2. Первичные иммунодефициты.

2.1. Определение, классификация, этиопатогенез, эпидемиология.

Первичные иммунодефициты (ПИД) – наследственные или врожденные синдромы, связанные с дефектностью иммунной системы, приводящие к развитию рецидивирующих инфекций, аллергических, аутоиммунных и опухолевых заболеваний. К первичным иммунодефицитам относят лишь случаи стойкого нарушения конечной эффекторной функции поврежденного звена иммунитета, характеризующиеся стабильностью и воспроизводимыми лабораторными характеристиками.

Многочисленные иммунологические и клинические исследования привели к появлению классификации по фенотипическому принципу, основанной на внешних иммунологических и клинических параметрах различных форм ПИД.

Классификация ПИД (ВОЗ, 2003)

Синдромы с преимущественным недостатком антител

Сцепленная с Х-хромосомой агаммаглобулинемия (болезнь Брутона)

Общий вариабельный иммунодефицит

Дефицит IgA

Не сцепленный с X-хромосомой гипер-IgM-синдром

Дефицит индуцирующей активацию цитидин дезаминазы (AID)

Дефицит урацил-ДНК глюкозилазы (UNG)

ICOS-дефицит

Селективный дефицит субклассов IgG c или без дефицита IgA

Дефицит антител с нормальными иммуноглобулинами

Младенческая транзиторная гипогаммаглобулинемия

Аутосомно-рецессивная агаммаглобулинемия

Делеции гена тяжелой цепи иммуноглобулинов

Дефицит κ-цепи

Комбинированные иммунодефициты.

Т-В+ ТКИД

Дефицит γ-цепи рецептора интерлейкинов (ИЛ-2, ИЛ-4, ИЛ-4, ИЛ-7, ИЛ-9)

Дефицит киназы Jak3

Дефицит a –цепи рецептора ИЛ-7

Дефицит CD45

Дефицит CD3δ

Т- В- ТКИД

Дефицит аденозиндезаминазы

Ретикулярная дисгенезия

Синдром Оммена (дефицит генов RAG 1 и 2)

Сцепленный с X-хромосомой гипер-IgM синдром

Дефицит пуриннуклеозидфосфорилазы

Дефицит молекул MHC II класса

Дефицит CD8 вследствие мутации гена ZAP-70

Дефицит молекул MHC I класса вследствие мутации гена TAP-1 или TAP-2

Дефицит CD40

Дефицит WHN (winged helix nude)

Дефицит CD3 γ-цепи или ε-цепи

Дефицит CD8

Болезни дисрегуляции

Иммунодефициты с альбинизмом:

Синдром Чедиака Хигаши

Синдром Грисчелли, тип 2

Семейный гемофагоцитарный лимфогистиоцитоз:

Дефицит перфорина

Nunc дефицит

Х-сцепленный лимфопролиферативный синдром

Синдромы с аутоиммунитетом

Аутоиммунный лимфопролиферативный синдром

Дефекты фагоцитов

Тяжелая врожденная нейтропения Костмана

Циклическая нейтропения

Х-сцепленная нейтропения/миелодисплазия

Дефект адгезии лейкоцитов, тип I

Дефект адгезии лейкоцитов, тип II

Дефект адгезии лейкоцитов, тип III

Дефицит специфических гранул

Синдром Швахмана-Диамонда

Хроническая гранулематозная болезнь

Х-сцепленная

аутосомно-рециссивная

Дефицит глюкозо-6-фосфат-дегидрогеназы нейтрофилов

Дефицит миелопероксидазы

Дефицит рецепторов ИЛ-12 и ИЛ-23

Дефицит субъединицы p40 ИЛ-12

Дефицит рецепторов ИЛ-12

Дефицит транскрипционного фактора STAT1

Ангидротическая эктодермальная дисплазия с иммунодефицитом I

Ангидротическая эктодермальная дисплазия с иммунодефицитом II

Дефицит киназы IRAK 4, ассоциированной с рецептором ИЛ-1

Другие хорошо охарактеризованные иммунодефицитные синдромы

Синдром Вискотт-Олдрича

Дефекты репарации ДНК

синдром Луи-Бар (Атаксия-телеангиэктазия)

атаксия-подобный синдром

Синдром Ди-Джорджи

Дефекты системы комплимента.

Дефицит С1q

Дефицит С1r

Дефицит С4

Дефицит С2

Дефицит С3

Дефицит С5

Дефицит С6

Дефицит С7

Дефицит С8a

Дефицит С8β

Дефицит С9

Дефицит ингибитора C1

Дефицит фактора I

Дефицит фактора H

Дефицит пропердина

Дефицит фактора D

Дефицит MBP (манноза связывающий протеин)

Дефицит MASP2 (MBP-ассоциированная сериновая протеаза)

Генетические дефекты иммунной системы встречаются нечасто, примерно 1 на 10 000 рождений. Отмечается большая частота гуморальных иммунодефицитов (50 % среди всех форм), что связано как с простой диагностики, так и с лучшей выживаемостью таких пациентов. Наиболее часто встречающимся среди всех синдромов является избирательный дефицит IgA – 1:500 – 1:700 населения. В 20 % случаев среди ПИД наблюдается комбинированная недостаточность клеточного и гуморального иммунитета, в 18 % - патология фагоцитоза и в 2 % случаев ПИД характеризуется дефектами системы комплемента.

Для ПИД характерны следующие типы наследования:

1. Рецессивный, сцепленный с полом, когда болеют только мальчики (агаммаглобулинемия типа Брутона, ПИД с гиперпродукцией IgM, синдром Вискотта-Олдрича, хроническая гранулематозная болезнь).

2. Аутосомно-рециссивный (синдром Луи-Бара).

3. Аутосомно-доминантный (дефицит ингибитора С1 компонента комплемента).

В настоящее время расшифрованы более 140 точных молекулярно-генетических дефектов, приводящих к стойким иммунным дисфункциям. Картированы дефектные гены, установлены связанные с ними аномальные продукты и пораженные клетки различных форм ПИД. Например, ген, дефектный при синдроме Вискотта-Олдрича, получил название WASP-гена. При Х-сцепленной агаммаглобулинемии дефектный ген назван Btk. При Х-сцепленном варианте хронической гранулематозной болезни дефектен ген, кодирующий мембранный компонент НАДф-оксидазы.