Глава 18. Функция крови 443

ветом (по сравнению с более быстрым гуморальным ответом). К реакциям этого типа относятся многие виды так называемой контактной аллергии (например, состояния, возникающие у многих людей при воздействии на кожу некоторых синтетических веществ, кожи, дубленной солями хрома, и ювелирных изделий, содержащих никель). При этих состояниях возникают покраснение кожи, волдыри и усиленная секреция слизистых.

В младенческом возрасте иммунитет обеспечивается клеточной системой, имеющейся уже в момент рождения. Гуморальные механизмы становятся эффективными лишь спустя несколько недель или месяцев после рождения. Иммуноглобулины класса IgG, обнаруживаемые у новорожденных, передаются от матери через плаценту. Лишь начиная со второго месяца жизни, когда у ребенка появляются плазматические клетки, существенно повышается продукция иммуноглобулинов.

Антигены-это потенциально болезнетворные вещества (патогены, белки других видов животных, инертные соединения), которые при попадании в организм вызывают образование специфических нейтрализующих их антител. Антигены состоят из неспецифической крупной молекулы-носителя (полисахарида, белка или липида с мол. массой более 10000) и структурных компонентов-детерминант, локализованных на поверхности молекулы и определяющих ее серологическую специфичность. Чистые липоиды обычно не обладают иммуногенным действием, а у нуклеиновых кислот оно слабовыраженное. Макромолекулярный антиген может нести несколько детерминант. Детерминанты, отделенные от носителя, называются гаптенами. Гаптены способны реагировать с соответствующими (гомологичными) антителами, но не инициируют синтез новых антител.

Антигены могут поступать в организм через слизистые или прочие оболочки, дыхательную систему и пищеварительный тракт. Первый контакт антигенов с лимфоцитами происходит в образованиях лимфоидной ткани (лимфатических узлах, миндалинах, селезенке и костном мозгу), где начинается размножение активированных антигеном клеток. Все дочерние клетки, произошедшие от одной сенсибилизированной иммунокомпетентной клетки, реагируют с одной и той же антигенной детерминантой, т.е. образуют клеточный клон. Было подсчитано, что в организме взрослого человека существуют клеточные клоны примерно к 10⁶ различным антигенным детерминантам.

Антитела-это специфические соединения, образующиеся при реакции организма на внедрение антигенов. На молекулах антител имеются участки связывания антигенов; их конфигурация такова, что трехмерные антигенные детерминанты «подходят» к ним, как ключ к замку.

Антитела называют также иммуноглобулинами (Ig). Они представляют собой гликопротеины с мол. массой от 150000 до 1000000. В простейшем случае они состоят из четырех цепей: двух одинаковых тяжелых цепей (Я; мол. масса 50000) и двух одинаковых легких цепей (L; мол. масса 25000). Каждая цепь в свою очередь состоит из доменов (мол. масса 12 500), соединенных дисульфидными мостиками (рис. 18.17). Все четыре цепи образуют симметричную Y-образную структуру. N-концевые участки Ни L-цепей представляют собой антиген-связывающие фрагменты (Fab). Посредством гибкого участка«шарнира» - они соединены с фрагментом Fc, способным кристаллизоваться. Последний не участвует в связывании антигенов, но может реагировать с макрофагами, лимфоцитами и факторами комплемента (см. ниже). Аминокислотная последовательность N-концевого домена Fab-фрагмента является антигенспецифичной и называется вариабельной (V) областью. С этой областью связана константная (С) область, состоящая из одного домена L-цепи (CJ и трех-четырех доменов Η-цепи (С_Н1_₄.). С_ь-домены могут относиться к типу φ или λ, а С_н-домены-к одному из пяти типов - γ, μ, α, ε или δ. Эти типы доменов различаются по аминокислотной последовательности и содержанию углеводов. В зависимости от типа С_н-доменов иммуноглобулины относятся к одному из пяти классов (табл. 18.9).

IgG преобладают в плазме крови (буква G обозначает не один иммуноглобулин, а большое число поликлональных антител, сходных по структуре). IgG активируют систему комплемента (см. ниже) и связываются с некоторыми антигенами поверхности клеток, делая тем самым эти клетки более доступными для фагоцитоза (опсонизация). Поскольку IgG-это сравнительно мелкие мономерные молекулы, они могут проникать через плацентарный барьер из крови матери в кровь плода. Поскольку до рождения существенной продукции антител не происходит (для этого требуется контакт с чужеродными веществами), IgG матери служат

Рис. 18.17. Основная структура молекулы иммуноглобулина (IgG) (по [7, 11] с изменениями)

444 ЧАСТЬ V КРОВЬ И СИСТЕМА КРОВООБРАЩЕНИЯ

Таблица 18.9. Классификация и структура иммуноглобулинов человека (по [7, 11. 17])
Класс Ig	Структура	Мол. масса, (х10—3)	Тип тяжелой цепи	Функция i антител	Активация	комплемента	Проникновение через плаценту
					классический механизм	альтернативный механизм
IgG	Мономер	150		Опсонизация	+	+	+
IgM	Пентамер	800		Нейтрализация, агглютинация	+	+	—
IgA	В плазме мономер	160		Нейтрализация	—	+	—
	В секретах димер	320
IgE	Мономер	170		Связывание с крупными клетками и базофильными гранулоцитами
IgD	Мономер	160		Компонент мембраны В-лимфоцитов

важным механизмом защиты новорожденного от инфекций.

IgM-это самые крупные антитела. Они состоят из пяти одинаковых субъединиц, соединенных дисульфидными мостиками. IgM способны нейтрализовыватъ инородные частицы и благодаря наличию множественных участков связывания вызывать агглютинацию клеток. К IgM принадлежат антитела системы групп крови АВО, холодовые агглютинины и ревматические факторы.

IgA могут представлять собой как мономеры, так и полимеры. Эти иммуноглобулины содержатся в слюне и секретах пищеварительного тракта. Они отвечают за местную защитную реакцию против антигенов, контактирующих со слизистыми оболочками.

Мономерные иммуноглобулины IgD и IgE присутствуют в плазме в очень низких концентрациях. Возможно, они функционируют как связанные с клетками рецепторы антигенов. За счет Fc-фрагментов IgE соединяются со специальными рецепторами на поверхности базофильных гранулоцитов и тучных клеток. Когда IgE встречается с соответствующим антигеном, клетка-носитель этого иммуноглобулина секретирует гистамин и другие вазоактивные вещества, вызывающие аллергическую реакцию. IgD образуются в В-лимфоцитах и остаются прикрепленными на их поверхности. О физиологической роли IgD известно сравнительно мало.

В последние годы стали проясняться некоторые механизмы генной регуляции синтеза иммуноглобулинов [31]. Как уже указывалось, каждая плазматическая клетка производит антитела, специфичные к одному антигену. В то же время организм способен вырабатывать антитела к тысячам различных антигенов, и, кроме того, к одному и тому же антигену могут продуцироваться моноклональные антитела различных классов. Существенный шаг вперед в объяснении этих фактов был сделан тогда, когда было обнаружено, что сегменты генов, кодирующих Ни L-цепи иммуноглобулинов, в предшественниках лимфоцитов вначале «разбросаны» по хромосоме, т. е. пространст-

венно разделены. Для каждой V-области исходно существует очень много (по меньшей мере 10³) различных генных сегментов. Благодаря этому стволовая клетка обладает возможностями для синтеза множества различных антител. В ходе ее дифференцировки в унипотентную В-клетку один из генных сегментов для V-области случайным образом (т.е. без влияния антигена на его отбор из ряда других) присоединяется к генному сегменту для С-области. Лишь после соединения генных компонентов V и С клетка приобретает способность к продукции антител. Поскольку и Н-, и L-цепи антител имеют свои V-области, участвующие в связывании антигена, числом возможных комбинаций обеспечивается синтез по меньшей мере 10⁶ специфичностей антител. При таком огромном разнообразии возможностей антиген вызывает пролиферацию именно тех B-лимфоцитов, которые распознают данный антиген (рис. 18.18).

Поскольку образование набора специфических антител не зависит от антигена, некоторые из этих антител исходно направлены против компонентов собственного организма. Однако в норме такие антитела не вызывают ни гуморальных, ни клеточных аутоиммунных реакций; это называется иммунологической толерантностью. Такая способность отличать «свое» от «чужого» формируется до рождения. Очевидно, активность аутоиммунных клеточных клонов подавляется Т-супрессорами.

Тот факт, что B-клетка способна синтезировать антитела, относящиеся к различным классам иммуноглобулинов, но обладающие одинаковой специфичностью, объясняется двойными комбинациями генных сегментов. Каждый V-сегмент, отвечающий за синтез вариабельного участка Η-цепи, вначале соединяется с сегментом С_μ-гена (синтез IgM), а затем с сегментом С_у-гена (синтез IgG) или сегментом гена С_а (синтез IgA).

Реакция антиген-антитело. Реакция между антигеном и антителом приводит к образованию комплекса антиген-антитело; в принципе эта реакция обратима. В некоторых случаях связывания антигена антителом уже достаточно для обезвреживания антигена (нейтрализация; в качестве примера можно привести обезвреживание столбнячного анатоксина). Сродство антител к соответствующим им антигенам может быть различным; в антисыворотке