Характеристика доз и приема пероральных сахароснижающих препаратов

(И.И.Дедов и соавт., 2002)

ПРЕПАРАТ	Суточная доза, мг	Кратность приема, раз/день	Длительность действия, ч
СУЛЬФОНИЛМОЧЕВИНА
Глибенкламид, манинил 5 мг	5 - 20	1 - 2	12 – 24
Глибенкламид микронизированный, манинил 1,75 мг, 3,5 мг	1,75 - 12	1 - 2	12 – 24
Гликлазид, Диабетон 80 мг	80 - 320	1 - 2	10 – 20
Гликлазид МВ, Диабетон МВ 30 мг	30 - 120	1	24
Глипизид, минидаб 5 мг	5 - 20	1 - 2	12 – 24
Глимепирид, амарил 1, 2, 3, 4 мг	1 - 8	1	16 – 24
Гликвидон, глюренорм 30 мг	30 - 120	1 - 3	6 – 8
Репаглинид, Новонорм 0,5 мг, 1 мг, 2 мг	0,5 - 16	3 - 4	4 – 6
БИГУАНИДЫ
Метформин, Сиофор 500 мг, 850 мг Глибомет: глибенкламид 2,5 мг – метформин 400 мг	500 – 2500 5 табл.	2 – 3 1 - 3	8 – 12 8 - 12
ГЛИТАЗОНЫ
Пиоглитазон Актос 15 мг	15 - 45	1	16 – 24
Розиглитазон	2 - 8	1 - 2	12 – 24
ИНГИБИТОРЫ -ГЛЮКОЗИДАЗЫ
Акарбоза, глюкобай 50 мг	150 - 300	3	6 - 8

Бигуаниды используются в лечении сахарного диабета 2 типа с 60-х годов, но в последующем из-за развития лактатацидоза были практически исключены. Второе рождение бигуаниды получили в последнее десятилетие. Из группы бигуанидов широко применяется в настоящее время метформин (Сиофор). Проведенные исследования показали, что риск лактатацидоза при применении метформина отсутствует. Применение метформина задерживает перевод на инсулинотерапию больных сахарным диабетом 2 типа, не увеличивает массу тела, не способствует гипогликемии.

Механизм действия бигуанидов заключается в снижении продукции глюкозы печенью, подавлении глюконеогенеза, они не повышают эндогенную секрецию инсулина, препятствуют гиперинсулинемии. Было показано, что метформин, не влияя на содержание инсулина в крови, изменяет его фармакодинамику за счет снижения соотношения связанного и свободного инсулина, и повышения соотношения инсулина и проинсулина. Бигуаниды стимулируют утилизацию глюкозы мышцами, это связано со стимуляцией активности тирозинкиназы инсулинового рецептора. Исследования последних лет показали, что метформин увеличивает кровоток в печени и включение глюкозы в гликоген. Бигуаниды оказывают анорексигенное действие, положительно влияют на метаболизм липидов, фибринолитическую активность крови. Замедление всасывания углеводов в кишечнике приводит к снижению постпрандиальной гипергликемии.

Показаниями к назначению бигуанидов является сахарный диабет 2 типа на фоне ожирения, при отсутствии компенсации при монодиетотерапии и физической активности.

Метформин применяют в дозе 500 мг – 850 мг 2 раза в сутки во время еды, для снижения глюкозотоксичности возможно назначение в 21 час.

Побочные действия бигуанидов: диспепсические расстройства, металлический вкус во рту, тошнота, анорексия. При длительном приеме бигуанидов снижается всасывание в желудочно-кишечном тракте витамина В12 и фолиевой кислоты, поэтому необходимо их назначение. Исследование содержания лактата в крови рекомендуется не реже 2 раза в год.

Противопоказания для назначения бигуанидов являются гипоксические состояния любой природы - сердечная, дыхательная, почечная, печеночная недостаточность, возраст старше 60 лет.

Метформин практически не метаболизируется в организме и экскретируется почками в неизмененном виде.

Производные сульфонилмочевины в лечении сахарного диабета 2 типа показаны при отсутствии компенсации на фоне диеты и дозированной физической нагрузки, а также у больных с нормальной или избыточной массой тела, если компенсация достигалась введением инсулина не более 20 – 30 ЕД/сут.

Механизм действия: сульфонилмочевинные препараты относятся к секретогенам инсулина, в связи с основным механизмом их сахароснижающего действия – стимуляция образования и высвобождения инсулина из островков поджелудочной железы. Молекулярные механизмы секретогенного действия препаратов сульфонилмочевины был открыт в течение двух последних десятилетий. Препараты сульфонилмочевины стимулируют секрецию инсулина -клетками путем связывания с соответствующими рецепторами, локализоваными на мембране -клеток. Рецепторы к сульфонилмочевине являются составными элементами АТФ – зависимых калиевых каналов в плазматической мембране -клеток поджелудочной железы. Препараты сульфонилмочевины стимулируют секрецию инсулина, блокируя АТФ-зависимые калиевые каналы. При повышении глюкозы в крови, она в большем количестве проникает в -клетки, где активно утилизируется с образованием молекул АТФ. Высокое содержание внутриклеточного АТФ, повышение отношения АТФ/АДФ в цитоплазме является сигналом к закрытию калиевых каналов, что препятствует выходу ионов калия из клеток и ведет к деполяризации мембраны и открытию потенциал-зависимых кальциевых каналов. Ионы кальция входят в клетку, в результате чего происходит дегрануляция секреторной гранулы и выход инсулина в кровь. Таким образом, гипергликемия и препараты сульфонилмочевины являются синергистами в закрытии АТФ-зависимых калиевых каналов.

Расшифрована структура АТФ-зависимого калиевого канала, который представляет собой восьмимерный комплекс, каждый комплекс состоит из двух типов субъединиц: SUR – рецептор к сульфонилмочевине и KIR 6.2 – специфический белок, формирующий поры, каналообразующие. АТФ-зависимые калиевые каналы в различных тканях различаются по строению регуляторной субъединицы – SUR1 в -клетках с высокой афинностью к сульфонилмочевинным препаратам, SUR2А – в кардиомиоцитах, SUR2В – в гладкомышечных клетках.

Побочные эффекты сульфонилмочевинных препаратов проявляются редко, в виде диспепсических растройств, металлического вкуса, аллергических реакций, лейко- и тромбоцитопении, агранулоцитоза, токсического поражения печени и почек.

Протипопоказаниями для назначения сульфонилмочевинных препаратов являются – сахарный диабет 1 типа, комы, беременность и лактация, почечная и печеночная недостаточность, присоединение острых инфекционных заболеваний, обширные операции, прогрессирующее снижение массы тела.

К препаратам сульфонилмочевины 1 генерации относятся бутамид, букарбан, орабет, оранил, хлорпропамид. В настоящее время данные препараты в лечении сахарного диабета не используются.

Пероральные сахароснижающие препараты группы сульфонилмочевины 2 генерации в 50 – 100 раз активнее препаратов 1 генерации в меньших терапевтических дозах.

Наиболее часто используются глибенкламид, манинил – 5 мг и его микронизированные формы, манинил 1,75 мг, 3,5 мг, обладающие высокой биодоступностью и низким риском гипогликемии. Гликвидон (глюренорм – 30 мг) показан больным сахарным диабетом 2 типа при сочетании с заболеваниями мочевыделительной системы, в связи с тем, что он выделяется 95% через желудочно-кишечный тракт и 5% через почки. Гликлазид (диабетон - 80 мг) обладает менее выраженным гипогликемизирующим эффектом, показан в лечении больных впервые выявленным сахарным диабетом 2 типа.

К новым препаратам сульфонилмочевины 3 поколения относятся гликлазид (диабетон МВ), который обладает высокой селективностью к рецепторам -клеток поджелудочной железы и практически не взаимодействует с другими подтипами рецепторов. Позитивными сторонами механизма действия диабетона МВ являются – восстановление I-ой фазы секреции инсулина, антиоксидантный эффект, повышение чувствительности к инсулину.

Диабетон МВ может использоваться в виде монотерапии, а также в комбинации с сиофором и инсулином. Диабетон МВ рекомендуется пациентам пожилого возраста, больным сахарным диабетом 2 типа с высоким риском сердечно-сосудистых осложнений, при длительности сахарного диабета от 2 до 5 лет.

К сахароснижающим препаратам 3 поколения относится глимепирид (амарил – 1 мг, 2 мг, 3 мг, 4 мг), который аналогично диабетону МВ взаимодействует на рецепторном уровне. Продолжительность действия диабетона МВ и амарила 24 часа, что позволяет их назначать 1 раз в сутки и достигать комплаентности у больных сахарным диабетом 2 типа.

К числу новых сахароснижающих препаратов относится новонорм. Он является короткодействующим препаратом нового химического класса – репаглинид, производное бензоевой кислоты. Новонорм является прандиальным регулятором гликемии, стимулирует секрецию инсулина непосредственно в ответ на прием пищи. Назначается перед основными приемами пищи по 0,5 мг, 1 мг, 2 мг. Преимуществом новонорма является физиологичность действия, низкий риск гипогликемических состояний, отсутствие необходимости в промежуточных приемах пищи.

Предложен новый комбинированный сахароснижающий препарат для лечения сахарного диабета 2 типа – глибомет, в состав которого входит глибенкламид 2,5 мг и метформин 400 мг. Данный препарат позволяет осуществлять комплексный подход в лечении сахарного диабета 2 типа, используя два механизма действия: препаратов сульфонилмочевины и бигуанидов.

В последние годы большое внимание уделяется разработке препаратов – сенситайзеров (глитазоны и тиазолидиндионы), снижающих инсулинорезистентность и повышающих чувствительность к инсулину путем повышения периферической утилизации глюкозы и снижения продукции глюкозы печенью. Из данной группы препаратов применяется актос – 15 - 30 мг (пиоглитазон) однократно в виде монотерапии или комбинированной терапии в сочетании с другими сульфонилмочевинными препаратами, метформином, акарбозой, инсулином.

При сахарном диабете 2 типа среднетяжелого и тяжелого течения осуществляется перевод на инсулинотерапию при следующих показаниях:

• коматозные состояния при сахарном диабете, кроме гипогликемической комы;

• диабетические ангиопатии 2 – 3 клинические стадии;

• резистентность к пероральным сульфонилмочевинным препаратам (отсутствие компенсации на максимальной дозе);

• декомпенсированное течение сахарного диабета;

• похудание;

• хирургические вмешательства;

• острые макрососудистые осложнения – инсульт, инфаркт миокарда, диабетическая гангрена;

• инфекции;

• заболевания печени и почек;

• беременность.

Применяются различные режимы инсулинотерапии:

• комбинированная сахароснижающая терапия – инсулин продленного действия в 22 часа и пероральные сахароснижающие препараты группы сульфонилмочевины 2 генерации перед основными приемами пищи;

• инсулин средней продолжительности действия перед завтраком и ужином;

• смешанные препараты инсулина (микстард, инсуман комб, хумулин М) в двух инъекциях перед завтраком и ужином;

• интенсивная инсулинотерапия – инсулин средней продолжительности действия перед завтраком и ужином, инсулин короткого действия перед основными приемами пищи.

Таблица 9

Перечень инсулинов,

рекомендуемых к применению у больных сахарным диабетом 2 типа

(И.И.Дедов и соавт., 2002)

Инсулин – по длительности действия	Препараты	Начало действия – через,ч	Пик действия - через, ч	Продолжи- тельность действия
Ультракороткого действия (аналоги инсулина человека)	 Хумалог (Лизпро)  Новорапид (Аспарт)	0,25	0,5 – 2	3 – 4
Короткого действия	 Актрапид НМ  Хумулин R  Инсуман рапид	0,5	1 – 3	6 – 8
Средней продолжительности действия	 Монотард НМ  Протафан НМ  Хумулин Н  Инсуман базаль	2,5 1,5 1 1	7 - 9 4 – 6 4 – 8 3 – 4	18 – 20 12 – 14 18 – 20 18 – 20
Длительного действия	Ультратард НМ	4	8 - 24	28
Смешанные в различных пропорциях	 Микстард НМ (10 – 20 – 30 – 40 - 50)  Инсуман Комб (15 – 25 – 50)	Фармакокинетика зависит от пропорции смешиваемых инсулинов

Достижение стойкой компенсации метаболизма, использование современных сахароснижающих пероральных препаратов, человеческого инсулина, шприц-ручек, обучение в школе диабета и самоконтроль позволяют улучшить качество жизни больных сахарным диабетом, задержать развитие и прогрессирование сердечно-сосудистых осложнений.

Таблица 10

ПОКАЗАНИЯ К ГОСПИТАЛИЗАЦИИ БОЛЬНЫХ СД 1 ТИПА

 дебют сахарного диабета (для назначения и подбора инсулинотерапии и обучения больного правилам самоконтроля гликемии, режима питания, труда и т. п.);  диабетический кетоацидоз;  прекома или кома (кетоацидотическая, гипогликемическая);  прогрессирование сосудистых осложнений;  ургентные состояния: инфекции, интоксикации, показания к операции.

ПОКАЗАНИЯ К ГОСПИТАЛИЗАЦИИ БОЛЬНЫХ СД 2 ТИПА

 выраженная декомпенсация углеводного обмена, требующая перевода на инсулинотерапию;  прекома или кома (кетоацидотическая, гипогликемическая);  прогрессирование сосудистых осложнений;  необходимость обучения больного в «школе сахарного диабета» - госпитализация в дневной стационар.