3. Ферментопатии эритроцитов

Гемолитическая анемия - группа заболеваний, наиболее характерным для которых является повышенное разрушение эритроцитов, обусловленное сокращением продолжительности их жизни. Известно, что нормальная продолжительность жизни эритроцитов составляет 100-120 дней; около 1 % эритроцитов ежедневно удаляются из периферической крови и замещаются равным количеством новых клеток, поступающих из костного мозга. Этот процесс создает в нормальных условиях динамическое равновесие, обеспечивающее постоянное количество эритроцитов в крови. При сокращении продолжительности жизни эритроцитов их разрушение в периферической крови происходит интенсивнее, чем образование в костном мозге и выброс в периферическую кровь. В ответ на сокращение продолжительности жизни эритроцитов, активность костного мозга увеличивается в 6-8 раз, что подтверждается ретикулоцитозом в периферической крови. Продолжающийся ретикулоцитоз в сочетании с той или иной степенью анемии или даже стабильным уровнем гемоглобина может свидетельствовать о наличии гемолиза.

В процессе созревания эритроцит теряет ядро, рибосомы и митохондрии, а следовательно, и способность к синтезу белка и окислительному фосфорилированию. Метаболизм зрелого эритроцита довольно прост ( рис. 109.3 ) и полностью соответствует его незначительным метаболическим потребностям. АТФ образуется в процессе анаэробного гликолиза и уходит главным образом на обеспечение работы Na+,K+-АТФазы, поддерживающей ионный состав эритроцита. Небольшое количество энергии идет на сохранение железа гема в восстановленной форме и, по-видимому, на обновление липидов мембраны. Примерно 10% глюкозы, потребляемой эритроцитом, метаболизируется по пентозофосфатному пути . Он обеспечивает защиту гемоглобина и мембраны эритроцита от экзогенных окислителей, в том числе от некоторых лекарственных средств.

Изучение ферментопатий многое прояснило в регуляции метаболизма нормальных эритроцитов. Описана недостаточность почти всех ферментов анаэробного гликолиза и пентозофосфатного пути. Многие из этих ферментопатий, по-видимому, свойственны только эритроцитам.

Длительный срок жизни этих клеток и неспособность к синтезу белка приводят к тому, что мутации, ответственные за ферментопатии, проявляются в эритроцитах гораздо раньше, чем в тканях, способных обновлять дефектные ферменты.

Недостаточность некоторых ферментов, напрмер пируваткиназы и гексокиназы , характерна только для эритроцитов . В случае недостаточности пируваткиназы это объясняется тем, что эритроциты содержат специфический изофермент. Недостаточность глюкозо-6-фосфатизомеразы и недостаточность фосфоглицераткиназы распространяется также на лейкоциты , хотя функция их при этом не нарушается. У больных с недостаточностью триозофосфатизомеразы активность этого фермента снижена не только в эритроцитах, но также в лейкоцитах, мышечных клетках и СМЖ . К тому же у них наблюдаются прогрессирующие неврологические нарушения . Недостаточность фосфофруктокиназы в ряде случаев сопровождается миопатией .

Среди всех случаев недостаточности ферментов гликолиза примерно 95% приходится на недостаточность пируваткиназы и около 4% - на недостаточность глюкозо-6-фосфатизомеразы . Остальные ферментопатии встречаются крайне редко, в основном в отдельных семьях. Что касается недостаточности пируваткиназы , описано много мутаций, приводящих к замене одних аминокислот на другие в молекуле фермента. В результате нарушается взаимодействие фермента либо с субстратом ( фосфоенолпируват ), либо с аллостерическим активатором (фруктозо-1,6-дифосфат ), либо с АДФ . Поэтому клинические и лабораторные проявления недостаточности пируваткиназы характеризуются большим многообразием. Большинство больных - смешанные гетерозиготы, получившие по дефектному гену от каждого из родителей.

Недостаток глюкозо-6-фосфат дегидрогеназы (Г6ФД; G6PD), (glucose 6-phosphate dehydrogenase), ( EC 1.1.1.49 ) в эритроцитах человека обусловливает блокирование первого этапа обмена глюкозо-6-фосфата в пентозном цикле, в результате чего уменьшается количество редуцированных нуклеотидов (НАДФ2 и НАДН2), а также редуцированной формы глютатиона.

Фермент глюкозо-6-фосфат дегидрогеназа представляет собой олигомер (или димер или тетрамер в зависимости от условий), состоящий из субъединиц с молекулярным весом 56000 D

Анемия Фанкони (недостаточность супероксиддисмутазы).

СОД превращает супероксид в перекись водорода, то есть является одним из первичных антиоксидантов. Наличие СОД в организме человека позволяет поддерживать физиологическую концентрацию супероксидных радикалов в тканях, что обеспечивает возможность существования организма человека в кислородной атмосфере и использование им кислорода в качестве конечного акцептора электронов.При ИМ этот фермент защищает сердечную мышцу от действия свободных радикалов, образующихся при ишемии (активность СОД в крови при ИМ высокая). Степень повышения СОД обратно пропорциональна деятельности левого желудочка, и может быть использована как маркёр повреждения миокарда.Активность СОД эритроцитов повышена у больных гепатитом и снижается при развитии острой печёночной недостаточности. Очень высока активность СОД у больных с различными формами лейкемии. При анемии Фанкони активность СОД в эритроцитах снижена и, наоборот, повышена при железодефицитной анемии и р-талассемии.