Применение алкилирующих химиотерапевтических средств (например, хлорамбуцила, циклофосфамида). Используют при прогрессирующем течении ХЛЛ.

 Аналоги пурина (например, флударабин) — приводит к ремиссиям у больных с тяжёлой прогрессирующей и опухолевой формами ХЛЛ.

 Полихимиотерапевтические схемы. При устойчивости к алкилирующим средствам назначают комбинацию препаратов, включающую циклофосфамид, винкристин, преднизолон и др.

 Использование биологических агентов: моноклональных антител к антигенам опухолевых клеток, например, ритуксимаб (мабтера^), алемтузумаб (кэмпас^) и их комбинации в полихимиотерапевтические схемы.

Хронический миелолейкоз

Хронический миелолейкоз (ХМЛ): опухоль, развивающаяся из полипотентной клетки-предшественницы.

Её пролиферация и дифференцировка приводит к расширению ростков кроветворения, представленных (в отличие от острых лейкозов) преимущественно зрелыми и промежуточными формами лейкозных клеток.

Распространённость

ХМЛ — наиболее распространённый из всех лейкозов. На него приходится около 20% случаев гемобластозов у взрослых и примерно 5% у детей.

Этиология и патогенез

Канцерогенные агенты на уровне клетки-предшественницы вызывают транслокацию t(9;22).

Это приводит к появлению так называемой «филадельфийской» хромосомы и экспрессии мутантного гена bcr-abl, кодирующего белок p210, обладающий свойствами тирозинкиназы.

Экспансия Ph-позитивных клеток в костном мозге, периферической крови и экстрамедуллярных зонах объяснима не столько их высокой пролиферативной активностью, сколько расширением пула гранулоцитарных предшественников, утерявших чувствительность к регуляторным стимулам и изменениям микроокружения. Это приводит к их диссеминации, нарушению продукции цитокинов и подавлению нормального гемопоэза.

Транслокация t(9;22) является диагностической для ХМЛ. При её отсутствии заболевание, характеризующееся клиническими, морфологическими и цитохимическими признаками ХМЛ, определяется как атипичный хронический миелолейкоз.

Стадии и диагностика

В клиническом течении ХМЛ выделяют развёрнутую и терминальную стадии.

Развёрнутая стадия ХМЛ

Диагноз развернутой стадии ХМЛ устанавливают на основании наличия «немотивированной» природы нейтрофильного лейкоцитоза со сдвигом формулы до миелоцитов и промиелоцитов, существенно повышенного соотношения «лейкоциты/эритроциты» в костном мозге, «филадельфийской» хромосомы в гранулоцитах крови и клетках костного мозга.

В трепанате костного мозга уже в этот период, как правило, наблюдается почти полное вытеснение жира опухолевыми клетками миелоидной ткани.

Терминальная стадия ХМЛ

Для этой стадии характерны появление и интенсивное нарастание признаков подавления нормальных ростков кроветворения:

 анемия;

 тромбоцитопения с геморрагическим синдромом;

 гранулоцитопения, осложняющаяся инфекцией и некрозами слизистых оболочек.

Основной гематологический признак терминальной стадии ХМЛ — бластный криз — увеличение содержания бластных клеток в костном мозге и крови (сначала миелобластов, затем — морфологически недифференцируемых бластов).

На терминальной стадии более чем в 80% случаев появляются анэуплоидные клоны кроветворных клеток, содержащих аномальное число хромосом. Длительность жизни больных на этой стадии обычно не превышает 6–12 мес.

Лечение ХМЛ

 Химиотерапия (обеспечивает снижение числа лейкоцитов крови до 2010⁹/л).

 Облучение селезёнки (проводят при значительной спленомегалии; уменьшает степень цитопении).

 Применение блокатора мутантной тирозинкиназы (р210) — иматиниба (гливека^, STI-571). Препарат обеспечивает полную ремиссию заболевания без эрадикации опухолевого клона.

 Трансплантация стволовых клеток крови или красного костного мозга (более чем в 70% случаев приводит к ремиссии).

При хроническом лейкозе (ХЛ) - субстрат опухоли составляют созревающие и зрелые клетки. При ХЛ лейкозные клетки характеризуются меньшей степенью анаплазии. Их созревание приостанавливается на более поздних этапах развития и опухолевые клетки по степени зрелости всё - таки ближе к зрелым, нормальным клеткам. Отсюда их способность выполнять некоторые функции зрелых клеток, хотя и не в полной мере. Так, например, при ХМЛ нейтрофилы частично сохраняют функцию фагоцитоза, а при ОМЛ эту функцию нейтрофилы утрачивают полностью, т.к. нейтрофилов нет как таковых, а есть их ранние предшественники миелобласты.

Для ОЛ и ХЛ характерна опухолевая прогрессия. Это постоянное нарастание злокачественных свойств:

• Углубление клеточного атипизма - лейкозная клетка приобретает все больше и больше морфологических, структурных различий со своим нормальным аналогом.

• Все меньше и меньше становятся способности к дифференцированию и выполнению положенных функций.

• Клетка всё более автономна, размножается, не признавая регулирующих воздействий организма.

• Механизм опухолевой прогрессии - повторные многократные мутации в лейкозных клетках. Новые клоны клеток могут оказаться нечувствительны к лекарственным препаратам, и течение лейкоза становится более тяжелым и прогрессирует.

• ХЛ может трансформироваться в ОЛ за счет появления более злокачественных клонов, которые обладают свойствами бластов (в соответствии с законом об опухолевой прогрессии). ОЛ никогда не может трансформироваться в ХЛ.

Хронические лейкозы

а) миелопролиферативные опухоли;

б) лимфопролиферативные опухоли.