Внутренняя (собственная) симпатомиметическая активность

Помимо антагонистического действия некоторые ББ обладают слабым стимулирующим влиянием на β-АР. Это свойство получило название внутренней, или собственной, симпатомиметической активности. Наличие ВСА определяет некоторые ФД особенности этой группы ББ. Так, они в меньшей степени снижают ЧСС и сердечный выброс; за счет частичной стимуляции β2-АР сосудов препятствуют повышению ОПСС; им в меньшей степени свойственно бронхоконстрикторное действие, влияние на липидный обмен и развитие синдрома отмены при внезапном прекращении приема ББ. Однако, в ходе клинических исследований такие ББ не продемонстрировали какого-либо превосходства перед препаратами без ВСА при лечении АГ. Единственным достоинством ББ с ВСА является возможность их использования у пациентов с исходно низкой ЧСС (55-60/мин). В то же время следует учитывать, что они не оказывают влияния на секрецию ренина в почках, обладают менее выраженным антиангинальным и антиаритмическим действием. Применение ББ с ВСА (за исключением ацебутолола) не рекомендуется у пациентов с ишемической болезнью сердца (ИБС).

Дополнительные вазодилатирующие свойства

Вазодилатирующее действие ББ может быть связано с несколькими механизмами: 1) частичной стимуляцией β2-АР сосудов, характерной для ББ с ВСА (целипролол, пиндолол); 2) дополнительным воздействием на α1-и α2-АР (карведилол, лабеталол); 3) высвобождением из эндотелиальных клеток оксида азота (небиволол); 4) прямым миотропным действием (буциндолол). Наличие дополнительных вазодилатирующих свойств позволяет избежать повышения ОПСС, наблюдающегося в начале терапии ББ, а также уменьшить вероятность нежелательных лекарственных реакций (НЛР), обусловленных спазмом периферических сосудов. Клиническое значение дополнительной вазодилатирующей активности наиболее хорошо изучено для карведилола. В ходе контролируемых КИ продемонстрировано выраженное кардиопротективное действие карведилола у пациентов с ХСН и инфарктом миокарда (ИМ).

Мембраностабилизирующая активность

Мембраностабилизирующая (или хинидиноподобная) активность не связана непосредственно с блокадой β-AP и в той или иной степени присуща всем ББ (в наибольшей степени выражена у пропранолола и ацебутолола). При применении ББ в терапевтических дозах она не имеет существенного клинического значения.

Фармакокинетика

Несмотря на сходную химическую структуру, ББ имеют существенные различия по степени абсорбции в ЖКТ, выраженности пресистемного метаболизма, растворимости в жирах, проникновению в органы и ткани, связыванию с белками плазмы, метаболизму и экскреции из организма (табл. 4).

Одной из наиболее важных характеристик ББ является их способность растворяться в жирах и воде. В соответствии с этим свойством ББ можно разделить на 3 группы: 1) липофильные, 2) гидрофильные, 3) липо- и гидрофильные (амфофильные). Особенности растворимости оказывают влияние на фармакокинетику (ФК) и индивидуальный выбор препаратов.

Липофильные ББ (метопролол, пропранолол, бетаксолол и др.) быстро и почти полностью (>90%) всасываются в ЖКТ. Однако их биодоступность может существенно снижаться вследствие пресистемного метаболизма. Большая часть липофильных ББ (от 80 до 100%) метаболизируется в печени и выводится почками в виде неактивных метаболитов.

Активность печеночного метаболизма липофильных ББ имеет дозозависимый характер (снижается при увеличении дозы), изменяется у курильщиков, при одновременном приеме индукторов (рифампицин, фенобарбитал, зверобой и др.) или ингибиторов (циметидин, хлорпромазин, грейпфрутовый сок и др.) микросомальных ферментов печени. Кроме того, выраженность эффекта первого прохождения имеет значительную индивидуальную вариабильность, что обусловливает существенные различия в эффективной суточной дозе одного и того же ББ у разных пациентов.

Клиренс липофильных ББ уменьшается при ХСН, циррозе печени, что требует коррекции дозы/кратности приема ЛС у таких пациентов.

Гидрофильные ББ (атенолол, надолол, соталол и др.) не полностью (30-70%) и неравномерно всасываются в ЖКТ, имеют более длительный период полувыведения (Т]/₂), в незначительной степени метаболизируются в печени и экскретируются почками преимущественно в неизмененном виде.

Таблица 4. Фармакокинетические характеристики некоторых β-блокаторов

Препарат	Всасывание, %	Биодос­тупность, %	Связь с белками, %	Липофиль-ность	Tl/2, Ч	Клиренс, мл/мин	Путь элиминации	Активные метаболиты
Ацебутолол	>90	=40	25	Низкая	3-4	6-15	Печень/Почки	Да
Атенолол	=50	-40	<5	Низкая	6-9	130	Почки	Нет
Бетаксолол	>90	=80	50	Низкая	15	350	Печень	Нет
Бисопролол	=90	=88	=33	Низкая	10-12	237-260	Почки (50%*)/Печень	Нет
Карведилол	>90	=30	98	Умеренная	6-10	нд	Печень	Да
Метопролол	>90	=50	12	Умеренная	3-4	1100	Печень	Нет
Метопролол (KB)	>90	65-70	12	Умеренная	3-7	нд	Печень	Нет
Надолол	-30	=30	=30	Низкая	14-24	200	Почки	Нет
Небиволол	>90	12-96	98	нд	8-27	нд	Печень	Нет
Окспренолол	-90	19-74	80	Умеренная	2-3	380	Печень	Нет
Пиндолол	>90	=90	57	Умеренная	3-4	400	Почки (40%*)/Печень	Нет
Пропранолол	>90	30-70	93	Высокая	3-4	1000	Печень	Да
Пропранолол(KB)	>90	30-40	93	Высокая	10	1000	Печень	Да
Соталол	нд	=90	0	Низкая	9-10	150	Печень	Нет
Тимолол	>90	=75	=10	Низкая/ умеренная	4-5	660	Почки (20%*)/Печень	Нет

* В неизмененном виде

Примечание: KB - лекарственная форма с контролируемым высвобождением; НД - нет данных

При дозировании этой группы ББ необходимо принимать во внимание функцию почек. В случае существенного снижения КФ (< 40 мл/мин) необходимо уменьшение дозы и кратности приема гидрофильных ББ.

Амфофильные ББ (бисопролол, ацебутолол, целипролол и др.) обладают способностью растворяться как в жирах, так и в воде. По своим ФК характеристикам они занимают промежуточное положение между липо- и гидрофильными ББ.

Для их элиминации из организма примерно равное значение имеет печеночный метаболизм и почечная экскреция. Двойной путь элиминации позволяет использовать эти препараты без коррекции дозы как при патологии печени, так и при почечной недостаточности, а также отдавать им предпочтение у пожилых. Кроме того, для амфофильных ББ в меньшей степени характерны лекарственные взаимодействия.

Различие в физико-химических свойствах определяет также ряд ФД особенностей ББ. Так как гидрофильные ББ хуже проникают через гематоэнцефалический барьер, считается, что при их применении меньше вероятность развития НЛР со стороны ЦНС (сонливость или бессонница, кошмарные сновидения, галлюцинации, депрессия и т.д.). Липофильность в определенной степени обуславливает наличие кардиопротективных свойств у ББ. Так, в двух мета-анализах (S. Yusuf с соавт., 1985; N. Freemande с соавт., 1999) у пациентов, перенесших ИМ, выраженное кардиопротективное действие было выявлено у липофильных или липо-/гидрофильных ББ (пропранолол, тимолол, метопролол, бисопролол и др.) независимо от наличия или отсутствия у них селективности в отношении pVAP и ВСА.