3.10.2. Средства, применяемые при нарушенной функции желез желудка Классификация средств, применяемых при нарушенной функции желез желудка

I. Средства, применяемые при пониженной функции желез желудка (средства заместительной терапии): сок желудочные натуральный, пепсин и соляная кислота в микстуре, ацидин-пепсин, пепсидил, абомин.

II. Средства, применяемые при повышенной функции желез желудка:

1) Понижающие секрецию:

а) блокаторы Н ⁺ К ⁺ - АТФ-азы: омепразол, рабепразол, эзомепразол и др.,

б) блокаторы Н₂ - гистаминорецепторов: циметидин, ранитидин, фамотидин,

в) блокаторы М-холинорецепторов: атропин, метацин, пирензипин

г) простагландины группы Е - мизопростол

2) Антацидные средства: магния оксид и гидроксид, алюминия гидроксид, комбинированные антациды (альмагель, маалокс),

3) Гастропротекторы: висмута трикалия дицитрат, сукралфат

4) Противомикробные средства, действующие на Helicobacter pylori: кларитромицин, амоксициллин, тетрациклин, метронидазол

3.10.2.1. Средства, применяемые при пониженной функции желез желудка

В работе органов пищеварения важную роль играют ферменты, действующие на различных уровнях (желудок, двенадцатиперстная, тощая и подвздошная кишки). При хроническом атрофическом гастрите наблюдается ферментная недостаточность желудка, возникающая обычно позднее, чем недостаточность продукции HCl. В большинстве случаев она носит стойкий характер и требует заместительной терапии различными ЛС, содержащими протеолитические ферменты желудочного сока.

К препаратам ферментов желудка относятся сок желудочный натуральный (рН=0,8-1,2), пепсин, ацидин-пепсин, пепсидил и абомин.

Пепсин применяется в 1 – 3% растворе соляной кислоты. Ацидин-пепсин содержин пепсин и ацидин, из которго в растворе образуется HCl. Пепсидил содержит протеолитические ферменты желудочного сока в соляной кислоте.

Механизм действия: протеолиз белков пищи до уровня полипептидов, частично аминокислот. В результате – улучшение процессов пищеварения.

Показания к применению: хроническая недостаточность (хронический атрофический гастрит) и острые расстройства желудочной секреции (острый гастрит).

Побочное действие: тошнота, повреждение зубной эмали (особенно при приме жидких лекарственных форм, содержащих соляную кислоту).

3.10.2.2. Средства, применяемые при повышенной функции желез желудка

Повышение функции желез желудка часто сопровождается развитием язвенной болезни. Вместе с тем, изъязвления слизистой оболочки желудка или двенадцатиперстной кишки обусловлены не только повышением секреции желез желудка, но и действием других факторов агрессии и/или с недостаточностью защитных факторов.

Факторы агрессии:

1) пепсин;

2) НСl (способствует образованию и действию пепсина; самостоятельный фактор агрессии);

3) Helicobacter pylori — бактерия, повреждающая эпителий и защитный слой слизи, покрывающий слизистую оболочку;

4) желчные кислоты (при дуоденогастральном рефлюксе желчные кислоты нарушают слой слизи в желудке).

Защитные факторы:

1) слой слизи, покрывающий слизистую оболочку;

2) НСО₃^- (обеспечивает рН 7,0 на поверхности эпителия желудка под слоем слизи);

3) высокая регенеративная способность эпителия желудка и двенадцатиперстной кишки;

4) хорошее кровоснабжение слизистой оболочки.

Защите слизистой оболочки желудка и двенадцатиперстной кишки способствуют простагландины Е и I₂ , которые:

- снижают секрецию НСl,

- увеличивают секрецию слизи,

- увеличивают секрецию НСО₃^- в желудке,

- повышают устойчивость слизистой оболочки к повреждающим факторам,

- расширяют кровеносные сосуды и улучшают кровоснабжение слизистой оболочки желудка и двенадцатиперстной кишки.

Ульцерогенное действие НПВС и глюкокортикоидов связано с тем, что эти вещества нарушают образование простагландинов Е и I₂

С помощью лекарственных средств у большинства больных язвенной болезнью может быть достигнуто рубцевание язвы после курса лечения в течение 4—6 нед. Для этой цели используют:

1) средства, уменьшающие секрецию НСl,

2) антацидные средства,

3) гастропротекторы,

4) противомикробные средства, действующие на Helicobacter pylori.

Средства, уменьшающие секрецию хлористоводородной кислоты

Хлористоводородная (соляная) кислота (НСl) секретируется париетальными клетками желудка. Активность париетальных клеток повышается под влиянием:

1) гистамина, который выделяется из энтерохромаффиноподобных клеток желудка и стимулирует гистаминовые Н₂-рецепторы париетальных клеток;

2) гастрина (выделяется G-клетками пилорического отдела желудка и стимулирует энтерохромаффиноподобные и париетальные клетки),

3) ацетилхолина, который выделяется из окончаний парасимпатических волокон и стимулирует париетальные клетки (М₃-холинорецепторы), энтерохромаффиноподобные клетки (М₁-холинорецеп-торы) и G-клетки, клетки, продуцирующие гастрин (М₃-холинорецепторы) (рис. 3.10.2.2).

Рис. 3.10.2.2. Регуляция секреции соляной кислоты.

При активации вагуса увеличивается активность париетальных клеток, энтерохромаффиноподобных клеток, G-клеток (продуцируют гастрин) и снижается активность D-клеток (продуцируют соматостатин, который угнетает энтерохромаффинноподобные клетоки).

При стимуляции париетальных клеток активируется Н⁺,К⁺-АТ-Фаза (протоновый насос) париетальных клеток, которая стимулирует выделение ионов Н⁺. Париетальные клетки выделяют также ионы СI^- - образуется НС1.

D-клетки желудка выделяют соматостатин, который оказывает угнетающее влияние на энтерохромаффиноподобные клетки. Ацетилхолин стимулирует М₂-холинорецепторы D-клеток и таким образом оказывает тормозное влияние на D-клетки - секреция соматостатина уменьшается; повышается активность энтерохромаффиноподобных клеток.

Хлористоводородная кислота:

1) способствует образованию пепсина,

2) обеспечивает оптимальную среду (рН 2,0) для действия пепсина,

3) оказывает противомикробное действие.

Вместе с тем, НСl наряду с пепсином может быть фактором агрессии при язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки. Поэтому при язвенной болезни применяют средства, снижающие секрецию НСl.

Секрецию НС1 снижают:

1) ингибиторы Н⁺,К⁺-АТФазы.

2) блокаторы гистаминовых Н₂-рецепторов,

3) М-холиноблокаторы,

4) простагландины группы Е.

Ингибиторы Н⁺,К⁺-АТФазы (блокаторы протонового насоса) - наиболее эффективные антисекреторные средства. С их помощью можно почти полностью угнетать секрецию НСl. Препараты этой группы применяют для лечения язвенной болезни, рефлюкс-эзофагита; они достаточно эффективны при синдроме Золлингера-Эллисона.

Омепразол (омез, лосек), омепразол, рабепразол, эзомепразол и др. - пролекарства.

В кислой среде канальцев париетальных клеток (рН 1,0) эти соединения превращаются в активные вещества (сульфеновая кислота и сульфенамид), которые необратимо ингибируют Н⁺,К⁺-АТФазу. При приеме препаратов в течение нескольких дней секреция НСl может быть угнетена на 95%. После отмены препаратов эффект сохраняется 4—5 дней (время, необходимое для синтеза нового фермента).

Указанные препараты назначаются 1 раз в сутки и при систематическом назначении больным язвенной болезнью способствуют рубцеванию язвы через 4—6 нед.

Побочные эффекты: тошнота, сухость во рту, диарея, слабость, миалгии, артралгии, нарушения функции печени, активация микробной флоры желудочно-кишечного тракта.

Блокаторы гистаминовых Н₂-рецепторов. В 1976 г. в медицинскую практику был введен циметидин, автор которого J.W. Black (Великобритания) получил Нобелевскую премию.

Циметидин (тагамет) блокирует Н₂-рецепторы париетальных клеток, уменьшая стимулирующее действие гистамина, и снижает секрецию НСl на 40%. Назначают циметидин внутрь 4 раза в день.

Побочные эффекты: циметидин стимулирует секрецию пролактина (пролактин оказывает стимулирующее влияние на молочные железы и подавляет продукцию гонадотропных гормонов - фолликулостимулирующего и лютеинизирующего) и блокирует андрогенные рецепторы. С этим связаны галакторея, гинекомастия, аменорея, снижение либидо, импотенция, уменьшение объема спермы. Циметидин может нарушать функции печени. Ингибирует микросомальные ферменты печени и поэтому усиливает действие других лекарственных средств. При применении циметидина могут быть головная боль, сонливость, депрессия, тошнота, рвота, диарея, ней-тропения, тромбоцитопения, анемия, кожные сыпи.

В настоящее время циметидин в значительной степени вытеснен более совершенными блокаторами Н₂-рецепторов.

Ранитидин, фамотидин, низатидин по сравнению с циметидином более активны, не влияют существенно на секрецию пролактина, андрогенные рецепторы, микросомальные ферменты печени. Назначают 1—2 раза в сутки.

Блокаторы Н₂-рецепторов применяют, помимо язвенной болезни, при рефлюкс-эзофагите и синдроме Золлингера-Эллисона (при этом синдроме препараты не всегда достаточно эффективны).

Существенным недостатком блокаторов Н₂-рецепторов является то, что при прекращении приема этих препаратов секреция НС1 увеличивается (синдром отмены; синдром рикошета) и возникает рецидив язвенной болезни. Поэтому после курса лечения блокаторы Н₂-рецепторов назначают длительное время в порядке поддерживающей терапии.

М-холиноблокаторы были одними из первых средств для снижения секреции НСl. Атропин снижает секрецию НСl, так как:

1) уменьшает стимулирующее влияние парасимпатической иннервации на:

- париетальные клетки (блок М₃-холинорецепторов),

- энтерохромаффиноподобные клетки (блок М₁-холинорецепторов),

- G-клетки, продуцирующие гастрин (блок М₃-холинорецепторов);

2) уменьшает угнетающее влияние парасимпатической иннервации на D-клетки, продуцирующие соматостатин (блок М₂-холинорецепторов); секреция соматостатина увеличивается; соматостатин оказывает угнетающее влияние на энтерохромаффиноподобные клетки.

Однако в дозах, при которых снижается секреция НСl, атропин вызывает такие побочные эффекты, как сухость во рту (ксеростомия), мидриаз, паралич аккомодации, тахикардию.

Пирензепин (гастроцепин) преимущественно блокирует М₁-холинорецепторы, поэтому снижает активность энтерохромаффиноподобных клеток и в средних терапевтических дозах избирательно угнетает секрецию НС1 (примерно на 15-20%), вызывая лишь небольшую сухость во рту. В более высоких дозах пирензепин вызывает те же побочные эффекты, что и атропин.

Простагландины группы Е (ПГЕ₁ ПГЕ₂) стимулируют простагландиновые рецепторы париетальных клеток. При этом через G -белки угнетается аденилатциклаза и снижается активность Н⁺, К⁺-АТФазы — секреция НС1 уменьшается.

Препарат аналога простагландина E₁ — мизопростол (сайтотек) снижает секрецию НС1, но вызывает диарею, стимулирует сокращения миометрия. В небольших дозах мизопростол назначают вместе с НПВС для уменьшения их ульцерогенного действия. В частности, применяют сочетание диклофенака и мизопростола (комбинированный препарат — артротек).