4. Механизм взаимодействия катализатора с алкилирующим агентом

А) В случае алкилирования алкилгалогенидами в качестве катализатора используется в основном кислота Льюиса, которая, взаимодействуя с алкилгалогенидом, образует поляризованный комплекс, ионную пару или карбокатион, активность которых в этом ряду увеличивается:

В связи с этим, кислота Льюиса, определяет скорость реакции алкилгалогенида с ареном, состав продуктов реакции и возможность изомеризации радикала.

- Активный катализатор в большей степени образует карбкатион, который до взаимодействия с ареном успевает изомеризоваться в более стабильный. В случае малоактивного катализатора основной атакующей частицей является поляризованный комплекс, и изомеризация алкила не наблюдается. Например, при алкилировании бензола неопентилхлоридом в присутствии AlCl₃ образуется трет.пентилбензол, а в случае FeCl₃, - неопентилбензол:

Б) При алкилировании аренов алкенами используются протонные и апротонные кислоты.

Образование электрофильных частиц проходит по схеме:

Однако вполне вероятно, что кислота Льюиса в присутствии следов воды, спирта и др. сначала превращается в протонную кислоту, которая и катализирует процесс:

в) Алкилирование аренов спиртами применяют сравнительно редко, и ведут в присутствии сильных протонных кислот (серная и фосфорная кислоты), а также хлорида алюминия, алюмосиликата и др.

Электрофильные частицы образуются по следующим схемам:

или

Количество кислоты Льюиса при алкилировании спиртами должно быть, по меньшей мере, эквимолярное, так как вода, образующаяся при реакции, дезактивирует катализатор.

Активность алкилгалогенидов, алкенов и спиртов увеличивается от первичных к третичным.

5.Условия проведения С-алкилирования - определяются структурой субстрата и типом алкилирующего агента. Реакция может проводиться в безводном инертном растворителе (например, нитробензоле), или в избытке субстрата в присутствии кислот Льюиса, или в паровой фазе. Например:

- В производстве димедрола из тетрахлорметана и бензола получают дихлордифенилметан:

- Из бензола и этилена синтезируют этилбензол, который превращают в стирол и используют, например, в синтезе левомицетина. Из бензола и пропилена получают изопропилбензол, который служит сырьем для синтеза фенола и ацетона по кумольному методу.

2. С-алкилирование алифатических субстратов.

1.Алкилирование алканов (р.Вюрца) и алкинов алкилгалогенидами. 2.Алкилирование малонового, ацетоуксусного эфиров и других подобных соединений имеет огромное значение для синтеза лекарственных веществ (синтезы тиопентала, барбитуратов и др.):

При последовательном действии на малоновый (ацетоуксусный) эфир металлического натрия (или алкоголята натрия) и алкилгалогенида один или оба (при избытке натрия) водорода метиленовой группы замещаются на атомы натрия, а затем на радикал.

Замещенные малоновые эфиры после гидролиза и декарбоксилирования превращаются в замещенные уксусные и двухосновные кислоты. Расщепление замещенных ацетоуксусных эфиров концентрированной щелочью приводит к кислотам, а разбавленными щелочами или кислотами – к кетонам.

Механизм алкилирования подобных соединений чаще всего относят к нуклеофильному замещению галогена в алкилирующем реагенте (S_N1, S_N2) либо присоединение по двойной связи и др.

Алкилирующими агентами в этой реакции являются алкилгалогениды, непредельные соединения, диметилсульфат. Например:

- Алкилгалогенидом алкилируют этиловый эфир фенилциануксусной кислоты (для фенобарбитала и гексамидина):

- Диметилсульфат в присутствии алкоголятов используют при получении гексенала:

В) Акролеином в присутствии метилата натрия алкилируют малоновый эфир:

N-алкилирование

В качестве алкилирующих агентов используют алкил- и арилгалогениды, непредельные соединения, спирты, эфиры, эпоксисоединения, диалкилсульфаты, эфиры аренсульфокислот. Поэтому чаще всего реакции N-алкилирования можно рассматривать как нуклеофильное замещение S_N2.

1. Алкилирование аминов галогенидами

а) Сопровождается выделением галогеноводорода, который образует аммониевые соли и затрудняет реакцию, поэтому добавляют вещества, связывающих кислоту. Ими могут быть сам амин, карбонаты натрия, калия, кальция или щелочи. Например, гидрокарбонат натрия для этих целей используют при получении N-бензиланилина (производство диазолина):

б) Скорость реакции алкилирования определяет нуклеофильность амина. Скорость реакции увеличивается:

-SO₂NH₂ <-CONH₂ <ArNH₂ <C₅H₅N < NH₃ < RNH₂ < R₂NH

- Алкилирование аммиака или алифатических аминов идет с образованием смеси соединений, т.к. введенная алкильная группа делает продукт более реакционноспособным, чем исходный амин:

Тем не менее, реакцию широко используют, т.к. многие лекарственные препараты выпускаются в виде четвертичных аммонийных солей:

- Алкилирование ароматических аминов, нуклеофильность которых в большей степени зависит от заместителей в ядре, чем у атома азота, идет селективнее, чем алкиламинов. Используя низкие температуры, избыток субстрата и другие приемы, можно получать смешанные аминосоединения:

- Алкилирование амидов карбоновых и сульфоновых кислот идет намного труднее, чем аминов, но зато селективно, что позволяет синтезировать чистые первичные и вторичные амины.

в) Алкилирующий агент также влияет на скорость реакции. Быстрее всего реагируют аллильные, бензильные, метильные и первичные галогениды (см.механизм S_N2).

В полигалогенидах замещается более хорошо уходящая группа.

г) Условия реакции зависит от строения и свойств, как субстрата, так и галогенида. Так, температура в случае алкилгалогенидов обычно около 100°С, активированные арилгалогениды реагируют примерно при 150°С. Поэтому в большинстве случаев процесс можно вести при атмосферном давлении в аппарате с обратным холодильником. Однако при работе с низкокипящими веществами (CH₃Cl, C₂H₅Cl) алкилирование ведут в автоклавах.

2. N-Алкилирование галогеноспиртами и эпоксисоединениями широко применяется в синтезе противораковых препаратов.:

Однако наряду с N-алкилированием идет и О-алкилирование.

Поэтому вместо этиленхлоргидрина часто используют окись этилена при температуре обычно ниже 100°С и небольшом давлении.

Смесь окиси этилена с воздухом взрывается, поэтому синтез ведут при полном отсутствии воздуха, что достигается продувкой аппарата азотом.

3. Диметилсульфат широко используются в производстве целого ряда препаратов, например, в синтезе анальгина:

Механизм реакции S_N2. В мягких условиях используется лишь одна метильная группа диметилсульфата. Для полного использования диметилсульфата необходимо проводить алкилирование при температуре около 100°С в щелочной среде.

Достоинства диметилсульфата: высокая реакционная способность, относительно дешев и позволяет работать при повышенных температурах при атмосферном давлении. (Температура кипения метилиодида ниже 40^оС) Серьезным недостатком является его высокая токсичность.

4. Метиловые эфиры аренсульфокислот - менее токсичны.

5. Алкилирование непредельными соединениями аминов и азотистых гетероциклов идет легко.

- Так, в синтезе анатруксония используют малоактивированный алкен - аллиловый спирт:

6. Метилирование аминов формальдегидом в среде муравьиной кислоты (по Эшвайлеру-Кларку) идет с высоким выходом, часто количественным, при температурах около 100^оС. С помощью этого метода можно алкилировать разные амины.

Однако реакция идет медленно, метод «дорогой», используются агрессивные среды и токсичные вещества. Ароматические амины должны иметь заместители в орто- и пара-положениях. В связи с этим он используется тогда, когда другие способы не дают хороших результатов.

Выход продукта составляет около 90%, отсутствует продукты О-алкилирования.

7. N-Алкилирование спиртами. Обычно используют для алкилирования ароматических аминов. В жидкой фазе реакцию проводят в присутствии минеральных кислот в автоклавах при ~ 220°С и до 10 часов.

Каталитическая роль кислоты заключается в протонировании спирта и образовании хорошо уходящей группы -O^H₂. Вода либо вытесняется нуклеофилом (S_N2-механизм), либо отщепляется (S_N1-механизм), образуя карбкатион, который реагирует с ароматическим амином:

Спирт для алкилирования берется в избытке.

В паровой фазе алкилирование ароматических аминов спиртами проводят при температуре 300-400°С в присутствии окиси алюминия в качестве катализатора.

Алкилирование спиртами в синтезе химико-фармацевтических препаратов имеет меньшее значение.

О-алкилирование (получение простых эфиров)

В качестве алкилирующих агентов гидроксигруппы могут быть использованы алкилгалогениды, непредельные соединения, спирты, эфиры серной и сульфокислот.

1. Алкилгалогениды для О- алкилирования применяются чаще всего:

А) Особенно часто используют доступные и дешёвые метил- и этилхлориды. Алкилирование ими ведут в автоклавах под давлением, поскольку эти вещества имеют низкую температуру кипения.

Так, метилирование гидрохинона проходит при нагревании водного раствора его натриевой соли с хлористым метилом при температуре 100°С и давлении 2 МПа:

Б) Алкилгалогенид может иметь сложное строение:

2. Непредельные соединения для О-алкилирования используются реже. Так, при получении -этоксипропионитрила (для витамина В₁) используют акрилонитрил:

3. О-Алкилирование спиртом в присутствии минеральной кислоты используется довольно редко и применяется главным образом для получения диалкиловых эфиров и алкоксипроизводных нафталинового и антраценового ряда. Механизмы S_N1 и S_N2 (см.мех-зм алкилирования аминов спиртами):

4. О-Алкилирование эфирами серной кислоты и ароматических сульфокислот имеет значительно большее значение.

Реакция метилирования диметилсульфатом протекает в щелочной среде в две стадии. Щелочь повышает нуклеофильность субстрата и нейтрализует выделяющуюся кислоту:

Первая стадия протекает легко при температуре ниже 50°С. Вторая стадия протекает в гораздо более жестких условиях (примерно 100°С) и

При метилировании фенолов при 100°С метильные группы диметилсульфата используются примерно на 90% .

Недостатком метода является токсичность диметилсульфата и неполное использование метильных групп.

Алкилирование фенолов эфирами ароматических сульфокислот протекает гладко при кипячении с обратным холодильником смеси фенолята и соответствующего эфира аренсульфокислоты.: