97. Фармакологическая характеристика противомалярийных средств.

Классификация (рис. 31.9).

Противомалярийные средства

Внеэритроцитарный и гаметоцитный шизонтоцид

Примахин

Эритроцитарные шизонтоцид

Хлорохин

Хинин

Мефлохин

Пириметамин

Хлоргуанид

Рисунок 31.9.

Противомалярийные средства.

Внеэритроцитарные и гаметоцитные шизонтоциды.

Примахин.

Спектр действия. Малярийный плазмодий, пневмоциста.

Механизм действия. Оксидант.

Действие. Уничтожает внеэритроцитарные и половые формы малярийного плазмодия. Уничтожение в крови последних препятствует их созреванию в моските.

Применение.

1. Для уничтожения внеэритроцитарных форм малярии. Только примахин приводит к радикальному излечению малярии, вызванной Plasmodium vivax и ovale. [Примечание. Шизонты этих форм остаются в печени после окончания эритроцитарной формы болезни].

2. Для уничтожения половых форм малярии. Примахин блокирует передачу возбудителя малярии к другому человеку. [Примечание. Поскольку примахин не активен против эритроцитарных шизонтов, его часто используют в комбинации с эритроцитарными шизонтоцидами].

3. Для лечения пневмоцистной пневмонии (в комбинации с клиндамицином).

Фармакокинетика. Хорошо всасывается из ЖКТ. Не кумулирует. Окисляется в печени. Некоторые метаболиты обладают шизонтоцидной активностью. Выводятся с мочой.

Побочные эффекты. Гемолитическая анемия и метгемоглобинемия (проявляется цианозом) у больных с энзимопатией глюкозо – 6 - фосфатдегидрогеназы или другими наследственными дефектами пентозофосфатного пути в эритроцитах.

Противопоказания. Заболевания соединительной ткани, гранулоцитопения, беременность. Противопоказано парентеральное введение из-за выраженной гипотонии.

Эритроцитарные шизонтоциды.

Хлорохин.

Механизм действия. Проникает в эритроциты. Блокирует синтез ДНК и РНК шизонтов. Кроме того, связывается с феррипротопорфирином IX, который образуется при расщеплении гемоглобина в инфицированных эритроцитах. Комплекс повреждает мембрану и приводит к лизису паразита и эритроцита.

Действие. Шизонтоцидное. Шизонты погибают через 4 дня от начала лечения.

Устойчивость. Обусловлена выбросом хлорохина из устойчивых шизонтов (по механизму множественной лекарственной устойчивости раковых клеток0(рис. 31.10).

В плазматической мембране шизонта локализуется р-гликопротеин. Состоит из 12 трансмембранных доменов. Содержит 2 участка, связывающих хлорохин. [Примечание. Только 1 участок используется для удаления хлорохина из шизонта]. Попавший в шизонт хлорохин удаляется р-гликопротеином. Расходуется энергия АТФ.

Применение. 1. Эритроцитарная стадия малярии, вызванная р. vivax и р. falciparum.

2. Амебные абсцессы печени.

3. Ревматоидный артрит, системная красная волчанка. [Примечание. Обладает противовоспалительным действием].

Фармакокинетика.

Быстро и полностью всасывается из ЖКТ. Накапливается в селезенке и почках, легких и меланин-содержащих тканях, лейкоцитах и эритроцитах. [Примечание. Концентрация хлорохина в нормальных эритроцитах в 10 – 20 раз больше, чем в плазме. В зараженных паразитами эритроцитах – в 25 раз больше, чем в нормальных]. Проникает в ЦНС и проходит через плаценту. Окисляется в печени цитохромом P 450. Некоторые метаболиты обладают антималярийной активностью. Экскретируется с мочой. Скорость экскреции повышается при подкислении мочи.

Побочное действие. Головная боль, ЖКТ- и зрительные расстройства (необходимо консультироваться у окулиста). Зуд (особенно у темнокожих) и гемолиз эритроцитов (особенно у людей с дефицитом глюкозо-6-фосфатднгидрогеназы). Обесцвечивание ногтевого ложа и мембран слизистых оболочек.

Противопоказания. Нарушения функции печени и ЖКТ, заболевания нервной системы, крови и сердца. [Примечание. Может вызвать изменения на ЭКГ (хинидиноподобное действие)].

Хинин.

Механизм действия. 1. Подавляет активность многих ферментов шизонтов. 2. Образует комплекс с двойной спиралью ДНК шизонтов. Блокируется ее раскручивание, транскрипцию и синтез белка.

[Примечание. Хинин зарезервирован для штаммов малярии, устойчивых к другим средствам. На устойчивых к хлорохину микроорганизмов воздействуют комбинацией хинин+ пириметамин + сульфонамид (все принимают через рот)].

Побочное действие. Раздражение желудка. Хинидиноподобное действие на сердце, окситоциноподобное (на матку беременной) и курареподобное действие. Последнее используют для снятия контрактур при врожденной миопатии и при ночных судорогах мышц ног.

Стимулирует секрецию инсулина с развитием гипогликемии. При быстром введении в вену приводит к выраженной гипотонии. Тератоген. Интоксикация хинином - цинхонизм. Это тошнота, рвота, звон в ушах и головокружение. Они обратимы и не являются основанием для прекращения лечения.

Противопоказания. Недостаточность глюкозо-6-фатдегидрогеназы.

Мефлохин.

Механизм действия. Повреждает мембрану паразита.

Устойчивость. Выявлены устойчивые штаммы.

Фармакокинетика. Хорошо всасывается из ЖКТ. Период полужизни 17 дней. Накапливается в органах. Подвергается энтерогепатической циркуляции. Выводится с калом.

Побочное действие. Тошнота, рвота, головокружение, дезориентация, галлюцинации и депрессия. Могут развиться даже в течение 2 – 3 недель после отмены мефлохина.

Противопоказания. Беременность (тератоген). Эпилепсия и психические расстройства в анамнезе, дети до 15 кг или до 2-х лет. Противопоказана комбинация с хинином и хинидином, β-блокаторами и блокаторами Ca⁺⁺ - каналов, другими средствами, замедляющими проведение импульса в сердце. Противопоказан людям, чья работа требует хорошей координации и пространственной ориентации (пилоты авиалиний и др.) и принимающим противосудорожную терапию.

Пириметамин.

Спектр действия. Plasmodium falciparum и Plasmodium malariae, Toxoplasma gondii.

Механизм действия. Антагонист фолата.

Пириметамин ингибирует дигидрофолатредуктазу плазмодия. Это лишает простейших тетрагидрофолата – кофактора, необходимого для биосинтеза de novo пуринов, пиримидинов и взаимопревращений аминокислот. [Прмечание.Фермент млекопитающих ингибируется от более высоких доз пириметамина. Поэтому в лечебных дозах не оказывает действия на хозяина].

Действие. Эритроцитарный шизонтоцид и сильный споронтицид в кишечнике москита, когда москит проглатывает лекарство с кровью человека.

Применение. 1. Малярия, вызванная Plasmodium falciparum. 2. В комбинации с сульфонамидом для профилактики малярии, вызываемой Plasmodium malariae. [Примечание. Действует медленнее хинина. Поэтому для лечения этой формы малярии лучше использовать хинин, а не пириметамин]. 3. для лечения токсоплазменного энцефалита.

Побочное действие. Фолиеводефицитная анемия у больных токосплазменным энцефалитом, получающих высокие дозы пириметамина.

Хлорогуанид.

Механизм действия. Антагонист фолата.

Устойчивость. Развивается быстро.

Применение. Для профилактики малярии. [Примечание. Применяют редко из-за развития устойчивости].