I гр. Нормальные противоэритроцитарные антитела – изогемагглютинины α- и β.

Образуются в результате пероральной иммунизации человека антигенами А и В, содержащимися в пище, а также в структуре многих бактерий.

Функции:

1- нейтрализуют у беременных женщин токсические вещества, поступающие от плода в случае гетероспецифической беременности, препятствуют развитию токсикозов;

2- связывают и нейтрализуют пищевые антигены, препятствуют в определенной мере развитию пищевой аллергии;

3- выполняют роль опсонинов:

- удаляют отжившие клетки в организме;

- связывают микроорганизмы, на поверхности которых имеются антигены, схожие с эритроцитарными АГ человека, и передают их фагоцитам.

II гр. Нормальные противомикробные, противовирусные, противогрибковые, противопротозойные антитела.

Образуются в результате спонтанной естественной иммунизации организма различными микроорганизмами в дозе ниже инфицирующей, а также появляются за счет наличия у сапрофитной и патогенной флоры общих антигенов.

Функции:

1- защитная – связывает в воротах инфекции микроорганизмы, препятствуют их распространению и адсорбции к клеткам слизистых оболочек;

2- выполняют роль опсонинов – связывают микроорганизмы и улучшают их поглощение фагоцитами;

3- нейтрализуют токсины микробов;

4- препятствуют всасыванию пищевых анти-генов и развитию пищевой аллергии.

Количество нормальных антител остается постоянным у каждого человека и незначительно изменяется с возрастом.

Система интерферонов (ИФН=IFN)

Было отмечено, что если в организм человека или животных ввести два вируса, то они взаимно угнетают размножение друг-друга – это явление было названо интерференцией. Интерфероны были открыты в 1957 г. Айзексом Л. (А. Исааксом) и Дж. Линдеманом. Они обнаружили, что это явление связано со способностью зараженных клеток к синтезу особого белка – интерферона.

Исследования показали, что в организме человека существует система интерферонов.

Система интерферонов (ИФН=IFN)

Включает 9 видов интерферонов, обозначаемых греческими буквами. Их объединяют в 3 типа.

Типы:

• I тип включает 5 видов ИФН: ИФНα, ИФНβ, ИФНδ, ИФНε, ИФНκ;

ИФНα имеет 13 разновидностей, обозначаемые цифрами (1, 2, 4-8, 10, 13, 14, 16, 17, 21);

• II тип включает ИФНγ, ранее назвали «иммунный интерферон»;

• III тип ИФНλ (3 его представителя ИФНλ1, ИФНλ2, ИФНλ3.

По своей химической природе – это гликопротеиды.

Внутри каждого типа IFN подтипы различаются по биологическим свойствам, структуре, кисло-точувствительности (выделяют кислотостабильные – α, β и кислотолабильные IFN).

Образование интерферона: в норме его синтез в клетках заблокирован репрессором. При контакте клетки с индуктором интерферона (интерфероногены), репрессор связывается, что приводит к активации генов синтеза ИФН. Оперон для ИФН имеет до 12 структурных генов, которые расположены у человека на 12 и 9-й хромосомах. После транскрипции и трансляции начинается синтез ИФН.

Каждый вид и разновидность интерферонов кодируются отдельным геном. Гены интерферонов относят к индуцибильным: для секреции интерферонов необходима активация клеток-продуцентов.

Гены интерферонов I и III типов находятся в 9 хромосоме, II типа – в 12 хромосоме. Мол. вес 19-26 кДа.

Для интеферонов характерно следующее:

1- универсальность действия, т.е. активность в отношении различных вирусов;

2- видовая специфичность – для лечения человека можно использовать только ИФН человеческого происхождения;

3- наличие эффекта последействия; клетки сохра-няют способность подавлять размножение вирусов даже после удаления интерферона: воздействие на рецепторы клеток - активация внеклеточных процессов;

4- отсутствие токсического эффекта;

5- высокая эффективность действия – действуют в малых дозах (достаточно для противовирусного действия несколько десятков молекул).

Интерфероны I типа

Основные клетки-продуценты ИФН I:

1- плазмоцитоидные дендритные клетки или естественные интерферонпродуцирующие клетки

2- моноциты / макрофаги

3- эпителиальные клетки продуценты

4- фибробласты ИФНβ, ИФНα

5- все вирусинфицированные ядросодержащие клетки.

Основные индукторы интерферонов I типа:

1- двуспиральная и односпиральная РНК вирусов, действующие соответственно через TLR-3 и TLR-7/ TLR-8;

2- бактериальная ДНК – через TLR-9;

3- бактериальные молекулы – ЛПС, рецептором для них служат TLR-4 (СD 14);

4- синтетические индукторы.

Действуют через сигнальные МуD88- и TRIP-зависимые пути, активируется NFkB-фактор, приводящий к синтезу ИФН.

Пик выработки интерферонов I типа наблюдается через 6-12 час.

Интерфероны III типа

Клетки-продуценты:

1- плазмацитоидные дендритные клетки,

2- моноциты / макрофаги

3- активированные эпителиальные клетки слизистых оболочек

Индукторы – ИФНα и ИФНβ.

Рецепторы на поверхности клеток:

• для ИФН I типа – IFNAR состоят из двух молекул β1 и β2 . Молекула ИФН I типа связывается одновременно с 2 молекулами, встраиваясь между ними.

• для ИФН III типа – представлены 2 молекулами IFNAR1 и IL1OR2 (общая с ИЛ-10)

Клетки-мишени, содержащие рецепторы для интерферонов I и III типов:

1- макрофаги,

2- нейтрофилы,

3- дендритные клетки

4- эозинофилы (ИФНα)

5- Т- и В- лимфоциты,

6- NK-клетки,

7- фибробласты

8- инфицированные вирусом клетки (ИФНα)

Биологические эффекты интерферонов I типа:

1. Противовирусное действие (ИФНα, ИФНβ)

Механизмы:

• ИФН активируют гены протеинкиназы, что приводит к увеличению продукции протеинкиназы, которая вызывает фосфорилирование одного из факторов инициации трансляции, блокирует транскрипцию РНК и инициацию трансляции вирусных белков на рибосомах клетки–«хозяина» - блокада синтеза вирусных белков в инфицированной клетке.

• под влиянием ИФН в клетках экспрессируются гены синтеза олигоаденилатсинтетазы, приво-дящей к образованию 2/ 5/ - олигоадениловой кислоты. Она активирует клеточную эндонуклеазу, которая разрушает молекулы вирусной РНК, в т.ч. и мРНК.

• индукция белков Мх, обладающих активностью ГТФазы. Они собираются в олигомерные комплексы, ингибируют траснкрипцию вирусных белков и другие этапы жизненного цикла вирусов. Повышают резистентность к инфицированию вирусом.

2. Усиление защиты от внутриклеточных патогенов(антибактериальное действие).

Механизмы:

• активация метаболической, фагоцитарной и бактериальной активности макрофагов;

• стимуляция дифференцировки и повышение активности дендритных клеток и экспрессии ими костимулирующих молекул;

• усиление выработки провоспалительных цитокинов, ИЛ-12, ИФНγ;

• усиление дифференцировки Т-хелперов в сторону образования ThI-клеток;

• стимуляция клеточного иммунитета.

3. Иммуномодулирующее действие:

• повышают активность естественных клеток-киллеров;

• усиливают ThI-зависимый клеточный иммунитет, активируют цитотоксические Т-лимфоциты;

• стимулируют фагоцитоз;

• влияют на антителообразование (часто угнетают) и т.д;

• влияют на синтез цитокинов;

• усиливают экспрессию МНС I.

4. Противоопухолевый эффект: за счет влияния на систему регуляции синтеза НК и белка клетки-хозяина.

Механизмы:

• активация фермента протеинкиназы (нарушение белкового обмена, подавление проли-ферации опухолевых клеток);

• активация естественных киллеров;

• усиление экспрессии МНС I и презентация опухолевого антигена Т-лимфоцитам (усиление клеточного иммунитета);

• индукция дифференцировки клеток за счет активации аденилатциклазы и накопления ц АМФ;

• антиангиогенное действие.

6. Радиопротективное действие за счет воздействия на клеточный обмен – регуляция метаболических процессов.

Интерфероны II типа = ИФНγ

Обладает слабой противовирусной активностью, но имеет сильное иммунорегуляторное действие.

Ген синтеза ИФНγ расположен в 12-й хромосоме. Мол. масса 18-25 кDa.

Основные клетки-продуценты:

I – при отсутствии иммунного ответа:

1- нормальные NK-лимфоциты,

2- NKТ-клетки,

3- макрофаги и дендритные клетки;

II – при иммунном ответе:

1- цитотоксические CD8+ Т-лимфоциты,

2- чаще ТhI-лимфоциты.

Синтез ИФНγ достигает максимума через 48-72 час. после стимуляции клеток.

Основные индукторы ИФНγ:

1. антигены

2. ИЛ-12 и ИЛ-18

3. ИЛ-23 и ИЛ-27

Рецепторы для ИФНγ:

1. IFNGR1 = 2α-цепи (G-джи=γ-гамма)

2. IFNGR2 = 2β-цепи

С ними взаимодействует ИФНγ, что приводит к активации внутриклеточных процессов.

Клетки-мишени, имеющие рецепторы к ИФНγ:

1- моноциты-макрофаги: усиливают экспрессию МНС II, активируют ферменты, отвечающие за формирование активных форм кислорода и за образование индуцибельной NО. Они необходимы для внутри-клеточного киллинга микроорганизмов, в т.ч. микобактерий туберкулеза;

2- дендритные клетки: усиление экспресии МНС II, активация;

3- NK-лимфоциты: усиление цитотоксической актив-ности;

4- В-лимфоциты: участие в дифференцировке, усиление выработки IgG2α-антител, снижения IgЕ и IgG1-антител;

5- CD8+-лимфоциты: участие в дифференцировке клеток и формировании клеточного адаптивного иммунитета;

6- Тh2-лимфоциты: ослабление дифференцировки и секреции ИЛ-4 и ИЛ-5.

Пропердин или фактор Р

(от латинского слова pro perdere – подготавливать разрушение)

Свойства:

1. Фактор Р – это γ-глобулин с молекулярным весом 190.000-220.000 Д, термолабильное вещество.

2. Способен вступать во взаимодействие с высо-комолекулярными полисахаридами (полисахариды - ПС и ЛПС клеточной стенки микробов, муцин и др.)

3. Фактор Р в комплексе с ионами Mg2+ и ПС активирует СЗ-компонент комплемента – образуется фермент СЗ - конвертаза – активация системы комплемента по альтернативному пути.

4. Разрушает микробы, особенно Грам-, в клеточной стенке которых содержится ЛПС

5. Инактивирует вирусы

6. Вызывает лизис аномальных и поврежденных клеток организма человека.

Система комплемента.

Система комплемента – сложная эффекторная система белков крови, играет важную роль в регуляции иммунного ответа и поддержании гомеостаза.

Функции:

1-распознование

2-лизис

3-элиминация генетически чужеродного материала из организма.

В систему комплемента входят более 25 белков:

• 11 белков образуют основную эффекторную структуру, состоящую из 9 компонентов комплемента,

• Белки-регуляторы: активаторы и ингибиторы,

• Факторы, запускающие пути активации,

• Общие факторы (белки литического комплекса)

Компоненты комплемента обозна-чаются буквой С (“complementen”- до-полнение) и цифрой: С1, С2, С3……С9

С1 – компонент состоит из 3 белков – q, r, s.

При активации компоненты С2, С3, С4, С5 распадаются на 2 фрагмента – а и b (С2а и С2b, С3а и С3b, С4а и С4b, С5а и С5в).

Пусковые молекулы – С1q и МСБ

• Принадлежат к семейству коллектинов,

• в собранном виде имеют вид «букета тюльпанов»:

• N-концевые домены имеют коллагеноподобную структуру, переплетаются и образуют «ствол букета»

• С-концевые части образуют расходящиеся «ветви букета».

• Бутонообразные окончания этих ветвей участвуют во взаимодействии с молекулами иммуноглобулинов - антител и лектинами.

Продуценты компонентов комплемента:

1 - моноциты и макрофаги: КОСТНОГО МОЗГА, ПЕЧЕНИ,

легких, лимфоидных образований кишечника,

2 - гепатоциты,

3 - клетки почечного эпителия,

4 – эндотелиальные клетки.

5 – нейтрофилы и жировая ткань

Свойства:

1 - термолабильные вещества, разрушаются при темпе-ратуре 560 С в течении 30 мин.,

2 - инактивируются при встряхивании крови, при хранении более 3 дней, при действии солнечного света, УФ-лучей, химических веществ,

3 - не проходят через плаценту.

Каждый компонент комплемента обладает 3 эффектами действия:

1 – активируется и присоединяется к предыдущему компоненту комплемента,

2 – активирует последующий компонент,

3 – обладает собственной биологической активностью.

Система комплемента действует по принципу «каскада», когда последовательно вовлекаются в активацию составляющие компоненты.

Активация системы комплемента осуществляется в 2 основных этапа:

1- активация с образованием С3/С5-конвертаз,

2- лизис клеток-мишеней.

Пути активации различны, а фаза лизиса одинакова для всех путей.

Механизмы активации системы комплемента:

1-классический,

2-альтернативный,

3-лектиновый или механизм С1-шунта

Классический путь активации системы комплемента

(иммунный механизм разрушения чужеродных клеток)

Активаторы:

1 - иммунные комплексы (чужеродная клетка – АГ, на которой адсорбированы специфические антитела –АТ): АГ+АТ

2 - агрегированные Ig

3 - С-реактивный белок как пентамер связывается с фосфорилхолином (ФХ) оболочек микроорганизмов, образуется комплекс СРБ+ФХ, который активирует систему комплемента по классическому пути.

Расщепление С5 запускает терминальный этап активации комплемента – формирование литического комплекса.

С5в как на мембране, так и в растворе, обладает способностью связывать компонент С6 с образованием комплекса С5bС6. С6 в этом комплексе связывает С7. Формирующийся комплекс С5bС6С7 связывает С8.

Скорость их связывания высокая, так как все компоненты присутствуют в сыворотке крови в достаточно высокой концентрации. Cвязывание каждого нового компонента повышает прочность комплекса.

Связь комплекса с поверхностью клеток (мембран) усиливается благодаря наличию у С7 и С8 гидрофобных липофильных участков.

С8 ограничивает образование новых комплексов С5bС6С7 и их прикрепление к мембране. Гидрофобный участок у С8 более протяженный, и комплекс С5bС6С7С8 насквозь «прошивает» мембрану с образованием пор. Их диаметр маленький – около 3 мкм и может вызывать лизис только эритроцитов и нейссерий.

Завершающий этап состоит в присоединении к комплексу С5bС6С7С8 12-20 молекул С9, повышающих их литическую активность в 1000 раз.

С9 способен к полимеризации. Он встраивается в мембрану, полимеризуется в ней с образованием пронизывающего мембрану цилиндра-поры. Внутрь цилиндра-поры обращены гидрофильные участки молекул, а гидрофобные – в сторону мембраны.

Диаметр поры – 8-12 нм, высота – 15 нм.

Такие поры обеспечивают поступления в клетку протонов, Н2О, ионов Na+, что может привести к разрыву мембраны и гибели клетки по механизму некроза.

При соединении терминальных компонентов С6, С7, С8 и С9 в присутствии ионов Са2+ и Мg2+ на клеточной оболочке образуется кольцеобразный мембранатакующий комплекс (МАК).

МАК :

• обладает липофильными свойствами,

• глубоко проникает в клеточную оболочку и ЦПМ, полимеризуется,

• образует трансмембранный белковый канал.

Внутрь клетки поступают вода и ионы Na+ и за счет сил осмоса чужеродные клетки лизируются.

Альтернативный механизм активации системы комплемента:

• неимунный механизм разрушения чужеродных клеток без участия С1, С4 и С2-компонентов комплемента

• активация начинается с СЗ-компонента. Активация С3 и фактора В происходит спонтанно и непрерывно на поверхности бактериальных клеток.

Активаторы:

1 - ЛПС клеточной стенки грамотрицательных микробов

2 - мембраны измененных клеток (вирусинфицированные клетки, опухолевые клетки)

3 - оболочка грибов

4 - другие факторы

Принимают участие Р-пропердин (стабилизирует образующийся комплекс С3bBb и предотвращает расщепление его фактором Н), факторы В и D, регулирующие белки Н и I (сывороточные протеазы, расщепляющие С3b на поверхности клеток организма человека – нет повреждения собственных клеток)

Лектиновый механизм активации системы комплемента

(механизм С1-шунта):

• происходит без участия С1 компонента комплемента

• начинается с С4-компонента комплемента

• играет роль маннано- (или маннозо-) связывающий лектин – МСЛ.

МСЛ:

1 - синтезируется в печени при воспалительном процессе, является белком

2 - по строению похож на С1q-компонент компле-мента

3 - обладает способностью соединяться с углево-дами (маннозой, маннаном, N-ацетилглюкоз-амином) поверхностных структур различных микроорганизмов (сальмонеллы, микобактерии, грибы и др.)

4 - образует комплекс на поверхности клетки : МСЛ + поверхность клетки, который активирует сывороточные протеазы, действующие на С4 и С2-компоненты комплемента.

Происходит каскад реакций как при классическом механизме с образованием мембран-атакующего комплекса.

Система комплемента выполняет следующие функции:

1-лизис чужеродных клеток.

2-опсонизация чужеродных клеток, в т.ч. бактерий, которые становятся более доступными для макрофагов благодаря «феномену иммунного прилипания» (он обусловлен фиксацией на клетках С3b, в меньшей степени – С4b, С5b, С2-компо-нентов и фрагментов С).

3-стимуляция хемотаксиса (за счет С5а, С3b, комплекса С5b67).

4-стимуляция фагоцитоза – обусловлена присоединением к иммунному комплексу С1q или С3b.

5-повышение сосудистой проницаемости – С5а, С3а, С1.

6-стимуляция анафилотоксинами (С5а, С3а) внутриклеточных процессов, в результате которых из тучных клеток выбрасываются биологически активные соединения (гистамин, брадикинин, лейкотриены, серотонин и др.), которые обусловливают развитие воспаления.

Белки острой фазы - появляются в крови при тяжелых воспалительных процессах. Они синтезируются в печени по сигналу, подаваемому цитокинами - ТNF-α, ИЛ-1, ИЛ-6. Они появляются в крови уже в течение первых 2 дней острого воспалительного процесса. К ним относятся:

1. С-реактивный протеин (СРП) относится к пентраксинам – это белки, состоящие из пяти одинаковых субъединиц. СРП имеет химическое сродство к фосфохолину. Последний входит в состав клеточных стенок ряда бактерий и одноклеточных грибов.

СРП связывается с соответсвующими микробными клетками и осуществляет

2 эффекта действия:

1) опсонизирует бактерии для фагоцитов;

2) активирует систему комплемента, т.к. связывает С1q – первый инициирующий компонент классического пути (СРП свя-зывает С1q за коллагенподобную часть) → идет активация с последующим лизисом микробной клеток.

2. Маннансвязывающий или маннозо-связывающий лектин (МСЛ) – кальций-зависимый сахарсвязывающий протеин (лектины – это белки, способные с высокой активностью связывать углеводы). МСЛ относится к семейству коллектинов. МСЛ связывает остатки маннозы, которые нахо-дятся на поверхности многих микробных клеток (сальмонеллы, микобактерии и др.). МСЛ опсонизирует микробные клетки для фагоцитоза моноцитами.

Клеточные факторы врожденного иммунитета

Фагоцитоз – это процесс активного поглощения клетками организма различных чужеродных структур (размером более 0,5мкм) с последующим их разрушением с помощью внутриклеточных литических систем.

«Профессиональные» фагоциты:

I гр. – микрофаги: полиморфноядерные лейкоциты –

нейтрофилы, эозинофилы, базофилы;

II гр. – макрофаги: моноциты крови, тканевые макрофаги

По подвижности выделяют:

• 1-свободные, подвижные фагоциты

• 2-фиксированные (тканевые макрофаги).

Стадии фагоцитоза:

I стадия – хемотаксис – направленное движение фагоцита к объекту фагоцитоза.

На данный процесс влияют хемотаксические вещества – хемоатрактанты: компоненты комплемента, хемокины и др.

Происходит ослабление сцепления между молекулами ЦПМ фагоцита – образуются псевдоподии – наблюдается движение фагоцита к объекту фагоцитоза.