Лабораторная работа тема: растворы для инъекций, изготавливаемые без стабилизаторов и требующие различных способов стабилизации и очистки. Инфузионные растворы

МОТИВАЦИЯ ТЕМЫ

Изготовление лекарственных форм для инъекций – сложный технологический процесс. Качество готового раствора зависит от многих факторов. Провизору необходима соответствующая теоретическая и практическая подготовка в области приготовления инъекционных лекарственных форм, особенно в масштабе промышленного производства.

ЦЕЛЬ САМОПОДГОТОВКИ

Студенты должны закрепить теоретический материал по теме, научиться методам изготовления некоторых инъекционных растворов в ампулах с применением стабилизаторов кислотного и щелочного характера. Определять качество растворов, знать современную номенклатуру инъекционных растворов в ампулах, их состав, способ хранения и применения, уметь решать ситуационные задачи по составлению рабочих прописей на растворы для ампулирования с учетом расходного коэффициента и степени влажности исходных материалов. Знать устройство и принцип работы машин и аппаратов, используемых в производстве ампулированных растворов. Изучить технологию производства инфузионных лекарственных препаратов, особенности их получения. Уметь рационально подбирать оборудование, проводить контроль качества, упаковку и маркировку готовой продукции, составлять технологические и аппаратурные схемы производства.

ЦЕЛЕВЫЕ ВИДЫ ДЕЯТЕЛЬНОСТИ

• Изготовление инъекционных и инфузионных растворов в лабораторных условиях.

• Стандартизация готового продукта.

• Составление технологических и аппаратурных схем для производства данных растворов.

• Определение технологических показателей процессов: технологический выход, технологическая трата, расходный коэффициент.

• Решение обучающих и ситуационных задач по теме.

ПЛАН ИЗУЧЕНИЯ ТЕМЫ

1. Международный стандарт GMP. Общие требования к производству стерильной продукции. Классы чистоты помещений.

2. Производство инъекционных препаратов, требующих дополнительной очистки. Технологические схемы производства растворов для инъекций магния сульфата и кальция хлорида.

3. Стабилизация. Физические и химические способы сохранения свойств растворов для инъекций. Стабилизаторы кислотного характера. Механизм стабилизации.

4. Технологические схемы и особенности производства инъекционных растворов глюкозы, атропина сульфата, скополамина гидробромида, желатина.

5. Технологические схемы производства растворов эуфиллина, гексаметилентетрамина, цианокобаламина.

6. Номенклатура и особенности производства суспензий и эмульсий для иньекций. Требования Государственной Фармакопеи к этим средствам.

7. Технологические схемы производства ампулированных растворов натрия тиосульфата, кофеин-бензоата натрия, кислоты никотиновой.

8. Особенности стабилизации растворов легкоокисляющихся веществ в промышленном производстве инъекционных растворов в ампулах. Ассортимент антиоксидантов-стабилизаторов.

9. Технологические схемы производства растворов кислоты аскорбиновой, аминазина, викасола, новокаинамида.

10. Консерванты в производстве инъекционных препаратов в ампулах. Примеры технологических схем производства инъекционных растворов с консервантами.

11. Особенности и характеристика устройства для ампулирования в токе инертного газа. Пример технологической схемы производства ампулированного раствора с использованием газовой защиты.

12. Стерилизация ампулированных растворов. Методы стерилизации (термические, химические, механические, радиационные и другие), их характеристика, достоинства и недостатки.

13. Контроль ампулированных препаратов на механические включения. Характеристика мембранно-микроскопических методов, проточных и визуально-оптических методов. Метод мембранного фильтрования.

14. Маркировка и упаковка ампул. Устройство для маркировки ампул.

15. Стандартизация лекарственных форм для инъекций. Показатели качества инъекционных лекарственных форм.

16. Выполнение лабораторной работы.

17. Решение обучающих и ситуационных задач.

УЧЕБНЫЙ МАТЕРИАЛ

Главным условием производства качественной стерильной продукции и является обеспечение качества препаратов за счет выполнения принципов и правил надлежащей производственной практики (GMP – Good manufacturing practice).

Международный стандарт GMP (good manufactured practice) включает в себя достаточно обширный ряд показателей, которым должны соответствовать npeдприятия, выпускающие ту или иную продукцию. GMP для фармацевтических предприятий определяет параметры каждого производственного этапа.

Начиная с 70-х годов прошлого столетия, концепция GMP получила широкое распространение во всем мире, за исключением Советского Союза. Минздрав СССР не был заинтересован во введении подобных норм, и вопрос перехода к GMP медицинской и микробиологической промышленности СССР был отложен до 1991 года. В 1974 году в СССР были введены рекомендательные правила производства лекарств РТМ 64-7-81-74. Пересмотренные в 1981 году правила ОМУ 64-33-81 также не приблизились по своему содержанию к правилам, установленным стандартами GMP.

В 1991 году появились новые правила GMP стран Европейского Союза (GMP EU), которые были подкорректированы в 2003 году. В СССР, в этом же году, была сделана попытка приведения российских правил в соответствие с международной практикой, введен стандарт РД 64-125-91, который все же имел некоторые принципиальные отличия от GMP Европейского Союза и GMP ВОЗ. И только после распада Советского Союза страны СНГ самостоятельно приступили к созданию нормативной базы к правилам GMP.

В России в феврале 1998 года вступил в силу совместный приказ Министерства здравоохранения и Министерства экономического развития о введении в действие стандарта отрасли ОСТ 42-510-98 «Правила организации производства и контроля качества лекарственных средств», который устанавливал, что с 1 июля 2000 года приемка в эксплуатацию вновь созданных и реконструированных предприятий-производителей лекарственных средств и фармацевтических субстанций, выдача этим предприятиям лицензий на производство, хранение и распространение продукции осуществляются лишь в случае соответствия стандарту GMP в его российском варианте.

Российский стандарт GMP был подготовлен Ассоциацией инженеров по контролю микро загрязнений и в 2004 году постановлением Госстандарта России от 10 марта 2004 года № 160-ст был утвержден ГОСТ Р 52249-2004 «Правила производства и контроля качества лекарственных средств», который гармонизирован с правилами GMP (Good Manufacturing Practice for medicinal products) Европейского Союза.

Надлежащая производственная практика – это часть системы обеспечения качества, которая гарантирует, что продукция производится и контролируется по стандартам качества, требуемым торговой лицензией и соответствует ее назначению.

Должны выполняться специальные требования, предъявляемые к проведению технологического процесса, чистоте производственных помещений, работе технологического оборудования, вентиляции и чистоте воздуха, системе подготовки основного сырья и вспомогательных материалов с целью свести к минимуму риск контаминации микроорганизмами, частицами и пирогенными веществами.

Общие требования к производству стерильной продукции. Классы чистоты помещений

Производство инъекционных растворов осуществляют на специальных участках. Устройство этих помещений должно обеспечивать минимум возможности загрязнения готового продукта производства, т.е. минимум мест скопления пыли, подачу воздуха контролируемой чистоты, поддержание повышенного давления. При необходимости в помещении поддерживают определенную температуру и влажность. Эти помещения называют «чистыми».

«Чистым» помещением или «чистой» комнатой называется помещение, в котором счетная концентрация аэрозольных частиц и число микроорганизмов в воздухе поддерживается в строго определенных пределах.

Под частицей понимается твердый, жидкий или многофазный объект или микроорганизм с размерами от 0,005 до 100 мкм. При классификации «чистых» помещений рассматриваются частицы от 0,1 до 5 мкм.

Класс «чистого» помещения характеризуется классификационным числом, определяющим максимально допустимую счетную концентрацию аэрозольных частиц определенного размера в 1 м³ воздуха.

Также «чистые» зоны могут создаваться в локальных объемах: ламинарные шкафы, модули, изоляторы, блоки, укрытия и пр.

Производство стерильных лекарственных средств должно выполняться в чистых производственных зонах, в которые доступ персонала и/или оборудования и материалов должен происходить через воздушные шлюзы, в которых должна поддерживаться надлежащая степень чистоты, регламентируемая правилами GMP, а поступающий вентиляционный воздух должен проходить очистку с использованием фильтров соответствующей эффективности.

Различные операции по подготовке компонентов, приготовлению продукта и наполнению сосудов должны выполняться в раздельных зонах внутри «чистого» помещения. Производство стерильной продукции в зависимости от способа достижения стерильности подразделяют на категории, представленные в таблице 1:

Таблица 1. Категории производства стерильной продукции

GMP EC	GMP ВОЗ
1. Производство, предусматривающее финишную стерилизацию. 2. Производство, выполняемое в асептических условиях на одном или всех этапах.	1. Производство, при котором продукция окончательно стерилизуется в укупоренной (герметизированной) первичной упаковке. 2. Производство, при котором препараты стерилизуются фильтрацией. 3. Производство препаратов в асептических условиях из стерильного исходного сырья и материалов.

GMP ВОЗ чистые зоны для производства стерильной продукции классифицирует в соответствии с требуемыми характеристиками воздуха на классы чистоты А, В, С и D (таблица 2).

Таблица 2. Система классификации воздуха при производстве стерильной продукции (GMP ВОЗ)

Класс чистоты	Максимально допустимое число частиц в 1 м3		Максимальное число жизнеспособных микроорганизмов, допускаемое в 1 м3 воздуха рабочей зоны
	0,5-5 мкм	>5 мкм
А (рабочее место с ламинарным потоком воздуха)	3 500	Нет	Менее 1
В	3 500	Нет	5
С	350 000	2 000	100
D	3 500 000	20 000	500

В отличие от GMP ВОЗ, в правилах GMP EC чистые зоны для производства стерильной продукции классифицируются в соответствии с требуемыми характеристиками окружающей среды в функционирующем и в оснащенном состояниях.

«Оснащенное» состояние» – условие, при котором система «чистого» помещения полностью подготовлена, производственное оборудование полностью готово к работе, но персонал отсутствует.

«Функционирующее» состояние – это условие, при котором система «чистого» помещения и оборудование функционирует в установленном режиме с определенным числом работающего персонала.

GMP EC выделяет четыре класса чистоты для производства стерильной продукции (таблица 3).

Таблица 3. Классификация чистых зон по максимально допустимому числу частиц в воздухе

Классы чистоты	Максимально допустимое число частиц в 1 м3 воздуха
	Оснащенное состояние (b)		Функциональное состояние
	0,5 мкм	5 мкм	0,5 мкм	5 мкм
А	3 500	0	3 500	0
В (а)	3 500	0	3 500	2 000
С (а)	350 000	2 000	3 500 000	20 000
D (а)	3 500 000	20 000	Не определено (с)

Класс А: Локальные зоны для технологических операций, требующих самого минимального риска контаминации, например, зоны наполнения, укупорки, вскрытия ампул и флаконов, смешивания в асептических условиях. Условия класса А предполагают рабочее место с ламинарным потоком воздуха (0,45±20%) м/с.

Класс В: Окружающая среда для зоны А в случае приготовления и наполнения в асептических условиях.

Классы С и D: Чистые зоны для ведения технологических операций, допускающих более высокий риск контаминации, при производстве стерильной продукции.

Допустимое число частиц в 1 м³ воздуха чистого помещения в оснащенном состоянии должно достигаться после короткого периода санитарной уборки в течение 15-20 минут (норма GMP ЕС) после завершения технологических операций при отсутствии персонала. Допустимое число частиц для чистой зоны класса А в функционирующем состоянии должно поддерживаться в зоне, которая непосредственно окружает продукцию, и когда продукция или открытая емкость подвергается воздействию окружающей среды.

Для достижения классов чистоты A, B и D требуется кратность воздухообмена, учитывающая размер помещения, находящиеся в нем оборудование и персонал.

Для подтверждения класса чистоты зон в функционирующем состоянии в них необходимо периодически осуществлять микробиологический контроль с использованием метода седиментации на пластины, отбора проб воздуха и с поверхностей. Следует дополнительно осуществлять микробиологический контроль, когда не проводятся технологические операции.

Таблица 4. Примеры операций, которые нужно выполнять в зонах различных типов (GMP EC)

Тип зоны	Операции для продукции, стерилизуемой в первичной упаковке	Операции для приготовления продукции в асептических условиях
А	Наполнение продуктом, когда риск незначителен	Приготовление и наполнение в асептических условиях
С	Приготовление растворов, когда риск незначителен, наполнение продуктом	Подготовка растворов, подлежащих фильтрации
D	Приготовление растворов и первичной упаковки для последующего наполнения	Работы с первичной упаковкой

Надлежащая производственная практика рекомендует для обеспечения стерильности продукции использовать способы производства, сводящие к минимуму или устраняющие присутствие персонала в производственных помещениях, например, полностью замкнутые и автоматизированные системы.

Требования к производственным помещениям и чистоте воздушной среды

Производственные помещения необходимо проектировать, располагать, приспосабливать, оснащать, содержать и обслуживать таким образом, чтобы они соответствовали своему назначению, обеспечивали возможность проведения эффективной уборки и эксплуатации с целью исключения микробной и перекрестной контаминации, а также других факторов, которые могут отрицательно повлиять на качество продукции.

Помещения следует располагать в соответствии с последовательностью технологического процесса и классов чистоты.

Не допускается примыкание помещений классов чистоты А, В, С, D к наружным ограждающим конструкциям. Помещения более высокого класса чистоты необходимо располагать внутри помещений более низкого класса. Чистые зоны следует проектировать так, чтобы отсутствовала необходимость входа в них наблюдающего или контролирующего персонала.

Доступ персонала и/или поступление исходного сырья, материалов, полупродуктов и оборудования в чистые помещения разрешается только через воздушные шлюзы. Различные операции по подготовке компонентов, приготовлению продукта и наполнению сосудов должны выполняться в раздельных зонах внутри чистого помещения.

В чистых зонах все открытые поверхности должны быть гладкими, непроницаемыми и неповрежденными, чтобы свести к минимуму образование и накопление пыли и микроорганизмов, а также обеспечить возможность многократного применения очищающих и дезинфицирующих средств. Материалы, применяемые при отделке производственных помещений, должны быть непылящими, негорючими, легко моющимися и устойчивыми к воздействию дезинфицирующих веществ.

Различные двери воздушных шлюзов не должны открываться одновременно. Для предотвращения открывания более чем одной двери необходимы системы блокирования или звуковой сигнализации. Смежные помещения с другими классами чистоты должны иметь разницу в давлении 10-15 Па (норма GMP ЕС). В каждом чистом помещении должна функционировать сигнальная система, предупреждающая о нарушении или прекращении процесса подачи стерильного воздуха.

После завершения работ помещение следует обрабатывать дезинфицирующими средствами и УФ-излучением.

Стены, пол, потолок должны быть гладкими, легко очищаемыми, а сопряжения стен между собой и стен с полом должны иметь закругления радиусом 300 мм. Стены «чистых» помещений покрывают пластмассами или эмалями. В качестве покрытия для пола используют керамическую плитку.

Санитарная подготовка помещений – одно из важнейших мероприятий по обеспечению чистоты. Дезинфекция поверхностей приводит, как правило, к снижению микроорганизмов на 40-60% от их исходного содержания. При выборе дезинфицирующего вещества необходимо учитывать не только его бактерицидные свойства и спектр действия, но и возможную токсичность для человека. Рекомендуется при уборке применять 2-6% раствор перекиси водорода или другие дезинфицирующие средства. Рекомендуется менять дезинфицирующее средство каждые 14 дней.

Обеспечение производственных помещений чистым воздухом

Воздух производственных помещений – потенциальный источник загрязнения лекарств, поэтому его очистка является одним из ключевых вопросов технологической гигиены. Уровень чистоты воздуха, находящегося в помещении, определяет класс чистоты.

Для обеспечения производства стерильных растворов обеспыленным стерильным воздухом используют как обычные системы турбулентной вентиляции, обеспечивающие стерильность воздуха в помещении, так и системы с ламинарным потоком воздуха по всей площади помещения или в определенных рабочих зонах.

При турбулентном потоке очищенный воздух содержит до 1000 частиц в 1 л, при подаче воздуха ламинарным потоком по всему объему помещения содержание частиц в воздухе в 100 раз меньше.

Помещения с ламинарным потоком – это такие помещения, в которых воздух подается по направлению к рабочей зоне через фильтры, занимающие всю стену или потолок, и удаляется через поверхность, противоположную входу воздуха.

Различают две системы: вертикальный ламинарный поток, при котором воздух движется вверх через потолок и уходит через решетчатый пол, и горизонтальный ламинарный поток, при котором воздух поступает через одну, а уходит через противоположную перфорированную стенку. Ламинарный поток уносит из комнаты все взвешенные в воздухе частицы, поступающие от любых источников (персонал, оборудование и др.).

В чистых помещениях должен создаваться ламинарный поток. Системы ламинарного воздушного потока должны обеспечивать равномерную скорость движения воздуха: около 0,30 м/с для вертикального и около 0,45 м/с для горизонтального потоков. Подготовка и контроль воздуха на механические включения и микробиологическую обсемененность, а также оценка эффективности работы воздушных фильтров должны проводиться согласно нормативно-технической документации.

Требования, предъявляемые к персоналу и спецодежде

Работающий в помещении персонал также является активным источником загрязнения. Поэтому в чистых производственных помещениях во время работы должно находиться минимальное количество рабочих, предусмотренное соответствующими инструкциями.

В течение одной минуты человек, не двигаясь, выделяет 100 тыс. частиц. Эта цифра возрастает до 10 млн. во время интенсивной работы. Среднее количество микроорганизмов, выделяемых человеком за 1 минуту достигает 1500-3000. Поэтому защита лекарств от загрязнений, источником которых служит человек, одна из основных проблем технологической гигиены и решается она, в основном, благодаря личной гигиене сотрудников и использованию технологической одежды.

Персонал, входящий в производственное помещение, должен быть одет в специальную одежду, соответствующую выполняемым им производственным операциям. Технологическая одежда персонала должна соответствовать классу чистоты той зоны, в которой он работает, и выполнять свое основное назначение – максимально защищать продукт производства от частиц, выделяемых человеком.

Основное назначение технологической одежды работников – максимально защищать продукт производства от частиц, выделяемых человеком. Особое значение имеет ткань, из которой изготовляется технологическая одежда. Она должна обладать минимальным ворсоотделением, пылеемкостью, пылепроницаемостью, а также воздухопроницаемостью не ниже 300 м³/(м²·с),  гигроскопичностью не менее 7%, не накапливать электростатического заряда. За рубежом для технологической одежды применяют ткани из полиэфирных, полипропиленовых или полиалкидных волокон. У нас в стране используется ткань из лавсана с хлопком (артикул 82138).

К персоналу и технологической одежде, предназначенной для зон разных типов, предъявляются следующие требования:

Класс D: Волосы должны быть покрыты. Следует носить защитный костюм общего назначения, соответствующую обувь или бахилы.

Класс С: Волосы должны быть покрыты. Следует носить костюм с брюками (цельный или состоящий из двух частей), плотно облегающий запястья, с высоким воротником и соответствующую обувь или бахилы. Одежда и обувь не должна выделять ворс или частицы.

Класс А, В: следует носить стерильные брючный костюм или комбинезон, головной убор, бахилы, маску, резиновые или пластиковые перчатки. По возможности, следует использовать одноразовую или специализированную технологическую одежду и обувь с минимальным ворсоотделением и пылеемкостью. Нижняя часть брюк должна быть спрятана внутрь бахил, а рукава – в перчатки.

К работающим в чистых зонах необходимо предъявлять высокие требования в отношении личной гигиены и чистоты. В чистых помещениях нельзя носить ручные часы, ювелирные изделия, косметику.

Большое значение играет и частота смены одежды, зависящая от климатических условий и времени года. При наличии кондиционного воздуха одежду рекомендуется менять не реже 1 раза в день, а защитную маску каждые 2 часа. Резиновые перчатки следует менять после каждого контакта с кожей лица, а также в любом случае, когда возникла опасность их загрязнения.

Весь персонал (включая занятый уборкой и техническим обслуживанием), работающий в чистых зонах, должен проходить систематическое обучение по предметам, которые относятся к правильному производству стерильных продуктов, включая гигиену и основы микробиологии.

Требования к технологическому процессу

Производство стерильных лекарственных средств должно осуществляться по методикам, четко изложенным в технологических регламентах и производственных инструкциях, с учетом принципов и правил надлежащей производственной практики, что необходимо для получения готовой продукции требуемого качества в соответствии с регистрационной и лицензионной документацией.

Не допускается производить различные лекарственные средства одновременно или последовательно в одном и том же помещении, за исключением тех случаев, когда не существует риска перекрестной контаминации, а также смешивания и перепутывания разных видов исходного сырья, полупродуктов, материалов, промежуточной и готовой продукции.

Контроль в процессе производства, осуществляемый в производственных помещениях, не должен оказывать отрицательного влияния на технологический процесс и качество продукции на всех стадиях технологического процесса, включая стадии, предшествующие стерилизации, необходимо осуществлять мероприятия, сводящие к минимуму микробную контаминацию.

Интервалы времени между началом приготовления растворов и их стерилизацией или стерилизующей фильтрацией должны быть минимальны и иметь ограничения (лимиты времени), установленные в процессе валидации.

Препараты, содержащие живые микроорганизмы, запрещается производить и фасовать в помещениях, предназначенных для производства других лекарственных средств.

Источники воды, оборудование для обработки воды и обработанную воду необходимо регулярно контролировать на химическую и микробиологическую контаминацию, а также, при необходимости, на контаминацию эндотоксинами, чтобы гарантировать соответствие качества воды требованиям нормативно-технической документации.

Любой газ, контактирующий в ходе технологического процесса с растворами или другой промежуточной продукцией, должен пройти стерилизующую фильтрацию.

Материалы, которым свойственно образование волокон с их возможным выделением в окружающую среду, как правило, не должны применяться в чистых помещениях, а при ведении технологического процесса в асептических условиях их использование полностью запрещается.

После окончательной очистки первичной упаковки и оборудования при дальнейшем ведении технологического процесса они должны использоваться таким образом, чтобы не происходила их повторная контаминация.

Эффективность любых новых методик, замены оборудования и способов ведения технологического процесса должна быть подтверждена при валидации, которую необходимо регулярно повторять согласно разработанным графикам.

Требования к технологическому оборудованию

Производственное оборудование не должно отрицательно влиять на качество продукции. Части или поверхности оборудования, соприкасающиеся с продукцией, должны быть изготовлены из материалов, которые не вступают с ней в реакцию, не обладают абсорбционными свойствами и не выделяют какие-либо вещества в такой степени, чтобы это могло повлиять на качество продукции.

Использование автоматических линий позволяет практически полностью исключить физический труд человека путем применения приборов, автоматов и машин, объединенных автоматическим средством транспортирования предметов труда и автоматизации производственного процесса.

Передача исходного сырья и материалов внутрь и наружу производственных зон является одним из наиболее серьезных источников контаминации. Поэтому конструкции передаточных устройств могут варьировать от устройств с одинарной или двойной дверью до полностью герметизированных систем с зоной стерилизации их (стерилизующий туннель).

Изоляторы могут быть введены в работу только после соответствующей валидации. Валидация должна учитывать все критические факторы изолирующей технологии (качество воздуха внутри и снаружи изолятора, технологии передачи и целостность изолятора).

Устройство для технологии продувка-наполнение-герметизация – оборудование специальной конструкции, в котором в течение одного непрерывного технологического цикла из термопластичного гранулята формируются контейнеры, наполняются и затем герметизируются, все в пределах одного автоматического комплекса. Такое оборудование, используемое при асептическом производстве и имеющее зону типа А с эффективным потоком воздуха, может быть установлено в окружающей среде, по крайней мере типа С, причем должна быть применена оболочка, соответствующая зонам типов А/В.

Оборудование для технологии продувка-наполнение-герметизация, используемое в производстве продуктов, подлежащих стерилизации на завершающей стадии, должно устанавливаться в окружающей среде, по крайней мере, типа D.

Требования к контролю качества

Каждое предприятие-производитель должно иметь независимую службу контроля качества и контрольную (испытательную) лабораторию, штат и оснащение которой позволяют проводить все требуемые испытания. Такая лаборатория должна быть отделена от производственных помещений и других лабораторий (биологической, микробиологической и т д.).

Во время технологического процесса производства инъекционных растворов обязательно проводят промежуточный (постадийный) контроль качества, т.е. после каждой технологической стадии (операции) проводится бракераж ампул, флаконов, гибких контейнеров и др., не отвечающих определенным требованиям. Так, после растворения (изотонизации, стабилизации и т.д.) лекарственного вещества, контролируется качественный и количественный состав, рН раствора, плотность и др.; после операции наполнения – проверяется выборочно объем наполнения сосудов и т.п.

Поступившее сырье, материалы, полупродукты, а также изготовленная промежуточная или готовая продукция сразу же после поступления или окончания технологического процесса до принятия решения о возможности их использования должны находиться в карантине. Готовая продукция не допускается к реализации до тех пор, пока ее качество не будет признано удовлетворительным.

Жидкие лекарственные средства для парентерального применения обычно контролируют по следующим показателям качества: описание, идентификация, прозрачность, цветность, рН, сопутствующие примеси, извлекаемый объем, стерильность, пирогены, аномальная токсичность, механические включения, количественное определение действующих веществ, антимикробных консервантов и органических растворителей.

Инъекционные лекарственные формы

К инъекционным ЛФ относятся: стерильные водные и неводные растворы, суспензии, эмульсии, и сухие твердые вещества (порошки, таблетки, пористые массы), которые растворяют в стерильном растворителе непосредственно перед введением.

Растворы для парентерального применения объемом 100 мл и более относятся к инфузионным.

Инъекции (впрыскивания) - обособленная группа ЖЛФ, вводимых в организм при помощи специальных устройств с нарушением целостности кожных или слизистых покровов

Достоинства парентерального пути введения:

• быстрота действия;

• 100% биодоступность;

• точность и удобство дозирования;

• возможность введения больному в бессознательном состоянии или при невозможности перорального приема;

• отсутствие влияния секретов ЖКТ и ферментов печени;

• технологичность процесса и возможность создания больших запасов стерильных растворов, что облегчает и ускоряет их отпуск их аптек;

Недостатки парентерального пути введения:

• нарушение кожных покровов;

• возможность попадания воздуха, опасность эмболии;

• даже незначительное количество примесей может вызвать значительное нарушение состояния больного;

• психо-эмоциональный аспект;

• требует наличия квалифицированного специалиста;

Требования к инъекционным ЛФ (соответствие НД):

• отсутствие механических примесей;

• стерильность;

• стабильность;

• апирогенность;

• изотоничность;

• изоионичность;

• изогидричность.

Водные растворы для инъекций без стабилизаторов

Растворы бемегрида и цианкобаламина приготовляют на 0,9% растворе натрия хлорида с целью их изотонирования. При хранении раствора бемегрида (особенно при низкой температуре) из раствора могут выпасть кристаллы бемегрида. При подогревании раствора до 50 °С кристаллы растворяются.

Раствор диколина - с добавлением 0,25% натрия цитрата с целью стабилизации рН,

Раствор натрия арсената - с добавлением мышьяковой кислоты из расчета на 6,8 г натрия арсената 1,6 г мышьяковой кислоты (:в пересчете на 100% в 1 л раствора).

Имеются особенности и в технологии раствора кальция глюконата. Раствор, его перед ампулированием кипятят в течение 3 ч с обратным холодильником. Длительным кипячением, препарат освобождают от примеси кальция оксалата, который иначе выпадает в осадок после стерилизации. Лучше производить кипячение после предварительного добавления нескольких кристаллов натрия оксалата.

Для получения стойких растворов эуфиллина (2,4%) пользуются специальным препаратом для инъекций с повышенным содержанием этилендиамина (18-22 вместо 14-18%), а воду для инъекций, предназначенную для раствора эуфиллина, подвергают дополнительно кипячению для освобождения от углекислоты. Эти меры служат для предотвращения гидролиза эуфиллина.

Растворы большинства препаратов этой группы стерилизуют текучим паром при 100 °С в течение 30 мин. Необходимо отметить некоторые особенности  режима  стерилизации  следующих препаратов.

Растворы бемегрида стерилизуют паром под давлением при 105-110 ° в течение 30 мин.

Растворы кальция хлорида стерилизуют паром под давлением при 120 °С в течение 15-20 мин (или текучим паром в течение 30 мин). Раствор кальция глюконата стерилизуют тоже в автоклаве, но при 110 °С в течение часа. Растворы тиамина хлорида можно стерилизовать под давлением при 120 °С, уменьшив при этом экспозицию до 15 мин.

Раствор   глюкозы с  метиленовым синим стерилизуют текучим паром при 100 °С в течение часа. Окислительные процессы в данном растворе не наблюдаются. Вероятно, роль антиоксиданта играет метиленовый синий, который обладает окислительно-восстановительными свойствами.

Растворы гексаметилентетрамина при обычной температуре сравнительно устойчивы. При повышении же температуры происходит гидролиз гексаметилентетрамина, поэтому его растворы приготовляют в асептических условиях, без стерилизации. Препарат, применяемый для инъекций, должен быть еще более высокого качества, чем обычный фармакопейный (не содержит аминов, солей аммония и пара-форма).

Водные растворы, требующие разных форм защиты

Растворы малостабильных веществ ампулируют в токе инертных газов; азота, углекислоты, аргона. При шприцевом способе ампулирования ампулы непосредственно перед заполнением продувают с помощью шприцев инертным газом. Сам раствор также предварительно насыщают инертным газом.

Вакуумный способ ампулирования в среде инертного газа (например, СО₂) применяют по следующей схеме (рис. 1), разработанной Ф.А. Коневым и Н.И. Курченко (1967). Навеску препарата растворяют в воде для инъекций при перемешивании углекислым газом, который барботируется через раствор в сосуде 1. После доведения до нужного объема раствор автоматически насосом 2 подается в сосуд 4 через фильтр ХНИХФИ (3). В сосуде 4 в течение всего процесса наполнения со скоростью 1 -1,5 л/мин через раствор пропускается углекислый газ. Из сосуда 4 раствор подают непосредственно в вакуум-аппарат 5 для наполнения ампул. Кассеты с ампулами капиллярами вниз при наполнении ставят в вакуум-аппарат 5, в котором создается разрежение 400-500 мм рт. ст. После заполнения аппарата необходимым количеством раствора углекислотой снимают разрежение и ампулы заполняют раствором. Затем кассету с ампулами капиллярами вверх помещают в аппарат 6, где из капилляров под давлением углекислого газа до 1 атм удаляют раствор. Капилляры ампул промывают душированием, затем создают разрежение (остаточное давление 5-10 мм рт. ст.), которое снимают углекислотой. При вакууме в сети (остаточное давление около 160 мм рт. ст.) нужно 5-6 раз создавать и снимать разрежение углекислым газом. В аппарате 6 создают избыточное давление углекислого газа 2 атм, при котором ампулы с раствором выдерживают 2 мин. По истечении указанного времени давление снимают, аппарат 6 открывают и ампулы подают на полуавтомат 9 для запайки. Время запайки должно составлять не более 2 мин после извлечения ампул из аппарата 6. При этом содержание углекислоты в запаянных ампулах над раствором должно быть не менее 90%. Содержание углекислоты в ампулах более стабильно, если во время запайки в бункере запаечной машины создается подпор инертного газа.

Рисунок 1. Принципиальная схема ампулирования инъекционных растворов

в среде углекислого газа

Ф.А. Конев и И.Н. Курченко показали надежность газовой защиты на официнальных растворах папаверина гидрохлорида, алкалоидов спорыньи, тиамина хлорида и глюкозы (40%) с аскорбиновой кислотой (1%). Перед этим было установлено, что аскорбиновая, винная и хлористоводородная кислоты, натрия хлорид, ронгалит, натрия метабисульфит, кальция динатриевая соль этилендиаминтетрауксусной кислоты, тиомочевина, трилон Б недостаточно стабилизуют препараты при ампулировании растворов по общепринятой технологии. Эффективным стабилизатором оказалась углекислота, обеспечивающая стойкость растворов указанных препаратов в течение 1, 1,5, 2 лет.

Защита паровой фазой. На основании проведенных исследований Ф.А. Коневым (1971) разработана принципиальная схема поточной линии ампулировании (рис. 2). Ампулы после резки капилляров 1, полностью погружают капиллярами вверх в емкость 2 с водой, снабженную ультразвуковыми излучателями. При воздействии ультразвука ампулы быстро заполняют водой и тут же дополнительно озвучиваются. После этого ампулы переводят в положение капиллярами вниз и направляются в камеру, где сначала душированием промывается наружная поверхность 3, затем пароконденсационным способом – внутренняя поверхность. Во время выхода воды из ампул последние вибрируются (4). Ампулы после промывки направляются в камеру для дозированного заполнения их раствором пароконденсационным способом 5 и запайки 6. Промывная вода непрерывно фильтруется 7 и возвращается в схему. Ампулы перед запайкой несколько охлаждаются, чтобы раствор удалился из капилляров. После этого их концы опускаются  в емкость с пластмассой 6, и тут же ампулы переводятся в положение капиллярами вверх. Капли пластмассы, удерживаемые на концах капилляров, затвердевают - ампулы герметически закупориваются. Запайка ампул может осуществляться обычным способом и в атмосфере инертного газа, пара.

Рисунок 2. Принципиальная схема ампулирования инъекционных растворов на основе пароконденсационного способа

Основным преимуществом предлагаемой схемы является создание единого технологического цикла для наиболее ответственных стадий ампулирования (промывки, заполнения, запайки ампул) на основе пароконденсационного способа с использованием других эффективных принципов - ультразвука, вибрации. Важно, что указанные процессы можно осуществлять в практически стерильных условиях. На основе предложенной технологии разработаны аппараты, механизмы или НИИ.

Растворы со стабилизаторами

Стабилизатор - хлористоводородная кислота. Растворы солей алкалоидов и некоторых других органических оснований, нуждаются в стабилизации их хлористоводородной кислотой. Будучи образованными слабыми основаниями и сильными кислотами, соли алкалоидов в водных растворах, как правило, дают слабокислую реакцию, которая обусловливается гидролизом солей алкалоидов.

По мере вымывания растворенных солей из стекла силикатов и их гидролиза концентрация водородных ионов в растворе начинает уменьшаться; одновременно происходит накопление гидроксильных ионов, в результате чего рН раствора увеличивается. Этот процесс активируется при последующей стерилизации и хранении. Если этому процессу не воспрепятствовать, то накапливающиеся в растворе труднорастворимые основания алкалоидов начнут выпадать в осадок. Одновременно, щелочность среды будет вызывать деструкцию оснований алкалоидов, протекающую с разной силой и глубиной. К растворам солей алкалоидов надо своевременно добавить свободную кислоту; тогда создавшийся избыток водородных ионов понизит диссоциацию воды, подавит гидролиз солей и тем вызовет сдвиг равновесия влево.

Все перечисленные растворы стерилизуют текучим паром при 100 °С в течение 30 мин.

Несколько своеобразно приготовляют раствор тетацин-кальция, применяемого в качестве детоксицирующего (комплексообразующего) средства. Динатриевую соль этилендиаминоуксусной кислоты берут в пересчете на сухое вещество. Ион кальция вводят в виде кальция карбоната (34 г в 1 л). Подкисление производят 8 мл разведенной соляной кислоты.

Стабилизаторы-антиоксиданты

Реакция окисления (самоокисления) в инъекционных растворах протекает под влиянием атмосферного кислорода. В результате в растворах веществ могут наблюдаться такие явления, как изменение цвета, выпадение осадков вновь образовавшихся веществ и т. д. К самоокислению способны вещества, содержащие подвижные атомы водорода, которые под действием сенсибилизирующих энергетических факторов (свет, тепло и др.) отрываются от молекулы вещества с образованием так называемых свободных радикалов.

Динамика реакций самоокисления зависит от ряда факторов: рН среды, количества кислорода, влияния сенсибилизирующих агентов, наличия примесей, действующих каталитически. Подбор оптимального рН, предохранение от действия света, уменьшение количества растворенного кислорода в жидкой фазе - вот способы предохранения лабильных лекарственных веществ от самоокисления. Как указывалось выше, уменьшения количества растворенного кислорода в жидкой фазе достигают также ампулированием в среде инертных газов или водяного пар а.

Широко практикуется также применение веществ, прерывающих цепь самоокисления - так называемых антиоксидантов:

1) восстановителей - веществ с большим отрицательным окислительно-восстановительным потенциалом;

2) отрицательных катализаторов.

К восстанавливающим агентам относятся:

• неорганические серные соединения (сульфиты, пиросульфиты);

• органические серные соединения:

- вещества, содержащие гидросульфидную группу SH (тиомолочная кислота, тиогликолевая кислота, тиомочевина и др.);

- алкоголи и енолы (хлорбутанол, аскорбиновая кислота);

- фенолы (гидрохинон, пирогаллол).

Действие антиокислителей основано на том, что они обладают более подвижными атомами водорода, чем вещества, которые следует предохранить от окисления. Энергия, необходимая для образования свободных радикалов из антиоксидантов, значительно меньше, чем энергия, расходуемая на этот процесс при самоокисляющемся веществе, причем образованные из антиоксиданта свободные радикалы, адсорбируя кислород, дают более устойчивые формы. Энергия, освобожденная во время разложения этих устойчивых пероксидных форм, значительно меньше энергии, освобожденной перекисями, полученными из самоокисляющегося вещества. Таким образом, эта энергия недостаточна, чтобы вызывать новые реакции; цепные реакции, которые обычно наблюдаются после разложения перекисей, полученных из самоокисляющегося вещества, не будут развиваться.

Отрицательные катализаторы - вещества, образующие комплексные соединения с ионами тяжелых металлов, которые являются катализаторами окислительных процессов. К ним относятся этилендиаминотетрауксусная кислота и ее соли, 8-гидроксихинолин и др.

Стабилизаторы - едкий натр и натрия гидрокарбонат

К помощи этих стабилизаторов прибегают при ампулировании растворов солей слабых кислот и сильных оснований. Прибавлением щелочей подавляется реакция гидролиза, к которой склонны эти соли в водных растворах.

Sol. Acidi nicotinici 1% pro injectionibus (1 мл). Кислая среда раствора нейтрализуется добавлением 7 г натрия гидрокарбоната на 1 л раствора. рН 5,0-7,0.

Sol. Cofieini-natrii benzoatis 10, 20% pro injectionibus (1 мл). Стабилизируют 4 мл 0,1 н. раствора едкого натра на 1 л раствора. рН 6,8-8,5. Список Б.

Sol. Nalrii thiosulfatis 30% pro injeсtiоnibus (5, 10 и 50 мл). Стабилизируют 20 г натрия гидрокарбоната на 1 л раствора. рН 7,8-8,4.

Растворы указанных веществ стерилизуют текучим паром при 100 °С в течение 30 мин.

Стабилизатор - натрия хлорид

С этим стабилизатором приготовляют Sol. Gelatinae medicinalis 10% pro injectionibus (10-25 мл), рН 6,0- 7,2. Для приготовления раствора желатин заливают водой (в реакторе) для набухания, затем студень плавят, нейтрализуют 1 н. раствором гидрата окиси натрия (по бромтимоловому синему). После охлаждения производят очистку раствора добавлением 3% активированного угля и яичного взбитого белка при взбалтывании (этой операцией удается адсорбировать примеси, проходящие в раствор при фильтровании), очищенный раствор нагревают до 105 °С в течение 15 мин, отстаивают, добавляют натрия хлорид из расчета 0,5% во всем объеме готового продукта и воду до нужного объема. Горячий (60 °С) раствор фильтруют через пластинчатые фильтры и разливают в ампулы. Стерилизуют текучим паром при 100 °С в течение 20 мин, а затем быстро доводят температуру до 120 °С и продолжают стерилизацию при этой температуре еще 5 мин.

Натрия хлорид вводят с целью несколько понизить температуру плавления студня и застудневания желатины, что облегчает пользование его раствором. Точное усреднение способствует осветлению раствора желатины при его фильтрации.

При правильном приготовлении в ампулах будет находиться бесцветная или слабо окрашенная студенистая масса, которая при нагревании превращается в жидкость. Температура плавления массы не ниже 23 °С. Раствор должен иметь относительную вязкость не менее 6 сПз, определяемую при температуре 32-33 °С. Раствор должен выдерживать испытание на пирогенность.

Стабилизация хлористоводородной кислотой и хлоридом натрия применяется для растворов глюкозы - Sol. Glucosi 5%, 10%, 25% aut 40% pro injectionibus (10, 20, 25 или 50 мл).

Растворы глюкозы сравнительно нестойки при длительном хранении. Существенным фактором, определяющим устойчивость глюкозы в растворе, является рН среды. При рН 1,0-3,0 образуется гетероциклический альдегидоксиметилфурфурол, обусловливающий окрашивание раствора в желтый цвет. Между рН 3,0-5,0 все реакции разложения глюкозы несколько замедлены. С повышением рН (более 5,0) механизм разложения еще более усложняется (разрыв цепи глюкозы и образование органических кислот). Кроме того, процесс разложения глюкозы в растворах ускоряют следы тяжелых металлов (Fe, Cu). С целью увеличения стабильности глюкозы растворы ее предварительно обрабатывают активированным углем (для очистки раствора глюкозы от следов тяжелых металлов и окрашенных продуктов разложения глюкозы) и подкисляют хлористоводородной кислотой до рН 3,0- 4,0.

Технология приготовления раствора заключается в следующем. В воде для инъекций растворяют безводную глюкозу и натрия хлорид (на 1 л раствора 0,26 г натрия хлорида и 0,1 н. раствора хлористоводородной кислоты до рН 3,0-4,0 - реактив Вейбеля). Нагревают раствор до кипения и кипятят 15 мин, затем охлаждают до 60 °С, обрабатывают активированным углем в течение 30 мин при перемешивании и отфильтровывают уголь на нутч-фильтре. Фильтрат подкисляют хлористоводородной кислотой до рН 3,0-4,0, вторично фильтруют на фильтре ХНИХФИ и разливают в ампулы нейтрального стекла. Стерилизуют текучим паром при 100 °С в течение 60 мин или паром под давлением при 119-121 °С в течение 5-7 мин.

Растворы с консервантами

К этой группе относятся растворы препаратов сердечных гликозидов, которые склонны к гидролизу и аутоокислению. Такие процессы в значительной степени ускоряются по мере повышения температуры. В связи с этим для растворов сердечных гликозидов иногда несколько изменяют режим стерилизации и используют консервирующие вещества.

Sol. Celanidi 0,02% pro injectionibus (1 мл). В 1 л раствора содержится 148 мл 95% спирта и 150 г глицерина. Стерилизуют текучим паром при 100 °С в течение 30 мин. рН 5,5-6,5. Список А.

Sol. Conva11atoxini 0,03% pro injectionibus (1 мл). Консервируют 0,1% нипагином и 95% спиртом (20 мл в 1 л раствора). Раствор стерилизуют текучим паром в течение 30 мин. рН 6,0-7,0. Список А.

Sol. Erysimini 0,33% pro injectionibus (1 мл). После консервирования 95% спиртом (50 мл в 1 л раствора) раствор стерилизуют текучим паром в течение 30 мин, рН 5,7-6,7. Список Б.

Sol. Strophanthin i 0,05% pro injectionibus (1 мл). Консервируют так же, как конваллотоксин. Растворы как менее стойкие тиндализуют при 70 °С по 1 г с перерывом 24 ч. рН 5,0-6,5. Список А.

Sol. Corglyconi 0,06% pro injectionibus (1 мл). Консервируют 0,4% хлоробутанолгидрата, после чего стерилизуют при 70-80 °С по 1 ч 2 раза с перерывом 24 ч. Список Б.

Растворы веществ, нуждающиеся в комбинированной защите

Растворы ряда веществ не могут приобрести необходимую стойкость при использовании какой-либо одной формы защиты. В этом случае прибегают к комбинированным формам защиты. Сочетание стабилизирующих факторов может быть различным.

Sol. Sulfасуli-natrii 30% рго injесtiоnibus (5 мл). Стабилизация 1 н. раствором едкого натра до рН 7,5-8,5 метабисульфитом (3 г на 1 л). Стерилизация текучим паром в течение 30 мин.

Sol. Adrenalini hydrochloridi 0,1% pro injectionibus (1 мл), рН 3,0-3,5. Список Б. В качестве растворителя применяют 0,01 н. раствор хлористоводородной кислоты. Раствор изотонирован 0,8% натрия хлорида. В качестве антиоксиданта добавляют 0,1%  натрия метабисульфита. Консервируют 0,5% хлорбутанолгидрата. Ампулирование проводят в асептических условиях. По ГФ СССР Х ампулы должны быть из оранжевого стекла.

Sol. Morphini hydrochloridi 1% pro injectionibus (1 мл) рН 3,0-3,5. Список А.

Следует отметить некоторые особенности приготовления растворов морфина. Основные свойства морфина, как известно, зависят от наличия в нем третичного азота. В молекуле морфина имеется свободная фенольная группа, обусловливающая легкую окисляемость препарата кислородом воздуха. При этом образуется токсическое соединение оксидиморфин. С целью предотвращения окисляемости морфина растворы его ампулируют в среде инертного газа (СО₂). Окисление морфина в значительной степени зависит от рН среды. В кислых растворах процесс окисления замедляется, поэтому для стабилизации в фармакопее рекомендуется добавлять ОД н. раствор хлористоводородной кислоты (10 мл на 1 л раствора). Раствор фильтруют, разливают в ампулы нейтрального стекла в токе углекислого газа и стерилизуют, как указано выше, текучим паром при 100 °С в течение 30 мин.

Растворы противотуберкулезного препарата изонназида 1%, 5% и 10% с целью повышения их стойкости следует ампулировать в среде углекислого газа с добавлением метионина (0,1%). Что касается растворов другого препарата этой группы - солютизона (2 и 3%), применяемых для внутрикавернозных вливаний, то их стабилизируют спиртом (20%) и натрия сульфитом (до 0,05%).

Sol. Acidi ascorbinici 5% pro injectionibus (1-5 мл). Аскорбиновая кислота благодаря наличию в молекуле енольной группировки обладает сильно выраженными восстановительными свойствами, поэтому в растворах под влиянием кислорода она легко окисляется, превращаясь в дигидроаскорбиновую кислоту. В кислых растворах при рН 1,0-4,0 аскорбиновая кислота разлагается с образованием альдегида фурфурола, что обусловливает желтую окраску разложившихся растворов. Раствор аскорбиновой кислоты приготовляют в присутствии натрия гидрокарбоната, которого добавляют до рН 6,0-7,0 (образуется соль аскорбиновой кислоты - натрия аскорбинат). В качестве антиокислителей применяют натрия сульфит безводный (0,2%) или натрия метабисульфит (1%) и ампулируют в токе углекислого газа. Стерилизуют текучим паром при 100°С в течение 15 мин.

В отношении сердечных гликозидов имеется тенденция ампулирования растворов наиболее разрушаемых веществ проводить тоже в газовой среде с добавлением комплексообразователей (Na₂ЭДТА).

Растворы веществ, которые не стерилизуют

В этом случае ограничиваются только добавлением антиоксидантов. К этой группе должны быть отнесены растворы препаратов, являющихся производными фенотиазина:

Sol. Aminazini 2,5%  pro injectionibus (1; 2; 5 и  10 мл) рН 3-5-5,0. Список Б.

Sol. Diprazini 2,5%   pro injectionibus   (2  мл). рН  3,9-4,9. Список Б.

Sol. Imizini 1,25% pro injectionibus (2 мл). рН 3,7-4,5. Список Б.

В водные растворы этих веществ с целью стабилизации добавляют антиоксиданты по следующей прописи: аскорбиновой кислоты 2 г, натрия сульфата безводного 1 г, натрия метабисульфита 1 г и натрия хлорида 6 г на 1 л раствора. Растворы аминазина, дипразина и имизина обладают бактерицидным свойством, поэтому стерилизовать их нет необходимости. Приготовляют на свежепрокипяченной воде для инъекций в асептических условиях.

Стабилизировать растворы аминазина и дипразина можно ронгалитом натрия (формальдегид-сульфоксилат) и солью лимонной кислоты. Ронгалит (0,5%) обеспечивает неокисляемость растворов, а натрия цитрат (0,5%) -устойчивое значение (рН 6,0-6,2). После 5 лет хранения растворы остаются бесцветными, активными, нетоксичными.

Аминазин, дипразин и имизин оказывают раздражающее действие и могут вызывать дерматиты и раздражение слизистых оболочек. Работу с этими лекарственными веществами следует проводить под тягой, в резиновых перчатках. По окончании работы руки надо вымыть холодной водой (лучше подкисленной) без мыла.

Приготовление инъекционных растворов из веществ, требующих специальной очистки

В случае отсутствия сорта «для инъекций» исходные вещества подевргают специальной очистке от недопустимых примесей (химических, механических и пирогенных веществ).

Раствор кальция глюконата 10% для инъекций (Solutio Calcii gluconatis 10% pro injectionibus). Кальция глюконат медленно растворим в 50 частях воды и растворим в 5 частях кипящей воды, таким образом, 10% раствор пересыщен. В отличие от многих солей кальция глюконат при нагревании улучшает растворимость. Поэтому растворение проводят при нагревании в течение 3 ч.

В кальция глюконате содержится примесь кальция оксалата как побочный продукт при получении вещества, который во время растворения образует комплекс с кальция глюконатом, а при стерилизации и хранении выпадает в осадок. Его удаляют добавлением кристалликов кальция оксалата в качестве затравки и для повышения концентрации одноименных ионов. При охлаждении образуется осадок, поэтому раствор фильтруют в горячем состоянии. Его анализируют, проверяют значение рН, расфасовывают и стерилизуют паром под давлением при температуре 110°С в течение 1 ч. При более высоких температурах происходит карамелизация. Перед введением раствора больному необходимо убедиться, что шприц и игла не содержат этанол, так как в этом случае в момент введения препарата выпадает осадок. Выпускают в ампулах по 10 мл.

Раствор глюкозы 5, 10, 25 и 40% для инъекций (Solutio Glucosi 5, 10, 25, 40% pro injectionibus). Исходная глюкоза подвергается анализу на прозрачность и цветность ее растворов, кислотность, наличие хлоридов, сульфатов, кальция, бария. Тяжелых металлов допускается не более 0,0005 % при отсутствии мышьяка. Раствор получают с учетом содержания кристаллизационной воды в глюкозе двойной очисткой активированным осветляющим углем марки «А». Гидратную глюкозу растворяют при температуре 50-60 °С и добавляют уголь активированный, обработанный кислотой хлороводородной. Для удаления примесей и активирования перемешивают 10 мин и еще добавляют уголь активированный, перемешивают, фильтруют через бельтинг и бязь. Затем раствор доводят до кипения, охлаждают до температуры 60°С, добавляют уголь активированный, перемешивают 10 мин и фильтруют. К раствору добавляют стабилизатор Вейбеля (натрия хлорид и 0,1 н. раствор кислоты хлороводородной), перемешивают, анализируют и фильтруют через фильтр ХНИХФИ, ампулируют истерилизуют в паровом стерилизаторе при температуре 100-102°С в течение 1 ч. В растворе проверяется подлинность, цветность, значение рН среды (должно быть 3,0-4,0). 5% раствор при введении 10 мл на 1 кг массы животного должен быть апирогенным. Проверяется его стерильность.

Раствор желатина медицинского 10% для инъекций (Sotutio Gelatinae medicinalis 10% pro injectionibus) получают из желатина медицинского, проверяют силу и крепость 10% геля, относительную вязкость 14,82 % раствора, проводят бактериологические исследования. Желатин для инъекции в растворе 1:10 не должен быть мутнее эталона №3 и выдержать испытание на пирогенность при введении 10 мл его на 1 кг массы животного.

Желатин в виде мелких пластинок ставят на 20 мин для набухания в воде, переносят в реактор и заливают кипящей водой. После полного растворения значение рН раствора доводят щелочью до 9,0–9,7, а концентрацию вещества – до 10%, устанавливают температуру 80°С и выдерживают 40 мин для частичного разрушения примесей белкового характера ипирогенных веществ. Раствор охлаждают до 60°С, значение рН доводят до 6,8–7,0, добавляют 3 белка куриных яиц на 1 л, уголь активированный, натрия хлорид (для стабилизации желатина) и с помощью миксера интенсивно перемешивают. Температуру повышают до 105°С и выдерживают 15–20 мин. Белковые примеси коагулируют и адсорбируют углем. Раствор охлаждают до 90°С, фильтруют на друк-фильтре через 4 слоя бязи и слой фильтровальной бумаги, затем через фильтр ХНИХФИ с толщиной ровницы 3-4 см, ампулируют по 10 и 25 мл. Стерилизуют при температуре 105°С 30 мин, медленно повышают ее до 120°С и выдерживают 15 мин. После стерилизации ампулы помещают в термостат на 7 сут при 38-40°С. Раствор не должен мутнеть. Проводится анализ раствора по следующим показателям: подлинность, относительная вязкость, температура плавления, значение рН, прозрачность и цветность. Препарат испытывается на пирогенность и стерильность. Технология раствора преследует цель – максимально удалить пирогенные вещества и белки с антигенными свойствами и одновременно сохранить способность желатинирования (гелеобразования). Перед введением раствор подогревается до 37°С.

Стандартизация. Методы контроля качества инъекционных растворов

Во время технологического процесса производства инъекционных растворов обязательно проводят промежуточный (постадийный) контроль качества, т.е. после каждой технологической стадии илли операции проводится бракераж ампул, флаконов, гибких контейнеров, не отвечающих определенным требованиям. Так, после растворения (изотонизации, стабилизации и т.д.) лекарственного вещества, контролируется качественный и количественный состав, рН раствора, плотность и др.; после операции наполнения – проверяется выборочно объем наполнения сосудов.

Определение норм наполнения. Фактический объем наполнения сосудов должен быть больше номинального, чтобы обеспечить нужную дозу при наполнении шприца. ГФ ХI издания устанавливает нормы налива и количества сосудов для контроля. В сосудах вместимостью до 50 мл наполнение проверяют калиброванным шприцем, в сосудах вместимостью 50 мл и более – калиброванным цилиндром при температуре 20±2°С. Таблица норм наполнения ампул растворами приведена выше.

Определение герметичности. Контроль качества запайки или укупорки проходят 100% сосудов и для определения герметичности используют 3 метода:

• вакуумирование;

• с помощью растворов индикаторов (для водных растворов) и воды или мыльного раствора (для масляных растворов);

• по свечению газовой среды внутри сосуда под действием высокочастотного электрического поля.

Контроль на механические включения. Проводят путем просмотра сосудов на черном и белом фоне при освещении 60 Вт. На черном фоне проверяются прозрачность и наличие механических включений – стеклянная пыль, волокна фильтрующих материалов, не растворенные частицы лекарственного вещества и т.д.; на белом – цветность раствора, отсутствие механических включений черного цвета и целостность стеклянного изделия. Метод имеет недостатки: субъективизм контролируемого – острота зрения, опыт работы, усталость контролера и т.д. Допустимая ошибка метода составляет 30%.

Для более объективной оценки качества раствора по этому параметру были разработаны другие методы:

• изуально-оптические, основанные на использовании проекторов, увеличительных линз, поляризационного света и т.д.;

• оптические, с автоматической регистрацией фотоэлементами поглощения или рассеивания проходящего света;

• мембрано-микроскопические;

• проточные методы.

Количественное содержание лекарственных веществ, входящих в состав инъекционных растворов, определяют согласно указаниям ФС или другой нормативно-технической документации. Определение количественного состава проводится на каждой серии раствора.

Препараты, анализируемые биологическим методом, должны содержать активные ингредиенты в пределах, указанных в соответствующей НТД.

Определение стерильности растворов проводится путем посева и инкубации на специальных тест-средах образцов каждой серии продукции. При обнаружении роста микроорганизмов хотя бы в одной пробирке испытание повторяют на таком же количестве сосудов. И только при отсутствии роста при повторном посеве серия считается стерильной. Определению стерильности подвергают ампулы или флаконы каждой серии, одновременно подвергавшиеся стерилизации в одном стерилизующем аппарате.

Определение стерильности. Рекомендуется проводить метод мембранного фильтрования  при выраженном антимикробном действии лекарственного вещества и испытании растворов в больших объемах (более 100 мл). Отбирается 30 ампул, их делят на 3 группы по 10 штук, 20 используют для испытания на стерильность, 10 – для контроля полноты отмывания мембраны от лекарственного вещества. Для фильтрования применяют установку с мембраной диаметром 47 мм и размером пор 0,45±0,02 мкм. Фильтры стерилизуют при температуре 121±1°С 20 мин. Если испытывают порошок, его растворяют в воде для инъекций, фильтруют через стерильную мембрану, которую промывают от раствора 3-5 порциями растворителя по 100 мл, разрезают стерильными ножницами на 2 части, одну из них помещают в колбу с тиогликолевой средой, вторую – в среду Сабуро, 7 дней инкубируют при ежедневном просмотре. Все операции проводят в асептических условиях. При отсутствии роста на двух средах делают заключение о стерильности серии.

Определение пирогенности растворов проводят биологическим методом согласно ГФ ХI издания. За рубежом широко применяют лимулус-тест (лим-тест), основанный на образовании геля при взаимодействии бактериальных пирогенов с лизатом амебоцитов крови крабов Limulus polyphemus. В России разработан аналогичный метод, основанный на способности грамотрицательных микроорганизмов (основные продуценты пирогенных веществ) образовывать гель в 3% растворе калия гидроксида.

ХОД ЛАБОРАТОРНОЙ РАБОТЫ

Задание №1. Составить рабочую пропись для получения 100-200 мл раствора глюкозы (5%, 10%, 25% или 40% по заданию преподавателя).

Задание №2. Приготовить 100-200 мл раствора глюкозы заданной концентрации. См. приложение 1.

Задание №3. Провести стандартизацию приготовленного раствора (отсутствие механических включений, правильность наполнения, рН и т. д.).

Задание №4. Составить технологическую и аппаратурную схемы получения раствора глюкозы.

ОБУЧАЮЩИЕ ЗАДАЧИ

1. Составить рабочую пропись на получение 1000 ампул емкостью 50 мл 40% раствора глюкозы (согласно прописи ГФ X изд.), если К_расх равен 1,030, влажность глюкозы 10%.

2. Составить рабочую пропись на получение 10000 ампул 0,1% раствора атропина сульфата емкостью 1,0 мл, если К_расх равен 1,01.

3. Составить рабочую пропись для получения 1л 10% раствора глюкозы для инъекций. Влажность глюкозы 9,8 %, коэффициент увеличения объема 0,69 мл/г, плотность 10% раствора 1, 0341 г/мл.

4. Приготовлено 100 л 21,2% раствора кофеина-бензоата натрия. Рассчитать количество воды и раствора едкого натра 0,1 н., необходимые для доведения раствора до нормы (20%). Ответ: 24 мл, 5,976 л.

5. Получено 100 л (37,8%) раствора гексаметилентетрамина для ампулирования. Привести раствор к норме (40%). Удельная плотность 40% раствора - 1,090.

6. Получено 100 л (41,3%) раствора гексаметилентетрамина для ампулирования. Привести раствор к норме (40%). Рассчитать требуемый объем воды.

7. Получено 10 л 5,3% раствора натрия аскорбината для ампулирования. Привести раствор к норме (5%).

8. Составить рабочую пропись для получения 20000 ампул вместимостью 1 мл 20% раствора камфоры в масле. Плотность раствора - 0,926г/мл

9. Составить рабочую пропись для получения 500 мл 20% раствора натрия кофеин-бензоата. Коэффициент увеличения объема 0,65 мл/г, плотность 20% раствора 1,073.

10. Приготовлено 935 мл раствора камфоры в масле. Анализ показал, что инъекционный раствор содержит 18% камфары. Сколько необходимо добавить камфоры для получения 20% раствора для инъекций плотностью 0,926г/мл?

11. Определите количество натрия хлорида, необходимое для приготовления 100 мл 2% изотонического раствора папаверина гидрохлорида. Изотонический эквивалент папаверина по натрию хлориду равен 0,1.

12. Определите изотоническую концентрацию раствора натрия бромида по изотоническому эквиваленту натрия хлорида.(0,62).

13. Составьте рабочую пропись на получение 1000 ампул емкостью 50 мл изотонического (5%) раствора глюкозы, если К_расх равен 1,030, влажность глюкозы 10%.

14. В части ампул с 20% раствором кофеин-бензоата натрия из одной производственной серии после стерилизации содержимое приобрело желто-коричневую окраску, в некоторых ампулах наблюдаются темные хлопья. Чем объясняется этот брак и каковы пути его предупреждения?

КОНТРОЛЬНЫЕ ВОПРОСЫ

1. Укажите особенности производства ампулированных препаратов, требующих дополнительной очистки.

2. Стабилизация. Физические и химические способы сохранения свойств растворов для инъекций.

3. Стабилизаторы кислотного характера. Механизм стабилизации.

4. Номенклатура и особенности производства суспензий и эмульсий для иньекций. Требования Государственной Фармакопеи к этим средствам.

5. Особенности стабилизации растворов легкоокисляющихся веществ в промышленном производстве инъекционных растворов в ампулах.

6. Ассортимент антиоксидантов-стабилизаторов.

7. Консерванты в производстве инъекционных препаратов в ампулах.

8. Особенности и характеристика устройства для ампулирования в токе инертного газа.

9. Стерилизация ампулированных растворов.

10. Методы стерилизации (термические, химические, механические, радиационные и другие), их характеристика, достоинства и недостатки.

11. Контроль ампулированных препаратов на механические включения.

12. Характеристика мембранно-микроскопических методов, проточных и визуально-оптических методов.

13. Метод мембранного фильтрования.

14. Маркировка и упаковка ампул. Устройство для маркировки ампул.

Приложение 1.

В мерную колбу вносят рассчитанное количество глюкозы, прибавляют 5% от объема готовящегося раствора реактива Вейбеля (5,2 г натрия хлорида, 4,4 мл разведенной хлороводородной кислоты, воды до 1 л), доводят до метки (рН 3,0-4,0), сливают в термостойкую колбу, закрывают ватным тампоном, кипятят 15 минут, обрабатывают активированным углем (2-5% от количества взятой глюкозы) путем взбалтывания в течение 30 минут, затем уголь отфильтровывают через складчатый фильтр, проверяют наличие механических примесей, проверяют рН раствора, разливают во флаконы. Укупоривают резиновыми пробками и алюминиевыми колпачками под обкатку, стерилизуют.