Хб, обусловленные нарушениями плоидности

В постнатальном периоде нарушения плоид­ности представлены только триплоидией: истин­ная гаплоидия (n=23) у человека известна только на доимплантационных стадиях развития, тетраплоидия (n=92) описана лишь в материале спонтанных абортов.

Одним из вариантов гаплоидии является партеногенетическое развитие, т.е. развитие, контролируемое только одним родительским геномом - материнским (гиногенез) или отцов­ским (андрогенез). Случаи спонтанного парте­ногенеза (гиногенеза) ооцитов описаны у че­ловека, однако хромосомный анализ таких уникальных зародышей не проводился [9]. Тем удивительней оказался факт спонтанного андрогенеза, обнаруженный в конце 70-х годов при цитогенетическом, биохимическом, а позже и молекулярном анализе клеток опухолей, полу­чивших название «пузырный занос» (hydatidi-form mole). Обнаружено, что в подавляющем большинстве случаев эти опухоли (злокачест­венно перерожденные ворсинки хориона) содер­жат только отцовские хромосомы (геном) и не несут материнского набора. Причины столь бы­строго озлокачествления клеток зародыша, со­держащих только отцовский геном, остаются не­известными [21].

Триплоидия - наличие лишнего гаплоидно­го набора (n = 23) хромосом, при котором каж­дая хромосома представлена в трех экземпля­рах (n = 69). Триплоидия может возникать как вследствие дигинеи (наличия лишнего, нереду­цированного во 2-й мета фазе мейоза гапло­идного набора), так и вследствие диандрии (оплодотворение нормальной яйцеклетки двумя сперматозоидами или спермием с диплоидным числом хромосом). Развитие гиногенетических триплоидов (два материнских + один отцов­ский наборы хромосом) в целом происходит лучше, чем андрогенетических (один материн­ский + два отцовских набора хромосом). Они чаще достигают плодного периода и способны к живорождению. Дети с синдромом триплоидии рождаются с резко выраженной прена­тальной гипоплазией (средняя масса тела около 2000 г) и имеют выраженные множест­венные пороки развития (расщелины губы и неба, синдактилия III и IV пальцев рук, микрофтальмия). Подробно с патологией развития при синдроме триплоидии можно ознакомиться в соответствующих справочных руководствах [II, 14]. Отметим только, что возникновение триплоидии не связано с возрастом родите­лей, и подавляющее большинство триплоидов (>90%) элиминируется уже в 1-м триместре беременности.

 

Хб, вызванные нарушением числа хромосом

Отклонение числа хромосом в кариотипе, не­кратное диплоидному, называют анэуплоидией (А). Она обычно возникает вследствие ошибок сегрегации хромосом в 1-м или во 2-м делениях мейоза при созревании гамет в процессе оогенеза и сперматогенеза. Реже А может быть следствием нерасхождения (утраты) отдельных хромосом во время первых делений дробления оплодотворенной яйцеклетки.

В случае трисомии одна из хромосом пред­ставлена в трех экземплярах (2n=47), при моносомии наблюдается полное отсутствие одного из гомологов (2n=45).

В постнатальном периоде встречается только моносомия X; отсутствие какой-либо из аутосом несовместимо с внеутробной жизнью. Трисомия, напротив, является наиболее часто встречаю­щейся формой хромосомной патологии у челове­ка [14]. Вместе с тем, как и в случае триплоидии, подавляющее большинство трисомиков по раз­личным аутосомам человека отмирают в период активного органогенеза (14—72 дни развития) и абортируются уже в 1-м триместре беременнос­ти. Совместимы с живорождением трисомии хро­мосом 7, 8, 9, 13, 18, 21, 22 и трисомии гоносом -XXX; XXY; XYY. В клиническом плане наиболь­ший интерес представляют трисомии аутосомы 13 (синдром Патау, частота 1 : 5 000 новорож­денных), аутосомы 18 (синдром Эдвардса — час­тота 1 : 3000 новорожденных) и аутосомы 21 (бо­лезнь Дауна - частота 1 :650 новорожденных), а также все трисомии гоносом (частота 1:800 новорожденных). Именно эти трисомии не только совместимы с живорождением, но и явля­ются причинами столь частых ХБ, как болезнь Дауна (Тс21) и синдром Кляйнфельтера (XXY). Трисомии гоносом типа трипло-Х (XXX) или XYY обычно не ведут к четко очерченной клинической симптоматике.

Болезнь Дауна (Тс21) — самая частая трисомия у человека. Приводит к характерному синдрому нарушений развития лицевого черепа, скелета, внутренних органов, подробно рассмот­ренных в многочисленных руководствах по ме­дицинской генетике. В 90% всех случаев болезнь Дауна является результатом нерасхожде­ния хромосомы 21 в процессе оогенеза. Наличие удобных молекулярных маркеров позволяет в каждом случае определить, произошло ли нерасхождение в Ml или МII мейоза. Причины нерасхождения неясны. Этиологически особенно важными считаются внутри- и внефолликулярное перезревание яйцеклетки, нарушения (от­сутствие) хиазм в 1-м делении мейоза, наличие хромосомной транслокации, вовлекающей хро­мосому 21 у одного из родителей (t 13/21; t 15/21 и даже t 21/21). В последнем случае все гаметы будут потенциально давать либо моносомию хромосомы 21 (ранняя внутриутробная гибель), либо приводить к болезни Дауна. Провоциро­вать нерасхождение хромосомы 21 могут также увеличенные спутники акроцентрических хромо­сом, увеличенные блоки околоцентромерного гетерохроматина.

Моносомия X (синдром Тернера)— встреча­ется с частотой 1 : 3000 новорожденных. Счита­ется, однако, что кариотип 45,X имеется почти у 5% всех зародышей при зачатии, причем утра­та одной Х-хромосомы происходит во вре­мя первых делений дробления оплодотворенной яйцеклетки. Только одна из сорока Х0 зигот до­живает до рождения.

Спектры клинических проявлений ХБ, обу­словленных А различных хромосом, весьма многообразны и подробно изложены в соответствующих монографиях и руководствах по ме­дицинской генетике и тератологии [8, 12, 14, 18].