37. Молекулярная патология обмена углеводов, липидов, аминокислот и гемоглобина

Молекулярные патологии обменов или энзимопатии чаще всего представляют собой наследственные нарушения транспортной системы мембран, либо синтеза отдельных ферментов. В практической медицине и ветеринарии их диагностируют достаточно редко, но они представляют интерес с точки зрения клинической и патологической биохимии, поскольку подобные механизмы лежат в основе многих патофизиологических процессов, где требуется коррекция на молекулярном уровне. В клинической практике молекулярные нарушения обменов находят проявление в виде увеличения или снижения концентрации в биологических жидкостях (обычно крови или моче) тех или иных компонентов обмена. Это могут быть промежуточные продукты или конечные метаболиты. Именно по изменению их концентраций и наличию характерных клинических признаков судят о нарушениях на том или ином участке метаболического пути.

К ним относятся врожденная недостаточность лактазы, сахаразы и пр. ферментов, расщепляющих дисахариды до моносахаридов, в связи с чем последние не могут всасываться в кровь и выводятся из организма с калом.

Галактоземия – нарушение распада галактозы в печени из-за недостатка галактозо-1-фосфата. Характеризуется повышенным содержанием галактозы в крови – галактоземией и в моче – галактозурией.

Эссенциальная фруктозурия – связана с недостаточностью фосфофруктокиназы, которая катализирует фосфорилирование фруктозы. Проявляется фруктозонемией и фруктозоурией. Ряд подобных нарушений обусловлены наследственной недостаточностью того или иного фермента и проявляются накоплением субстратов этого фермента в крови и моче, а также снижением концентрации последующих и конечных продуктов углеводного обмена.

Основным клиническим биохимическим показателем нарушений углеводного обмена является изменение концентрации в крови глюкозы.

Гипергликемия – увеличение содержания глюкозы в крови. Может носить физиологический характер в случае приема богатой углеводами пищи (алиментарная гипогликемия) или в результате одномоментной физической нагрузки: адреналин, глюкокортикостероиды и катехоламины усиливают глюконеогенез и распад гликогена. Физиологические гипергликемии носят кратковременный характер. Патологические типы гипергликемий обусловлены эндокринными расстройствами, в частности нарушением оптимального соотношения между секрецией гормонов гипер- и гипогликемического действия.

Наиболее распространенная форма патологической гипергликемии – сахарный диабет, обусловленный дефицитом инсулина. В норме продукцию инсулина секреторными клетками поджелудочной железы стимулирует глюкоза, лейцин и глутаминовая кислота, кетоновые тела и некоторые жирные кислоты.

Гипогликемия может носить физиологический характер вслед за алиментарной гипергликемией как результат компенсаторного выброса инсулина.

Патологическая гипогликемия может быть результатом:

1) гиперинсулинемии;

2) недостаточностью ферментов расщепляющих дисахариды в кишечнике;

3) заболеваний печени с торможением гликогенобразования и глюконеогенеза;

4) дефицита глюкокортикоидов;

5) гипоксии.

Нарушения липидного обмена связаны в первую очередь с нарушениями их переваривания и всасывания. Обязательный признак всех нарушений – стеанорея, появление в кале липидов.

Гиперлипопротеинемии обусловлены замедленным распадом липопротеидного комплекса (недостаточность фермента липопротеинлипазы) или как следствие гиперинсулинизма, индуцирующего в печени усиленный синтез триглицеридов из углеводов.

Гиполипопротеинемии могут быть связаны с

1) нарушением переваривания, всасывания жиров в тонком отделе кишечника, как результат дефицита липазы и нарушениями образования и поступления желчи; 2) гипертиреозом, который приводит к повышению катаболизма сывороточных липидов;

3) генетическим нарушением синтеза липопротеинов и хиломикронов.

Молекулярные нарушения обмена аминокислот

Обычно имеют наследственный характер, при этом аминокислоты и их метаболиты оказывают токсический эффект на организм. В первую очередь это выражается в виде расстройства деятельности центральной нервной системы (ЦНС).

Гипераминоацидемии – повышенное содержание в крови отдельных аминокислот и аминоацидурии – обнаружение в моче аминокислот обусловлены дефектом ферментов обмена аминокислот (первичные аминоацидурии) . Типичный пример:

фенилкетонурия – нарушение обмена фенилаланина, как результат дефекта фенилаланингидроксилазы. Фенилаланин при этом не вовлекается в окислительно-восстановительный распад и накапливается в большом количестве в крови. Часто превращается в фенилпируват, фениллактат, и фенилацетат, которые можно обнаружить в моче. Подобным образом проявляется и нарушение обмена триптофана (в моче индолацетат, индоллактат, индолпируват), метионина, цистеина, тирозина и рядя других аминокислот. Вторичные аминоацидурии связанные с нарушением канальциевого транспорта аминокислот в почках.

Нарушения обмена пуриновых и пиримидиновых оснований роявляются нарушением содержания в крови мочевой кислоты (конечного продукта пуринового обмена) - гиперурикемия. Типичное заболевание, связанное с гиперурикемией, – подагра – кристаллизация мочевой кислоты в мезенхимальных тканях и синоваильной жидкости. Известны два энзимдефекта, приводящие к урикемии, а также снижению содержания в крови уратсвязывающего белка.

Гемоглобинопатии – аномалии, связанные с нарушением механизма синтеза белкового компонента гемоглобина при нормальной структуре гема. Выявлено более 15 видов аномальных молекул гемоглобина, где в альфа- или бета-цепи произошла замена одной из АК. Известно несколько видов мутантных гемоглобинов, где произошла замена остатка гистидина, который связывает железо гема с белковой частью молекулы, на другие АК. Получаются так называемые М-гемоглобины, которые не способны транспортировать кислород.

Порфирии – нарушения отдельных этапов синтеза гема ведут к накоплению в организме отдельных порфиринов или их предшественников. Они легко откладываются в коже, что приводит к фотосенсибилизации.

Нарушения, связанные с распадом гемоглобина проявляются в виде билирубинемий – повышении содержания в крови билирубина. Клинически это может проявляться в виде желтушности кожи и слизистых оболочек. Билирубинемии развиваются как результат нарушений извлечения билирубина из крови, его связывания и выделения при заболеваниях печени.

Нарушение биосинтеза мочевины

Может проявляться в виде недостаточности карбомоилфосфатсинтетазы, катализирующей включение аммиака в орнитиновый цикл. Кроме того, известны случае дефицита всех остальных ферментов цикла мочевины, а поскольку аммиак является ядовитым веществом, то нарушения синтеза мочевины проявляется в виде расстройств нервной системы или развития комы.

15