3.2.Теоретичні питання до заняття:

1. Що таке лейкемія?

2. В чому полягає різниця між гострими та хронічними лейкеміями?

3. Чим представлений морфологічний субстрат при хронічний лімфоцитарній лейкемії?

4. Чим представлений морфологічний субстрат при хронічний мієлоїдній лейкемії та еритремії?

5. Які клінічні синдроми характерні для розгорнутої клінічної картини хронічної лімфоцитарної лейкемії?

6. Які клінічні особливості є відносно специфічними для хронічної лімфоцитарної лейкемії?

7. Які діагностичні критерії хронічної лімфоцитарної лейкемії?

8. Які ускладнення найчастіше стають причинами смерті при хронічних лейкеміях?

9. Які клінічні синдроми властиві хронічній мієлоїдній лейкемії?

10. Які стадії виділяють в еволюції хронічної мієлоїдної лейкемії?

11.Які зміни в гемограмі, мієлограмі, дані цитогенетичного дослідження клітин кісткового мозку на філадельфійську хромосому, молекулярного дослідження продуктів діяльності химерного гена можуть свідчити про хронічну мієлоїдну лейкемію.

12. Що таке філадельфійська хромосома та яка її патогенетична роль в розвитку хронічної мієлоїдної лейкемії?

13. В чому полягає плеторичний синдром?

14. Для яких захворювань та станів характерний плеторичний синдром?

15.Які ускладнення характерні для еритремії?

16. Які причини вторинних еритроцитозів Ви знаєте?

17. Які діагностичні критерії еритремії?

18. Які діагностичні критерії хронічної лімфоцитарної лейкемії?

19. Які підходи до лікування хворих на хронічну лімфоцитарну лейкемію? Що належить до препаратів першої лінії?

20. Які принципи лікування хворих на хронічну мієлоїдну лейкемію? Які препарати належать до таргетної терапії ХМЛ? В чому полягає принцип їх дії?

21.Які основні напрямки лікування хворих на еритремію?

22. Які покази та протипокази до проведення кровопускань при еритремії?

4. Організація змісту навчального матеріалу

Хронічна мієлоїдна лейкемія (ХМЛ) — мієлопроліферативне клональне захворювання, яке виникає внаслідок злоякісної трансформації поліпотентної стовбурової клітини, та характеризується формуванням морфологічного субстрату з дозріваючих та зрілих клітин гранулоцитарного паростку, а на певному етапі і мегакаріоцитарного паростку. Захворюваність на 100 тис. населення становить 1 — 1,5 випадків. Тривалість життя складає близько 3-5 років, однак відомі поодинокі випадки повільного перебігу захворювання з подовження тривалості життя до 10-20 років.

Етіологія і патогенез. В основі захворювання лежить формування Філадельфійської хромосоми внаслідок хромосомної аберації – транслокації abl-ділянки 9 хромосоми на bcr ділянку 22 хромосоми. В фізіологічних умовах ген abl кодує фосфокіназу, яка регулює рецептори ростових факторів – колонієстимулюючого, тромбоцитарного, епідермального. Продуктом діяльності даного химерного онкогена bcr-abl є химерний білок з високою тирозинкіназною активністю, що призводить до зростання чутливості клітин до ростових факторів, посилення проліферації, сповільнення дозрівання клітин та затримку апоптозу. На певному етапі розвитку захворювання спостерігається поява нових хромосомних аберацій, наслідком чого є блок диференціації незрілих клітин та нагромадження бластних форм. Ця стадія є поліклоновою, характеризується агресивним швидким перебігом та без адекватного лікування, спрямованого на ліквідацію нових клонів, може швидко завершитись повною метаплазією кісткового мозку. В процесі прогресування захворювання активуються онкогени, відповідальні за синтез аномального колагену та резистентність до хіміотерапії.

Класифікація. В клінічній класифікації виділяють типову хронічну мієлоїдну лейкемію, атипову (без Філадельфійської хромосоми) та хронічну мієлоїдну лейкемію у дітей. Морфологічні варіанти представлені хронічною нейтрофільною, хронічною еозинофільною, хронічною базофільною та хронічною моноцитарною лейкемією.

Клініка. Захворювання найчастіше розвивається в віці 30-50 років. Чоловіки хворіють частіше, ніж жінки. В дитячому та юнацькому віці хронічна мієлоїдна лейкемія зустрічається рідко (серед усіх хворих особи віком від 5 до 20 років складають лише 10 %).

У ранній хронічній фазі діагностування захворювання утруднене і часто не здійснюється. Основні скарги хворих на часті інфекційні захворювання, немотивовану слабкість, зниження працездатності, пітливість та іноді, важкість в лівому підребер’ї, особливо після фізичного навантаження.

При фізикальному обстеженні пацієнтів можна виявити незначне збільшення розмірів селезінки. При пальпації селезінка щільна, безболісна. При значному збільшенні селезінки на початку захворювання слід виключити інший вид хронічного мієлопроліферативного захворювання – ідіопатичний мієлофіброз.

В загальному аналізі крові можна виявити лейкоцитоз з коливанням кількості лейкоцитів від 15 до 20∙10 ⁹/л, зсув лейкоцитарної формули вліво до дозріваючих гранулоцитів (промієлоцитів, мієлоцитів, метамієлоцитів, паличкоядерних), може виявлятись 1-2 % бластів; характерним є збільшення кількості базофілів до 3-4 %, нерізко виражена базофільно-еозинофільна асоціація (одночасне зростання вмісту базофілів та еозинофілів). Кількість еритроцитів, вміст гемоглобіну – без змін. Кількість тромбоцитів нормальна, іноді спостерігається тромбоцитоз.

На даній стадії захворювання необхідно диференціювати з лейкемоїдними реакціями нейтрофільного типу, які найчастіше можуть зустрічатись на фоні виражених інфекційно-запальних процесів, сепсису, некротичних станів, травм, опіків, завмерлої вагітності, раку, прийому високої дози коортикостероїдних гормонів.

Пізня хронічна фаза ХМЛ маніфестує вираженими симптомами гіперпластичного синдрому та інтоксикації. Анемічні та геморагічні прояви, як правило, відсутні. Хворі скаржаться на виражену слабкість, періодичне підвищення температури тіла, підвищену пітливість, зниження апетиту, схуднення. Гіперпластичний синдром проявляється оссалгіями (за рахунок інфільтрації окістя бластами) та відчуттям важкості та болем в лівому підребер’ї. Окрім того, характерна маніфестація гіперпластичного синдрому з боку різних систем і органів за рахунок інфільтрації тканин лейкемічними клітинами.

З боку сечовидільної системи спостерігається розвиток нефропатії, сечокам’яної хвороби, пієлонефриту. Причиною розвитку нефропатії, насамперед, є інфільтрація лейкемічними клітинами тканини нирок, та проявляється цей стан в основному лабораторними змінами в сечі у вигляді протеїнурії, мікрогематурії та циліндурії. Розвиток сечокислого діатезу, сечокам’яної хвороби пов’язаний з гіперурикемією внаслідок руйнування лейкемічних клітин, особливо під час лікування цитостатиками. Часті епізоди розвитку інфекційно-запального процесу в слизовій мисково-чашкової системи нирок та по ходу сечовивідних шляхів пов’язане з розвитком місцевого та загального імунодефіциту.

Спленомегалія є дуже характерним симптомом ХМЛ. Ступінь збільшення селезінки може бути різна, часто вона займає третину, половину, або всю ліву половину живота. При пальпації селезінка щільна, безболісна. При виникненні ускладнень спленомегалії: тромбоз селезінкової вени, інфаркт селезінки з периспленітом характерна поява болю в лівому підребер’ї, шуму тертя очеревини, підвищення температури тіла.

Гепатомегалія спостерігається у 50-60 % хворих. Печінка збільшується за рахунок лейкемічної інфільтрації портальних трактів на 4-5 см, при пальпації – гладенька, щільна.

Розвиток виразкової хвороби шлунка на тлі ХМЛ зустрічається частіше, ніж у популяції. Можливо, це зумовлено гіпергістамінемією за рахунок збільшеного вмісту базофілів.

Специфічна інфільтрація легень при ХМЛ трапляється рідко. Частіше зустрічаються інфекційно-запальні процеси в верхніх та нижніх дихальних шляхах, легеневій паренхімі.

При дослідженні серцево-судинної системи можна виявити симптоми міокардіодистрофії – тахікардія при фізичному навантаженні, приглушеність серцевих тонів, систолічний шум на верхівці, зниження амплітуди Т на ЕКГ, більше в грудних відведеннях.

Нейролейкемія на даному етапі захворювання виражена слабко та не має яскравих проявів.

Однак, навіть в стабільній стадії перебігу захворювання характерне враження сітківки: видно білі смужки інфільтратів, вузлики, розширені, звивисті вени, сповільнення кровотоку, крововиливи.

В загальному аналізі крові на даній стадії можна виявити лейкоцитоз з коливанням кількості лейкоцитів від 50 до 300∙10 ⁹/л, зсув лейкоцитарної формули вліво до дозріваючих гранулоцитів (промієлоцитів, мієлоцитів, метамієлоцитів, паличкоядерних), кількість бластів залишається 1-2 %; характерним є збільшення кількості базофілів до 10-15 %, виражена базофільно-еозинофільна асоціація (одночасне зростання вмісту базофілів та еозинофілів). Характерний розвиток анемії, однак вміст гемоглобіну, як правило не нижчий 100 г/л. Кількість тромбоцитів може залишатись нормальною або підвищуватись до 600-1000∙10 ⁹/л, однак агрегаційна функція тромбоцитів порушена.

В стернальному пунктаті спостерігається розширення гранулоцитарного паростку за рахунок перехідних та зрілих клітин, мегакаріоцитарного паростку, збільшення кількості еозинофілів, базофілів. Характерне звуження еритроїдного паростку. Серед еритрокаріоцитів іноді можуть спостерігатись мегалобласти.

Трепанбіопсія кісткового мозку виявляє збільшення вмісту колагену III типу (ретикуліновий фіброз).

Цитогенетичне дослідження. У 90 % пацієнтів виявляють Філадельфійську хромосому, що присутня в клітинах крові усіх паростків (еритроїдному, гранулоцитарному, моноцитарному, мегакаріоцитарному), але відсутня в більшості Т лімфоцитів.

Фаза мієлопроліферативної акселерації. На цій фазі ХМЛ моноклоновий процес змінюється поліклоновим, тобто виникають нові клони клітин з іншими мутаціями, з більш важкими генетичними порушеннями та з прогресуючою втратою здатності до дозрівання. Морфологічно процес характеризується швидким зростанням кількості гранулоцитів в кістковому мозку, периферичній крові та зростанням кількості бластів.

Прогресують симптоми ендогенного інтоксикації за рахунок росту пухлинної маси: підвищується температура тіла до 38,5⁰С протягом тижня без ознак інфекції; знижується апетит, спостерігається втрата ваги понад 2 кг протягом 30 діб; слабкість.

Посилюється маніфестація гіперпластичного синдрому, зокрема турбують виражені болі як в трубчастих кістках, так і в плоских, збільшуються розміри печінки, селезінки, іноді – лімфатичних вузлів. Швидке зростання розмірів селезінки та печінки супроводжується вираженим болем.

Характерне прогресуюче враженням інших органів за рахунок інфільтрації гранулоцитами. Зокрема, на шкірі можуть виникати лейкеміди – безбарвні папули (із дозріваючих і зрілих гранулоцитів) або папули коричневого чи рожевого кольору (з бластів), щільні, безболісні, що підвищуються на поверхнею шкіри.

Проявом екстрамедулярного пухлинного росту є інфільтрація легень, нирок, міокарда, нервової системи, слизових оболонок.

При зростанні кількості лейкоцитів до 300-800∙10⁹/л спостерігається розвиток синдрому гіперлейкоцитозу з формуванням лейкоцитарних конгломератів. Стан характеризується задишкою, ціанозом (порушення кровообігу в легенях), враженням нервової системи (галюцинації, марення, порушення мови, головокружіння), зміни на очному дні (набряк диску зорового нерву, крововиливи), враженням статевих органів (пріапізм).

Характерним є розвиток геморагічних ускладнень та важкої анемії за рахунок метаплазії кісткового мозку та витіснення еритроїдного та мегакаріоцитарного паростків кровотворення.

В загальному аналізі крові на даній стадії можна виявити прогресування лейкоцитозу (подвоєння кількості лейкоцитів кожні 5 діб), зсув лейкоцитарної формули вліво до дозріваючих гранулоцитів (промієлоцитів, мієлоцитів, метамієлоцитів, паличкоядерних), кількість бластів зростає від 10 до 30 %; характерним є збільшення кількості базофілів до 20 %, виражена базофільно-еозинофільна асоціація (одночасне зростання вмісту базофілів та еозинофілів). Вміст гемоглобіну знижується нижче 90 г/л. Кількість тромбоцитів падає нижче 100∙10⁹/л.

В стернальному пунктаті спостерігається розширення гранулоцитарного паростку за рахунок перехідних, зрілих клітин та бластів, збільшення кількості еозинофілів, базофілів. Різке звуження еритроїдного та мегакаріоцитарного паростків.

Трепанбіопсія кісткового мозку виявляє підсилення фіброзу.

Цитогенетичне дослідження. Виявляються ознаки нових клонів. Визначаються анеуплоїдія клітин, патологія 17 хромосоми (ген р53 – супресор пухлинного росту), трисомія 8 хромосоми.

Бластний криз. Різке загострення ХМЛ, що за суттю та клінічними проявами нагадує гостру лейкемію. Виражені ознаки ендогенної інтоксикації: фебрильна температура, нічні проливні поти, нудота, блювання, відсутність апетиту, швидке схуднення, виснаження. Прогресують прояви анемічного та геморагічного синдромів. Можливе враження шкіри (лейкеміди), інфільтрація бластами лімфатичних вузлів, селезінки, печінки (жовтяниця, порушення функції печінки), легень, нирок (лейкемічна нефропатія, гостра ниркова недостатність), міокарда (лейкемічна кардіоміопатія, гостра лівошлуночкова недостатність), нервової тканини (нейролейкемія). Тривалість життя на цій стадії – кілька місяців.

В загальному аналізі крові спостерігається нормохромна, нормоцитарна анемія, тромбоцитопенія, лейкоцитоз, кількість бластів більше 30 %, дозріваючі клітини гранулоцитарного паростку. В мієлограмі – бластів більше 30 %, в гранулоцитарному паростку -збільшення кількості промієлоцитів; різке звуження еритроїдного та мегакаріоцитарного паростків. Бласти можуть бути представлені мієлобластами, лімфобластами, монобластами. мегакаріобластами, еритробластами. Для визначеня варіанту баластного кризу необхідно провести імунофенотипування бластів за допомогою моноклональних антитіл. При біопсії лімфатичних вузлів, шкіри – екстрамедулярні бластні інфільтрати.

Діагностика. Результати гемограми, мієлограми, гістологічного дослідження кісткового мозку, цитогенетичного дослідження при ХМЛ описані вище.

Цитогенетичне дослідження можна проводити шляхом каріотипування хромосом клітин кісткового мозку або більш сучасним та точним методом FISH (fluorescent in situ hybridization). Суть методу полягає у використанні двох міток (однієї на ділянку abl, іншої на ділянку гена bcr). При поєднанні цих ділянок фіксується утворення онкогена bcr-abl. Підраховують кількість клітин з онкогеном на 100 клітин, що знаходяться на стадії метафазних пластинок.

Важливим є проведення молекулярного дослідження на химерний білок р 190 – продукт онкогена bcr-abl, як для постановки діагнозу, так і для оцінки відповіді на лікування.

При проведенні біохімічних досліджень знаходять підвищений вміст вітаміну В₁₂ (за рахунок гіперсекреції транскобаламіну збільшеною кількістю лейкоцитів) лізоциму (при підвищенні кількості моноцитів), гістаміну (за рахунок збільшення кількості базофілів), ЛДГ, калію, сечової кислоти, зниження вмісту глюкози (посилена утилізація гранулоцитами) та холестерину (корелює зі зниженням тривалості життя).

Лікування ХМЛ визначається стадією захворювання, віком та групою ризику пацієнта. Цитостатичне лікування хворих на ХМЛ пом’якшує перебіг захворювання, покращує якість життя, запобігає передчасним ускладненням.

Стратегія лікувальної тактики при ХМЛ передбачає 2 варіанти:

1. паліативна терапія для контролю мієлоїдної проліферації (гідроксисечовина, бусульфан);

2.терапія, скерована на повну ерадикацію лейкемічного клону для одужання пацієнта (алотрансплантація кісткового мозку, інгібітори тирозинкінази, інтерферон).

Хворі на ХМЛ в ранній хронічній стадії підлягають диспансерному спостереженню.

Лікування пізньої хронічної фази ХМЛ

Препаратами першої лінії при достатньому фінансуванні медичної галузі у лікуванні вперше діагностованої ХМЛ у групах пацієнтів з низьким та проміжним ризиком є іматиніб (інгібітор тирозинкінази 1-го покоління) у дозі 400 мг на добу per os. Іматиніб призначається постійно до того часу, поки хворий є чутливим до препарату (розвиток рефрактерності, субоптимальна відповідь). Випускається в капсулах по 50, 100 мг або в таблетках по 400 мг. Іматиніб є засобом таргетної терапії, що безпосередньо впливає на активність продукту онкогена.

При лікуванні іматинібом можуть розвинутися мієлосупресія, набряки, висипка на шкірі, нудота, слабість, болі в м'язах, діарея, болі голови, болі в суглобах. При мієлосупресії можливе використання колонієстимулюючого гранулоцитарного фактору (G-CSF) для підтримки рівня нейтрофілів >1,0 Г/л або припинення терапії до відновлення показників, або зниження дози до 300 мг на добу (не менше!). При розвитку анемії III - IV ступеню можливе застосування еритропоетину або припинення терапії до відновлення показників. Подібна тактика проводиться при рівні тромбоцитів <50,0 Г/л. При розвитку гепатотоксичності II ступеню - редукція дози або припинення терапії, використання кортикостероїдів. Зниження дози до 300 мг на добу можливе при розвитку інших видів токсичності.

При розвитку нечутливості до іматинібу в дозі 400 мг на добу необхідно підвищити дозу до 600 або 800 мг на добу. При відсутності ефекту може розглядатися питання про призначення нілотинібу, далі дазатинібу.

• Нілотиніб (тасигна): інгібітор тирозинкінази 2-го покоління, який в 20-50 раз активніший за іматиніб при резистентних до іматинібу випадках ХМЛ. При застосуванні цього препарату в 74 % випадків отримана повна гематологічна відповідь, в 40 % повна цитогенетична відповідь (відсутність Філадельфійської хромосоми в метафазних пластинках). Малотоксичний. Випускається в капсулах по 200 мг. Рекомендовано: 400 мг 2 рази на добу.

• Дазатиніб. Долає резистентність до іматінібу, пов’язану з мутаціями bcr-abl, активацією альтернативних сигнальних шляхів (активація кіназ родини SRC), гіперекспресією гена лікарської резистентності. В культурі дазатиніб в 325 разів активніший за іматиніб і в 16 разів активніший за нілатиніб. Високо ефективний при різних мутаціях bcr-abl. Випускається в таблетках 20, 50, 70 мг.

Ускладнення: має токсичну дію на ШКТ, міокард, легені, нирки, печінку, шкіру, сприяє затримці рідини, аж до розвитку гідроперикарду, гідротораксу, гідроперитонеуму, викликає панцитопенію, може сприяти подовженню інтервалу QT, гіпокальціємії та гіпофосфатемії 3-4 ступеню, зростанню ферментів печінки та білірубіну 3-4 ступеню.

У групі пацієнтів з низьким та проміжним ризиком рекомендовано призначення препаратів інтерферону.

У групі пацієнтів з високим та проміжним ризиком рекомендовано проводити алотрансплантацію стовбурових гемопоетичних клітин (АСГК).

При недостатньому фінансуванні медичної галузі у якості препаратів першої лінії слід застосовувати препарати інтерферону, гідроксикарбаміду, анагреліду .

• Інтерферон - α: 5 млн/м² щодня, при відсутності клініко-гематологічної ремісії через 4-6 місяців, припиняють лікування ІФН. При констатації ремісії, продовжують ІФН та через 10-12 місяців оцінюють цитогенетичну відповідь. При великій цитогенетичній відповіді (кількість клітин з Філадельфійською хромосомою до 35 %) продовжують ІФН в тій же дозі 2-3 рази на тиждень. При малій цитогенетичній відповіді (кількість клітин з Філадельфійською хромосомою 35 – 95 %) продовжуть лікування ІФН або переходять на лікування гідроксисечовиною, інгібіторами тирозинкінази, АСГК.

Механізм дії: активація апоптозу, насамперед, трансформованих клітин, пригнічення їх проліферації.

Як правило лікування інтерферонами асоціюється з довшим часом до розвитку прогресії та більшою виживаністю. Ускладнення при застосуванні інтерферонів – грипоподібний синдром (нездужання, фебрильні реакції, болі в м’язах, суглобах, кістках), анорексія, втрата ваги тіла, депресія; кардіоміопатія, порушення функції щитовидної залози, підвищення активності АсАт, АлАт і γ-глутамілтрансферази; описані випадки гепатиту, панкреатиту, алопеція, панцитопенія, алергічні прояви.

Один з рекомбінантних інтерферонів – лаферон - випускається в ампулах з порошком по 1, 3, 5, 6, 9, 18 млн МО. Інші рекомбінанті інтерферони – реальдирон, реаферон, віферон.

• Гідроксикарбамід починають призначати в дозі 40 мг/кг, редукують дозу наполовину при зниженні кількості лейкоцитів до 20∙10⁹/л, після нормалізації кількості лейкоцитів дозу індивідуалізують.

Механізм дії: інгібування активності рибонуклеотидредуктаз (порушується синтез дезоксирибонуклеотидів з рибонуклеотидів; інгібування дії полімераз, необхідних для репарації ДНК після пошкодження). Тому гідроксисечовину доречно комбінувати з препаратами, що пошкоджують ДНК. Випускається в капсулах по 500 мг.

• Анагрелід застосовується при ХМЛ, що супроводжується високим тромбоцитозом (більше 800∙10⁹/л). Механізм дії: анагрелід інгібує гіпердозрівання мегакаріоцитів, при цьому це явище є дозозалежним. У зразках крові, отриманих від здорових добровольців, які застосовували анагрелід, спостерігались порушення постмітотичної фази розвитку мегакаріоцитів, зменшення їх розмірів і плоїдності. Випускається в капсулах по 0,5 мг. Призначають 2 капсули 2 рази на добу протягом 1 тижня. Далі дозу доводять до мінімально ефективної, яка буде достатньою для зниження/підтримання кількості тромбоцитів на рівні нижче 600×10⁹/л, а в ідеалі – на рівні від 150×10⁹/л до 400×10⁹/л.

• Цитозіну арабінозид комбінують з інтерфероном та призначають по 10-20 мг/м² на 10 діб кожного місяця. Тривалість лікування 10-12 місяців.

За наявності ознак прогресування хвороби призначають мієлосан, який діє головним чином на стовбурові кровотворні клітини, менш ак­тивно - на клітини-попередниці окремих ростків кровотворення і май­же не впливає на швидко проліферуючі клітини. Побічні ефекти: панцитопенія, що зберігається і після від­міни препарату, інтерстиціальний фіброз легень, пігментація шкіри, порушення менструального циклу, ендокардіального фіброзу, ката­ракта, в'яла міастенія.

Лікування фази акселерації.

• Пацієнтам з прогресією захворювання на іматинібі підвищують дозу до 600 - 800 мг на добу.

• Комбінація гідроксисечовини з малими дозами цитозіну арабінозиду (50 мг 10-15 діб)

• Комбінація бусульфану 2-4 мг щодня з 6-меркаптопурином (пуринетол) 50-100 мг щоденно (можна замінити на тіогуанін).

Лікування фази бластної кризи

• Пацієнтам з прогресією захворювання на іматинібі підвищують дозу до 600 - 800 мг на добу. При необхідності призначається поліхіміотерапія бластної кризи.

• При мієлоїдному варіанті кризи застосовують лікування як при резистентних формах ГМЛ. При лімфоїдному варіанті – схему VAD (2 цикли) або програму хіміотерапії за Hoelzer та співавт.

Спленектомія при ХМЛ застосо­вується тільки за життєвими показами при розриві селезінки як симптоматичний засіб. Опромінення екстрамедулярних уражень, масивної спленомегалії застосовується рідко.

Супровідна терапія при ХМЛ включає призначення урикодепресантів, дезінтоксикації, гепатопротекторів, кардіопротекторів, гемостатиків, гемотрансфузій відмитих еритроцитів.

Приклади формулювання діагнозів:

Основний: Хронічна мієлоїдна лейкемія, Ph⁺, рання хронічна стадія, II клінічна група.

Ускладнення:

Основний: Хронічна мієлоїдна лейкемія, Ph⁺, пізня хронічна стадія, II клінічна група.

Ускладнення: Метапластична анемія легкого ступеня.

Основний: Хронічна мієлоїдна лейкемія, Ph⁺, стадія мієлопроліферативної акселерації, II клінічна група.

Ускладнення: Метапластична анемія середньої важкості. Метапластична тромбоцитопенія III ступеня. Шкірний гемарігічний синдром. Ендогенна інтоксикація.

Основний: Хронічна мієлоїдна лейкемія, Ph⁺, мієлобластна криза, IV клінічна група.

Ускладнення: Метапластична анемія важкого ступеня. Метаболічна кардіоміопатія. Н_I.ФК_II. Метапластична тромбоцитопенія IV ступеня. Генералізований геморагічний синдром. Ендогенна інтоксикація.

Хронічна лімфоцитарна лейкемія (ХЛЛ) – хронічне лімфопроліферативне захворювання, морфологічним субстратом якого є морфологічно зрілі, але функціонально неповноцінні лімфоцити. У 95 % випадків морфологічним субстратом пухлини є зрілі В-лімфоцити. Лейкемічні клітини походять з одного попередника і являють собою моноклонову проліферацію.

Етіологія хронічної лімфоїдної лейкемії невідома. У полови­ни хворих визначають цитогенетичні аномалії 12-ї та 14-ї хромосом. В-клітинний фенотип поверхневих антигенів характеризується наявніс­тю фенотипів СD19+, СD20+, СD2І+, СD23+, СD24+. Більшість клітин містять рецептори до Fс-фрагмента імуноглобулінів та до еритроцитів мишей. Для В-лімфоцитів характерна низька експресія поверхневих ре­цепторів до IgM та IgD. Клітини більшості хворих на хронічну лімфоцитарну лейкемію з Т-клітинним фенотипом є СD5-позитивними, не утворю­ють розеток з еритроцитами мишей. Хронічна лімфоцитарна лейкемія ха­рактеризується розвитком дефектів клітинного імунітету, пригніченням неспецифічної резистентності організму, частими аутоімунними усклад­неннями (імунна тромбоцитопенія, аутоімунна гемолітична анемія).

Клінічні форми:

• типова;

• пухлинна;

• абдомінальна;

• спленомегалічна;

• кістковомозкова;

• пролімфоцитарна (Т і В- клітинний);

• з парапротеїнемією;

• з синдромом цитолізу;

В клінічній картині ХЛЛ виділяють гіперпластичний синдром, який маніфестує збільшенням лімфатичних вузлів, оссалгіями, стерналгією, гепатоспленомегалією, інфільтрацією внутрішніх органів. Лімфатичні вузли системно збільшуються, набувають м’яко-тістуватої консистенції, безболісні при пальпації та не спаяні між собою і зі шкірою. На початку захворювання збільшуються лімфатичні вузли однієї чи двох груп, частіше шийні та аксілярні, в подальшому в процес втягуються інші периферичні та вісцеральні вузли. При пухлинній формі ХЛЛ лімфатичні вузли, маючи більш тістувату консистенцію, викликають синдроми компресії (синдром стискання верхньої порожнистої вени, портальної вени, стискання загальної жовчної протоки, кишківника, сечоводів, нервових структур). Характерна дифузна інфільтрація печінки лімфоцитами, яка виявляється лише дискомфортом в правому підребер’ї, рідше виникає холестатична жовтяниця та порушення функції печінки. Інфільтрація селезінки може призвести до розвитку інфаркта чи периспленіту. Враження легень виявляється у вигляді формування вогнищевих чи дисемінованих інфільтратів; можливий розвиток сухого чи ексудативного плевриту. Лейкемічна інфільтрація паренхіми нирок, як правило, проявляється у вигляді нефропатії. При втягуванні в процес нервової системи можливий розвиток менінгітів, енцефалітів, поліневритів. Інфільтрація кавернозних тіл статевого члена призводить до розвитку приапізму. При враження ШКТ інфільтрати розміщуються в основному в підслизовій оболонці та сприяють виникненню виразкових дефектів, запального процесу та кровотеч. Розвиток кардіоміопатії найчастіше зумовлений не метаплазією міокарду, а впливом токсинів, анемії.

Окрім метапластичного синдрому, при ХЛЛ має місце інтоксикаційний синдром. Часто захворювання дебютує приєднанням бактеріальної, вірусної, грибкової інфекції з тривалим, важким перебігом. Дуже характерним для ХЛЛ є розвиток аутоімунних процесів (аутоімунна гемолітична анемія, тромбоцитопенія). Враження шкіри при ХЛЛ може бути як наслідком інфільтрації лімфоцитами (лейкеміди), так і наслідком дефектів імунної системи (екзема, псоріаз, кропив’янка, мікози). Анемія легкого ступеню при ХЛЛ може розвиватись в період розгорнутої клініки та є анемією злоякісного захворювання, можливе виникнення аутоімунної, механічної гемолітичної, секвестраційної анемії. В термінальний період важка анемія та тромбоцитопенія є наслідком метаплазії кісткового мозку.

ХЛЛ може завершуватись: трансформацією в синдром Ріхтера, пролімфоцитарну лейкемію, гостру лейкемію, кістково-мозковою декомпенсацією, органною недостатністю (ПН, НН, СН, ДН).

В загальному аналізі крові на початку захворювання спостерігається розвиток абсолютного лімфоцитозу, загальна кількість лейкоцитів зростає до 50∙10⁹/л, лімфоцити складають 60-80 %. В період розгорнутих клінічних проявів кількість лейкоцитів зростає до 100-200 ∙10⁹/л, лімфоцитів у лейкоцитарній формулі - 80-90 %. Специфічним маркером ХЛЛ є клітини Боткіна–Гумпрехта – напівзруйновані ядра лімфоцитів.

В мієлограмі спостерігається виражена лімфоцитарна інфільтрація, вміст лімфоцитів більше 30 %; з часом на тлі прогресування лімфоцитарної метаплазії, відбувається редукція гранулоцитарного, еритроїдного та мегакаріоцитарного паростків кровотворення.

Діагностичний протокол.

1. Загальний аналіз крові (з кількістю ретикулоцитів).

2. Біохімічне дослідження крові (загальний білок, білковий спектр, білірубін з фракціями, АЛТ, АСТ, ЛДГ, сечовина, креатинін, сечова кислота, елкроліти крові, β₂-мікроглобулін).

3. Загальний аналіз сечі.

4. Прямий тест Кумбса (при гемолізі).

5. Дослідження на вірусний гепатит В.

6. Цитогенетичні дослідження:

- del (17p), del (11q), t(11q; v).

7. Цитофлуорометричне дослдіження: протеїнкіназа ZAP-70, CD 38.

8. Молекулярно-генетичне: мутаційний статус важких ланцюгів імуноглобулінів.

8. Рентгенографія грудної клітки.

9. КТ органів грудної клітки, черевної порожнини, тазу (при неможливості – УЗД).

10. Ехо-кардіографія.

Діагностичні критерії:

1. Абсолютний лімфоцитоз в периферичній крові >5∙10⁹/л.

2. >30 % лімфоцитів в кістковому мозку.

3. Імунофенотипові характеристики лімфоцитів СD5+, 10-, 19+, 23+, 43+/- FMC7-. Низький рівень експресії СD20+, 22+, 79b+, низька щільність поверхневих імуноглобулінів (sIgG, D).

Диференційний діагноз ХЛЛ проводять з захворюваннями, які супроводжуються системною лімфаденопатією, насамперед, з неходжкінськими злоякісними лімфомами та лімфомою Ходжкіна. В загальному аналізі крові хворих на лімфоми спостерігається нейтрофільний лейкоцитоз (при лімфомі Ходжкіна еозинофілія), анемія, іноді тромбоцитоз. Лише з часом розвивається абсолютний лімфоцитоз. Віддиференціювати ХЛЛ та лімфоми допомагає проведення імунофенотипування лімфоцитів периферичної крові.

Системи стадіювання ХЛЛ
Класифікація стадій ХЛЛ	Стадія	Клінічні ознаки	Середня тривалість життя, міс.
За Rai (O - IV)	0	Абсолютний лімфоцитоз (>5∙109/л у периферичній крові та >30 % лімфоцитів у кістковому мозку)	> 120
	I	Стадія 0 + збільшені лімфатичні вузли	95
	II	Стадія 0 + збільшені селезінка та/або печінка; лімфовузли збільшені або нормальні	< 72
	III	Стадія 0 + плюс анемія (Hb < 110 г/л чи гематокрит <33 %); лімфатичні вузли або селезінка збільшені або нормальні	30
	IV	Стадії 0 + тромбоцитопенія (тромбоцити <100∙109/л); може бути органомегалія та анемія	30
За Binet (A - C)	A	Рівень гемоглобіну ≥100 г/л, тромбоцитів ≥100 х 109/л; зони ураження* <3	> 120
	B	Рівень гемоглобіну ≥100 г/л, тромбоцитів ≥100 ∙ 109/л; зони ураження ≥ 3	61
	C	Рівень гемоглобіну <100 г/л та/або тромбоцитів <100 х 109 /л	32

* - зони ураження: шийні, аксілярні, пахові лімфатичні вузли, печінка, селезінка.

Лікування ХЛЛ:

Лікуванні хворих на ХЛЛ починають з II-ої стадії. Показами до початку лікування є підвищення кількості лейкоцитів до 50,0 •10⁹/л, подвоєння кількості лейкоцитів за 3-4 місяці; прогресуюча лімфаденопатія, гепатоспленомегалія; аутоімунні прояви, наявність ознак інтоксикації та імуносупресії.

У людей похилого віку, найчастіше лікування починають з призначення індукційної дози лейкерану (8-14 мг/д, 2 міс.), далі проводять підтримуючу терапію (2-10 мг/д, через день).

До препаратів першої лінії лікування ХЛЛ відносять флударабін (25 мг/м², 5 діб, 1р/міс., 6 курсів). Можна поєднувати з циклофосфаном або з мітоксантроном та дексаметозоном (схеми FC, FMD, FCD). Препаратом 2-го ряду є рітуксимаб (1р/міс, 6 курсів); при неефективності застосовують алемтузумаб (3 дні, 1р/міс, 6 курсів) в монотерапії чи комбінації. При резистентності до лікування та в пізніх стадіях рекомендують проведення ПХТ за схемами СОР (циклофосфан, вінкрістін, преднізолон), САР (циклофосфан, доксорубіцин, преднізолон), СНОР (циклофосфан, доксорубіцин, вінкрістін, преднізолон), R-COP (з рітуксимабом), R-CHOP (з ритуксимабом).

При наявності синдрому компресії внутрішніх органів, судинно-нервових структур показане опромінення лімфатичних вузлів, селезінки.

При ускладненні захворювання аутоімунною гемолітичною анемією, аутоімунною тромбоцитопенією призначають кортикостероїдні гормони в високих дозах або пульс-терапію, хіміотерапію (за винятком флударабіну), моноклональні антитіла.

Для корекції анемії іншого ґенезу використовують препарати еритропоетину, вітаміни В₉, В₁₂, андрогени.

При гіперлейкоцитозі у поєднанні з помірною цитопенією застосовують лейкоцитоферез.

Тривалість життя хворих на ХЛЛ може складати близько 20 років та протягом тривалого періоду вони зберігають гарне самопочуття і працездатність.

Приклади формулювання діагнозів:

Основний: Хронічна лімфоцитарна лейкемія, 0 стадія за Rai, А стадія за Binet, II клінічна група. Ускладнення: -

Основний: Хронічна лімфоцитарна лейкемія, I стадія за Rai, А стадія за Binet, II клінічна група. Ускладнення: -

Основний: Хронічна лімфоцитарна лейкемія, II стадія за Rai, В стадія за Binet, II клінічна група. Ускладнення: Аутоімунна гемолітична анемія середньої важкості.

Основний: Хронічна лімфоцитарна лейкемія, II стадія за Rai, В стадія за Binet, II клінічна група. Ускладнення: Метапластична анемія легкого ступеня.

Основний: Хронічна лімфоцитарна лейкемія, III стадія за Rai, C стадія за Binet, II клінічна група. Ускладнення: Метапластична анемія середньої важкості.

Основний: Хронічна лімфоцитарна лейкемія, IV стадія за Rai, C стадія за Binet, IV клінічна група. Ускладнення: Метапластична анемія середньої важкості. Метапластична тромбоцитопенія I ступеня. Шкірний геморагічний синдром. Негоспітальна двобічна нижньодольова пневмонія у імуноскомпрометованого хворого. ЛН II.

Еритремія (МКХ-10: D45) – хронічне мієлопроліферативне клональне захворювання, що розвивається внаслідок ураження клітини-попередниці мієлопоезу та характеризується проліферацією переважно клітин еритроїдного паростку, а також клітин мегакаріоцитарного та гранулоцитарного паростків.

Етіологія та патогенез. Причини розвитку еритремії невідомі. Однак, встановлено, що виникає 2 популяції еритроїдних колонієутворюючих клітин – одна з них є нормальною, а інша характеризується підвищеною чутливістю до еритропоетину. Ця гіперчутливість, як вважають, може бути зумовлена мутацією гену рецептора до еритопоетину jak-2 та, відповідно, зміною структури рецептора. Популяція гіперчутливих еритроїдних клітин не регулюється фізіологічними механізмами та стає автономною. Клітини цієї популяції швидко проліферують, а здатність до апоптозу різко знижується. Можливо, підвищена чутливість клітин мегакаріоцитарного та гранулоцитарного паростків до інших гемопоетичних факторів зумовлює їх гіперплазію.

Клініка. Клінічна картина захворювання зумовлена трьома основними факторами: власне акумуляцією клітин лейкемічного клону в кістковому мозку та інфільтрацією ними тканин, збільшенням об’єму циркулюючої крові та зміною її реологічних властивостей.

Збільшення об’єму крові називається плеторою. Плеторичний синдром проявляється зміною кольору шкірних покривів, особливо обличчя, шиї, кистей рук, верхньої половини тулуба. Ці ділянки тіла набувають темно-вишневого забарвлення. На щоках та кінчику носа часто формуються телеангіектазії внаслідок розтягнення судин збільшеним об’ємом крові.

Збільшення розмірів печінки та селезінки на початку захворювання є теж проявом плетори і виникає внаслідок депонування крові в цих органах. З прогресуванням захворювання органомегалія розвивається внаслідок формування екстрамедулярних вогнищ гемопоезу. А в третій стадії захворювання печінка та селезінка збільшуються в розмірах та набувають значної щільності за рахунок фіброзу.

Клінічно важливим наслідком плетори є підвищення артеріального тиску та геморагічні ускладнення, що є досить частими у хворих з еритремією.

Інтенсивний шкірний свербіж, особливо після гарячого душу, у хворих на еритремію, ймовірно, зумовлений збільшенням кількості базофілів та виділенням гістаміну при їх дегрануляції.

Порушення кровотоку в дрібних судинах кистей рук призводить до розвитку еритромелалгій – сильних пекучих болей в кінчиках пальців рук та ніг, що знімаються прийомом антиагрегантів.

Зростання в’язкості крові та формування тромбоцитарно-еритроцитарних агрегатів в коронарних судинах, уражених атеросклерозом, має значення в розвитку ішемічної хвороби серця (зокрема стенокардії, атеросклеротичного кардіосклерозу). Аналогічні патофізіологічні механізми в церебральних судинах можуть призвести до динамічних порушень кровопостачання – транзиторних ішемічних атак, а також можуть стати причиною хронічної енцефалопатії. В легенях спостерігається розвиток дифузного пневмосклерозу, емфіземи, що призводить до дихальної недостатності. Порушення мікроциркуляції в слизовій оболонці шлунка, дванадцятипалої кишки може стати причиною розвитку виразки.

При вираженій клінічній картині еритремії може виникнути тромбоз коронарних судин з розвитком інфаркту міокарда; тромбоз церебральних судин з розвитком ішемічного інсульту; тромбоз ниркової артерії з виникненням гострої ниркової недостатності; тромбоемболія легеневої артерії. Гострий тромбоз мезентеріальних артерій призводить до формування абдомінального ішемічного синдрому та некрозу кишківника; тромбоз артерій нижніх кінцівок до синдрому переміжної кульгавості, а в важких випадках – до гангрени стопи; тромбоз селезінкової артерії – до інфаркту селезінки.

Часто у хворих з еритремією розвиваються тромбози та тромбофлебіти поверхневих та глибоких вен нижніх кінцівок, варикозне розширення цих вен. Тромбоз селезінкової вени призводить до спленомегалії та вираженого больового синдрому в лівій підреберній ділянці; Тромбоз печінкових вен – до синдрому Бадда-Кіарі з розвитком больового синдрому в правому підребер’ї, гепатомегалії, печінкової недостатності та портальної гіпертензії. Порушення реологічних властивостей крові може спровокувати розвиток синдрому Рейно.

Гіперпластичний синдром при еритемії проявляється збільшенням розмірів печінки, селезінки, болями в кістках (за рахунок інфільтрації окістя лейкемічними клітинами).

Порушення метаболізму сечової кислоти призводить до розвитку вторинної подагри з ураженням нирок (уратний діатез, нефролітіаз, нефросклероз, гостра чи хронічна ниркова недостатність), відкладанням солей сечової кислоти в м’яких тканинах, периартикулярних структурах та синовії суглобів з розвитком артриту.

Геморагічний синдром у хворих на еритремію може провлятись висипом, кровотечами різної локалізації (особливо, носові кровотечі) та крововиливами в тканини (геморагічний інсульт) та є наслідком високого тиску та ішемічних змін в стінках судин.

Дігностика

1. В загальному аналізі крові виявляють еритроцитоз (кількість еритроцитів коливається від 6 до 12∙10¹²/л), кількість ретикулоцитів залишається нормальною. Характерним є лейкоцитоз (кількість лейкоцитів зростає незначно, до 9-15∙10⁹/л), в формулі спостерігається нейтрофільоз, зсув вліво до паличкоядерних гранулоцитів; часто – збільшення кількості базофілів, еозинофілів, моноцитів. Кількість тромбоцитів, як правило, зростає до 500-1000∙10⁹/л, іноді – до 3000-6000∙10⁹/л. Показник ШОЕ завжди знижений.

2. При цитологічному дослідженні кісткового мозку виявляють трьохпаросткову гіперплазію; однак можлива гіперплазія тільки еритроїдного паростку або гіперплазія еритроїдного та мегакаріоцитарного чи еритроїдного і і гранулоцитарного паростків.

3. При гістологічному дослідженні кісткового мозку спостерігають панмієлоз, зменшення вмісту жирової тканини, порушення диференціації еритробластів; на термінальній стадії – картина мієлофіброзу.

4. При цитогенетичних дослідженнях кісткового мозку виявляють мутації гену jak2.

Діагностичні критерії (ВООЗ, 2008 рік).

Великі критерії:

1. Підвищення вмісту гемоглобіну: у чоловіків >185, у жінок> 165 г/л.

2. Наявність jak2-V617F або подібних мутацій.

Малі критерії:

1. Трьохлінійна проліферація кісткового мозку.

2. Зниження вмісту еритропоетину в сироватці крові.

3. Збільшення числа колоній еритрокаріоцитів в культурі тканини кісткового мозку.

Діагностичні критерії Групи по вивченню істинної поліцитемії, США.

Категорія А

1. Збільшення маси циркулюючих еритроцитів (по Сr⁵¹) більше 36 мл/кг (для чоловіків) та більше 32 мл/кг (для жінок)

2.Спленомегалія.

3.Нормальне насичення артеріальної крові киснем.

Категорія В

1.Кількість лейкоцитів більше 12∙10⁹/л.

2.Кількість тромбоцитів більше 400∙10⁹/л.

3.Вміст лужної фосфатази нейтрофілів вище 100 од. (при відсутності інфекції, інтоксикації); вміст вітаміну В₁₂ в крові вище 900 пг/мл; вітамін В₁₂-звязуюча здатність крові більше 2200 пг/мл.

Діагноз еритремії встановлюють при наявності 3-х критерії категорії А або при наявності 2-х критеріїв категорії А та 1 критерію категорії В.

Стадія еритремії.

I стадія. Початкова. Тривалість близько 5 років. Ознаки плетори відсутні або мінімальні; тромбози не характерні. Селезінка не пальпується, однак збільшення виявляють під час УЗД. В загальному аналізі крові – помірний еритроцитоз та помірне зростання вмісту гемоглобіну; кількість тромбоцитів та лейкоцитів в нормі або незначно збільшена.

II А стадія. Еритремічна, без мієлоїдної метаплазії селезінки. Тривалість 10-15 років. Помірно виражені симптоми плетори (головні болі, гіперемія шкіри, еритромелалгії); можуть розвиватись тромбози. Пальпаторно визначається гепатоспленомегалія. Розміри селезінки зменшуються після ексфузій крові. В загальному аналізі крові – панцитоз; в стернальному пунктаті – панмієлоз. Пунктат селезінки – без змін.

II Б стадія. Еритремічна, з мієлоїдною метаплазією селезінки. Клінічна картина захворювання добре виражена, характерне виснаження. Значна спленомегалія. Селезінка незначно зменшується на фоні лікування, в пунктаті – вогнища екстрамедулярного мієлоїдного кровотворення. В загальному аналізі крові – панцитоз, більш виражений лейкоцитоз та зсув вліво, в кістковому мозку – панмієлоз. Характерний розвиток дефіциту заліза.

III стадія. Анемічна, термінальна. Виражене виснаження хворого. В загальному аналізі крові: анемія або панцитопенія; еритроцити мають морфологію дакріоцитів. Анемія виникає внаслідок дефіциту заліза, фолієвої кислоти, неефективного кровотворення, секвестрації еритроцитів селезінкою, аутоімунного гемолізу. В кістковому мозку – панмієлофтіз (звуження всіх паростків кровотворення, фіброз).

Наслідки захворювання:

1. Трансформація захворювання в гостру лейкемію, хронічну мієлоїдну лейкемію.

2. Фіброз кісткового мозку.

Причини смерті:

1. Тромбози, крововиливи.

2. Розрив селезінки.

3. Інфекційні захворювання, що ускладнюються септичним станом.

Диференціальний діагноз. Диференціювати еритремію необхідно з відносними та абсолютними еритроцитозами. Відносний еритроцитоз – відносне збільшення кількості еритроцитів, обумовлене зменшенням об’єму циркулюючої крові. Такий стан є наслідком втрати рідини при блюванні, проносі, прийомі діуретиків, опіках. При проведенні диференційного діагнозу мають значення анамнестичні дані (факт втрати рідини), відсутність плетори, спленомегалії, змін в кістковому мозку.

Абсолютний еритроцитоз – це стан, що полягає у збільшенні маси циркулюючих еритроцитів. Первинний абсолютний еритроцитоз пов'язаний з ендогенною гіперпродукцією еритропоетину (спадкові захворювання). Вторинний еритроцитоз – є наслідком гіперпродукції еритропоетину на фоні певного захворювання.

Виділяють три основні групи вторинних абсолютних еритроцитозів.

Перша група - це захворювання, які супроводжуються розвитком генералізованої гіпоксії (хронічне обструктивне захворювання легень, вроджені вади серця, набуті захворювання серця, синдром Піквіка, метгемоглобінемія, карбоксигемоглобінемія), яка є фізіологічним стимулом продукції еритропоетину.

Друга група – паранеопластичні еритроцитози – захворювання, що характеризуються збільшенням синтезу еритропоетину чи гормонів, які посилюють еритропоез, тканиною пухлин (гіпернефроїдний рак, гепатома, фіброміома, карцинома яєчників, феохромоцитома, кортикостерома, аденома щитовидної залози).

Третя група об’єднує хвороби, що призводять до локальної гіпоксії нирки – нефроптоз, полікістоз, стеноз ниркових артерій.

Для диференціації еритремії та вторинного еритроцитозу має значення виявлення первинного захворювання, визначення зниженого насичення киснем артеріальної крові, встановлення високого вмісту еритропоетину. Характерним є відсутність спленомегалії; в загальному аналізі крові - відсутність тромбоцитозу та лейкоцитозу, змін в лейкоцитарній формулі, нормальна кількість базофілів. В кістковому мозку – ознаки гіперплазії лише еритроїдного паростку. При культуральних дослідженнях – ріст еритроїдної культури лише при додаванні еритропоетину. При цитогенетичному дослідженні клітин кісткового мозку –відсутність мутацій.

Іноді виникає необхідність диференціювати еритремію та хронічну мієлоїдну лейкемію. Характерною відмінністю є відсутність значного лейкоцитозу, який властивий хронічній мієлоїдній лейкемії. В лейкоцитарній формулі при мієлолейкемії уже на початку розвитку захворювання виникає омолодження мієлоїдного паростку з появою на периферії промієлоцитів, мієлоцитів, метамієлоцитів паличкоядерних лейкоцитів, і навіть бластів. Активність лужної фосфатази нейтрофілів при мієлоїдній лейкемії значно знижена, тоді як для еритремії характерне підвищення активності цього ферменту. При цитогенетичному дослідження клітин кісткового мозку виявляють Ph+-хромосому, химерний онкоген BCR-ABL, а при еритремії – мутацію гену jak-2.

Лікування.

Підходи до лікування еритремії:

1.Лікування має бути індивідуалізоване та повинно визначатись такими факторами як варіант перебігу захворювання, стадія захворювання, вік пацієнта та супутні стани, особливо наявність серцево-судинної патології.

2. До початку терапії необхідно нормалізувати гематокрит за допомогою ексфузій крові.

3. Пацієнтам до 50 років в лікуванні рекомендують використовувати переважно ексфузії крові, після 50 років – цитостатичні препарати (гідроксисечовину) та кровопускання.

4. Необхідно корегувати дефіцит заліза.

Показами до початку лікування є прогресія хвороби:

• рівень гемоглобіну >165 - 185 г/л;

• кількість лейкоцитів >15∙10⁹/л;

• підвищення кількості тромбоцитів;

• трьохпаросткова проліферація в кістковому мозку;

• спленомегалія;

Методи лікування еритремії:

1. Кровопускання, еритроцитоферез.

2. Інтерферонотерапія.

3. Цитостатична терапія.

4. Симптоматична терапія.

Кровопускання рекомендують застосовувати як самостійний метод лікування у пацієнтів з доброякісним перебігом еритремії, при еритроцитемічному варіанті захворювання, під час I та IIА стадії, людям до 50 років, жінкам у клімактеричний період (для запобігання передчасному клімаксу під впливом цитостатиків).

Кровопускання виконують в об’ємі 500 мл через 1-2 дні; у пацієнтів старечого віку, хворих на серцево-судинні захворювання та тих, що перенесли порушення мозкового кровообігу, ексфузії крові здійснюють в об’ємі 350 мл та перерви подовжують. Напередодні кровопускання рекомендується розпочати антиагрегантну терапію та закінчити її через 2 тижні після останньої ексфузії. Безпосередньо перед кровопусканням внутрішньовенно вводять плазмозамінник (400 мл реополіглюкіну) та гепарин (5тис. ОД).

Протипокази до кровопускань: 1. Погана переносимість кровопускань. 2. Низька ефективність. 3. Ознаки прогресування хвороби (панцитоз, прогресуючий ріст селезінки).

Інтерферонотерапія. При недостатній ефективності ексфузій крові в молодому віці, коли є протипокази до призначення цитостатиків рекомендують призначити інтерферон- який дозволяє контролювати еритроцитоз, тромбоцитоз, зменшує розміри селезінки. Призначають по 3 млн. ОД щодня до нормалізації гематокриту, після чого редукують дозу до підтримуючої (3 млн. ОД 2-3 рази на тиждень).

При еритремії зі значним тромбоцитозом 800∙10⁹/л і більше рекомендують використовувати препарат анагрелід, який порушує дозрівання мегакаріоцитів та призводить до зменшення кількості тромбоцитів; у високих дозах, працюючи як інгібітор фосфодіестерази-III, виявляє антиангрегантну дію. Призначається в терапевтичній дозі 0,5 мг 4 рази на добу (або 1 мг 2 рази на добу) протягом 1 тижня, далі знижують дозу до мінімально ефективної для підтримуючого лікування. Початковий терапевтичний ефект спостерігається через 14-21 день, повний ефект через 4-12 тижнів.

Цитостатична терапія. Покази до призначення цитостатиків: 1. Перебіг еритремії з лейкоцитозом та тромбоцитозом. 2. Неможливість проведення кровопускань. 3. II Б стадія захворювання.

Протипокази до цитостатиків: 1. Дитячий та юнацький вік. 2. Анемічна стадія захворювання. 3. Рефрактерніть до цитостатиків.

Основні групи цитостатиків, що застосовують в лікуванні еритремії:

1. Алкілюючі агенти: мієлосан, мієлобромол, алкеран.

2. Антиметаболіти: гідроксисечовина, тіогуанін, 6-меркаптопурин, цитозінарабінозид.

На сьогодні в лікуванні еритремії серед цитостатиків надається перевага гідроксисечовині. Призначають препарат в дозі 15-30 мг/кг щоденно, з корекцією дози за рівнем лейкоцитів. Показники крові моніторують 1 раз в 7-10 діб протягом перших 3-х тижнів, далі 1 раз на 5 діб. При кількості лейкоцитів 3∙10⁹/л і кількості тромбоцитів 150∙10⁹/л лікування переривають. В подальшому показники перевіряють 1 раз на 2 тижні протягом 3-х місяців. Гідроксисечовина добре контролює лейкоцитоз та тромбоцитоз, дещо слабше впливає на еритроцитоз та розміри селезінки.

При II Б стадії захворювання, високому тромбоцитозі та неефективності гідроксисечовини призначають мієлосан. Рекомендують курс, який полягає у призначенні мієлосану в дозі 4-6 мг протягом 3-х тижнів, далі підтримуюча доза – 2 мг 2 рази на тиждень протягом 3-х місяців та в подальшому 3 місяці перерви.

Симптоматичне лікування.

Для зменшення свербіжу рекомендують використовувати антигістамінні препарати тавегіл, фенкарол, лоратадин, цетиризин та Н2-гістаміноблокатори (циметидин, фамотидин). Однак, їх ефективність є сумнівною.

Еритромелалгії лікують антиагрегантами (клопідогрел, тиклопідин, пентоксифілін, дипірідамол, ацетилсаліцилова кислота), нестероїдними протизапальними засобами; а при неефективності - гепарином.

При тромбозах будь-якої локалізації необхідне призначення антиагрегантів (ацетилсаліцилова кислота, трентал, курантил, тиклопідин), прямих антикоагулянтів (гепарин 5-10 тис. ОД 4 рази на добу, фраксипарин, еноксипарин, далтепарин), а через 7 діб – непрямих антикоагулянтів (варфарин).

У випадку тромбофлебіту поверхневих вен рекомендують застосовувати міхур з льодом, гепаринову мазь та мазь Вишневського.

При артеріальній гіпертензії застосовують β-адреноблокатори, інгібітори ангіотензинконвертуючого ферменту та інші гіпотензивні.

Порушення метаболізму сечової кислоти (гіперурикемія, сечокислий діатез) корегують призначенням урикодепресантів – аллопуринол 200-1000 мг/добу; уриколітичних засобів (блемарен, магурліт, уродан) та лужного пиття.

Приклади формулювання діагнозів

Основний: Справжня поліцитемія, I стадія, II клінічна група.

Ускладнення:

Основний: Справжня поліцитемія, IIА стадія, II клінічна група.

Ускладнення: Плеторичний синдром. Симптоматична артеріальна гіпертензія II стадія, II ступінь. Гіпертензивне серце (гіпертрофія лівого шлуночка). Тромбоз селезінкової вени.

Основний: Справжня поліцитемія, IIВ стадія, II клінічна група.

Ускладнення: Плеторичний синдром. Симптоматична артеріальна гіпертензія II стадія, III ступінь. Гіпертензивне серце (гіпертрофія лівого шлуночка).

Основний: Хронічна еритремія, III стадія (анемічна), IV клінічна група.

Ускладнення: Метаболічна кардіоміопатія. Н_I. ФК_II.

5. План і організаційна структура навчального заняття з дисципліни.

№ з/п	Етапи заняття	Розподіл часу	Види контролю	Засоби навчання
1.	Підготовчий етап	15 хв.
1.1.	Організаційні питання
1.2.	Формування мотивації
1.3.	Контроль початкового рівня підготовки		письмове комп’ютерне тестування; усне опитування за стандартизованим переліком питань.	підручники з внутрішніх хвороб; методичні рекомендації; ситуаційні задачі; тести «Крок 2»;
2.	Основний етап обстеження хворого під контролем викладача; упорядкування плану обстеження хворого; формулювання клінічного діагнозу у відповідності з класифікацією ХЛЛ, ХМЛ та еритремії; уточнення попереднього діагнозу за допомогою лабораторних та інструментальних методів обстеження; призначення лікування обстежуваному хворому і виписування рецептів	55 хв.	практичні навички біля ліжка хворого ( збирання скарг, анамнезу хвороби, об’єктивне обстеження: огляд, пальпація печінки, селезінки, лімфовузлів, аускультація) трактування даних додаткових методів обстеження та отриманих результатів, виписування рецептів)	Дані додаткових методів обстеження: загальний аналіз крові, біохімічні результати крові, результати стернальної пункції, результати УЗД внутрішніх органів; історія хвороби; амбулаторна картка хворого.
3.	Заключний етап	20 хв.
3.1.	Контроль кінцевого рівня підготовки		ситуаційні задачі, структурована письмова робота.
3.2.	Загальна оцінка навчальної діяльності студента
3.3.	Інформування студенів про тему наступного заняття