1.1 Салициловая и ацетилсалициловая кислоты, их производные и свойства

С алициловая кислота относится к ароматическим кислотам, содержащим в бензольном ядре вместо одного или нескольких атомов водорода гидроксильные группы (Белоусов, Моисеев, 1997; Дейл, Формен 1998; Сигидин, 1972). Салициловая кислота - бесцветное кристаллическое вещество (рис. 1.8), в холодной воде растворяется трудно, температура плавления 154°С. По химическим свойствам проявляет себя как одноатомный фенол и одноосновная кислота (Сигидин, 1972; Машковский, 1997). Так при действии едких щелочей (NaОН) в реакции участвуют и карбоксильная группа и фенольный гидроксил салициловой кислоты и образуется фенолят соль. В реакции же с углекислыми щелочами вступает более кислотная карбоксильная группа, с образованием соли салициловой кислоты (Сигидин, 1972; Машковский, 1997). При реакции с угольной кислотой и с ее ангидридом/галогенангидридом салициловая кислота проявляет себя как фенол и за счет гидроксильной группы образует уксусносалициловый эфир, который называют ацетилсалициловой кислотой. В реакции же с фенолом салициловая кислота проявляет свои кислотные свойства и образует сложный эфир, который называется феноловым эфиром или салолом (Машковский, 1997).

Применение салициловой кислоты и салицилатов

Первыми препаратами, которые использовались как противовоспалительные агенты, были салицилаты. Это действие сочетается у них с болеутоляющим и жаропонижающим эффектом, однако противовоспалительный эффект является доминирующим.

Впервые представители этого класса были обнаружены в начале девятнадцатого века. В 1827 году из коры ивы (Salix alba), был выделен гликозид, который получил название салицин. Затем в 1838 году из салицина была получена салициловая кислота, а в 1860 году был осуществлен синтез этой кислоты и ее натриевой соли. Несколько позже в 1869 году была синтезирована ацетилсалициловая кислота. Лечебная эффективность при ревматизме и противовоспалительная активность были впервые обнаружены у салицилата натрия в 1875 году (Сигидин, 1972; Машковский, 1997; Лоуренс, Бенитт, 1991). Это положило начало широкому распространению и применению салицилатов в медицинской практике. Салициловая кислота является сильным антисептиком и поэтому применяется наружно как антисептическое, отвлекающее, раздражающее и кеталитическое средство. В настоящее время, как правило, применяют ее производные: метилсалицилат (антиревматическое наружное средство), фенилсалицилат (в кишечнике распадается с образованием салициловой кислоты поэтому применяется как дезинфицирующее средство кишечных инфекций) (Сигидин, 1972; Машковский, 1997) и др.

1.2 Механизм биологического влияния салицилатов

Механизм действия салицилатов, как и других неспецифических противовоспалительных препаратов (НПВП) весьма сложен. Ацетилсалициловая кислота частично резорбируется в неизменной форме и позднее быстро гидролизуется с образованием салициловой кислоты. Добавление соответствующего количества солей к водному раствору ацетилсалициловой кислоты, принимаемому человеком, повышает перемещение содержимого из желудка в кишечник (Сигидин, 1972; Сигидин и др., 1988; Машковский, 1997). Ацетилсалициловая кислота быстрее всасывается, если ее вводят в виде раствора, а не в таблетках, степень растворения ацетилсалициловой и салициловой кислот увеличивается с повышением pH диффузного слоя, что может осуществляться добавлением щелочных веществ. Гидрокарбонат натрия, включаемый в состав таблеток с ацетилсалициловой кислотой, повышает pH непосредственной для частиц этого вещества среды, увеличивает степень его растворения. Более высокая степень всасывания этой кислоты отмечается при применении препарата в виде раствора.

Следует отметить слабое проникновение ацетилсалицилатов, также как и салицилатов через гематоэнцефалический барьер, при внутривенном введении натрия салицилата либо ацетилсалициловой кислоты собакам некоторые авторы выявляли небольшие количества этих веществ в жидкости, взятой из цистерны мозга. Салицилаты обнаруживаются в спинномозговой жидкости человека. Не накапливаются в патологических жидкостях (Сигидин, 1972; Сигидин и др., 1988; Машковский, 1997; Дейл, Формен, 1998).

Значительное влияние на их распределение оказывает свойство связываться с белками. Последнее обуславливает, например, высокое содержание салицилатов в плазме по сравнению с другими жидкостями организма. Чем меньше концентрация их, тем большая часть находится в связанном с белками состоянии. Ацетилсалициловая кислота значительно меньше связывается с белками плазмы, чем салициловая кислота (Сигидин, 1972; Сигидин и др., 1988).

Анальгетический эффект салицилатов хорошо проявляется при остром ревматическом полиартрите и при ревматоидном артрите, головной боли, мышечных болях, воспалительных процессах. При воспалении повышается чувствительность рецепторов и аксонов к различным раздражителям (механическим, термальным или химическим). Развивающийся при ишемии, как и при воспалении, местный ацидоз также способствует повышению чувствительности этих нервов. Например, была показана эффективность ацетилсалициловой кислоты в повышении болевого порога при ишемической боли (Белоусов, Моисеев, 1997; Машковский, 1997).

Менее эффективно их применение при зубной боли, воспалении гортани, болях во время менструации, при раке и невралгии. Вместе с тем при ревматических болях или возникающих вследствие спазма гладкой мускулатуры (кишечные, желчные и мочеточниковые колики, спазм сосудов и др.), а также при фантомных и таламических болях препараты этой группы недействительны. В таких случаях обычно помогают обезболивающие средства группы морфина. От последних ацетилсалицилаты отличаются также отсутствием способности вызывать эйфорию и пристрастие (Белоусов, Моисеев, 1997).

Болевые ощущения при механическом сдавлении, при воздействии электрического тока на кожу конечности или пульпу зуба, при тепловом влиянии на кожу, после внутрикожной инъекции химических раздражающих веществ не блокируются ацетилсалицилатами. Потенциалы эфферентных нервов, вызванные локальным кожным воспалением, могут подавляться ацетилсалицилатами, тогда как потенциалы, вызванные стимуляцией нормальной кожи, при их применении не изменяются (Лоуренс, Бенитт, 1991).

В плане влияния на боль, возникающую при раздражении рецепторов химическими раздражителями, следует рассматривать и болеутоляющее действие при локальных инъекциях полипептидов, которые образуются при воспалении. Эти соединения при предварительном введении значительно уменьшают интенсивность и продолжительность боли, вызываемой кининами (Сигидин и др., 1988).

В наблюдениях на людях с использованием двойного слепого метода ацетилсалициловая кислота блокировала или уменьшала боль, вызываемую интраартериальной инъекцией брадикинина (при внутриартериальном введении брадикинина). Данная кислота предотвращает раздражение брадикинином хеморецепторов селезенки. Ацетилсалициловая кислота при приеме внутрь оказывает анальгетическое действие в дозе 650 мг. Снижение дозы в 2 раза сопровождалось потерей такого действия. С другой стороны, интраперитонеальное введение всего лишь 20-40 мг препарата полностью блокировало болевое действие брадикинина (Лоуренс, Бенитт, 1991; Hayllar et all., 1992). Такая же доза при внутривенной инъекции оказалась недейственной. В случае раздражения болевых хеморецепторов брадикинином анальгезирующий эффект ацетилсалициловой кислоты проявляется путем блокады этих рецепторов. В периферической блокаде импульсов от хеморецепторов, ответственных за возникновение боли. Можно полагать, что ацетилсалицилаты не способны блокировать аксоны, которые не являются хемочувствительными, они оказывают обезболивающее действие при болевых ощущениях, возникающих вследствие влияния химических агентов на рецепторы тканей (у больных ревматизмом и суставными поражениями, при злокачественных заболеваний, головных болях сосудистого происхождения, остром воспалении после травмы). Мало проявляется на здоровой конечности, резко возрастает при испытании на воспаленной конечности (Сигидин и др., 1988).

Наряду с взглядом на анальгетический эффект ацетилсалицилатов, как результат действия на таламические центры, выдвигается мнение об их периферическом влиянии на болевые хеморецепторы и ограничение ацетилсалицилатами развития отдельных проявлений воспалительной реакции (уменьшение образования кининов, снижение местного ацидоза и др.) (Сигидин и др., 1988).

Путем проведения перерезок мозга на разных его уровнях установлено, что антипиритическое действие производных ацетилсалициловой кислоты обусловлено их воздействием на гипоталамические ядра. Жаропонижающее действие (сопровождающееся увеличением теплоотдачи из-за расширения кожных сосудов и усиленного потоотделения) связано в значительной мере с успокаивающим влиянием на измененную под влиянием патологического процесса возбудимости теплорегулирующих центров межуточного мозга (Метелица, 1996; Barker, 1975). Изменение функционального состояния центров теплорегуляции, происходящее под влиянием салицилатов, сопровождается сдвигами в соотношении химической и физической терморегуляции с превышением теплоотдачи над теплопродукцией, в антипиретическом эффекте их периферического действия. Лихорадка, вызываемая у кошек внутривенным введением лейкоцитарного пирогенна, значительно ограничивается при внутривенной инъекции ацетилсалициловой кислоты. Жаропонижающий эффект в определенной мере может быть связан с влиянием на освобождение эндогенный пирогенов. Основным механизмом действия ацетилсалициловой кислоты является инактивация фермента циклооксигеназы, в результате чего нарушается синтез простагландинов, простациклинов и тромбоксана (Дейл, Формен, 1998; Лоуренс, Бенитт, 1991).

Большое значение в механизме действия НПВП имеет их ингибирующее влияние на биосинтез простагландинов – биогенных веществ, играющих важную роль в развитии воспаления и болевого синдрома, причем противовоспалительная активность коррелирует с силой этого ингибирующего эффекта (Сигидин и др., 1988; Машковский, 1997; Дейл, Формен, 1998). Вследствие уменьшения продукции простагландинов их пирогенное влияние на центры терморегуляции становятся слабее. Кроме того, уменьшается сенсибилизирующее действие простагландинов на чувствительные нервные окончания, что снижает их чувствительности к медиаторам боли. Необратимые нарушения синтеза в тромбоцитах тромбоксана обуславливают антиагрегатное действие препарата. Ацетилсалициловая кислота также блокирует циклооксигеназы эндотелиальных клеток, в которых синтезируется простациклин, обладающий антиагрегатной активностью. Циклооксигеназы эндотелиальных клеток менее чувствительны к действию аспирина и, в отличие от аналогичного фермента тромбоцитов, блокируется обратимо (Дейл, Формен, 1998).

Производные ацетилсалициловой кислоты довольно избирательно угнетают биосинтез АТФ, причем в относительно низких концентрациях, которые не влияют на клеточное дыхание, оказывая таким образом, разобщающее действие на окислительное фосфорилирование, угнетают окисление жирных кислот, снижают уровень неорганического фосфора, идущего на синтез АТФ, и тем самым уменьшают соотношение Р : О. При этом аэробное дыхание митохондрий мозга угнеталось ацетилсалициловой, салициловой, гентизиновой и салицируловой кислотами. Ацетилсалициловая кислота вызывает усиление потребления кислорода. Снижение уровня АТФ путем угнетения окисления и гликолиза также объясняет обнаруженным при клиническом применении ацетилсалициловой кислоты воздействием на пиридиннуклеотиды – коферменты дегидрогеназ. Значительно влияние салицилатов и ацетилсалицилатов на углеводный обмен, в частности на ряд звеньев, зависящих от наличия АТФ (Дейл, Формен, 1998; Сигидин и др., 1988).

Благодаря изучению цитогенетического эффекта, появились серьезные основания для предположения о собственно иммунодепрессивном действии ацетилсалицилатов. В результате наблюдений было установлено, что после лечения независимо от ее курсовой дозы и непосредственно терапевтического эффекта достоверно увеличивается количество хромосомных аберраций в лимфоидных клетках больных ревматизмом (Машковский, 1997).

Следует особо остановиться на применении ацетилсалициловой кислоты при боли при злокачественных новообразованиях. Суммируя результаты обезболивающей терапии, нашли практически одинаково частое улучшение от ненаркотических анальгетиков (84%), наркотических анальгетиков (83%) и проводниковой анестезии (85% больных). Препарат показан на сравнительно ранних стадих заболевания, но позднее он также может быть использован в комбинации или чередовании с другими методами обезболивающей терапии. Преимуществом ацетилсалициловой кислоты перед наркотическими анальгетиками при раке и в перечисленнях выше случаях яваляется отсутствие присущего группе опия вагусного действия и, что особенно важно, угнетающего влияния на дыхательный центр. Ацетилсалициловая кислота и индометацин вызывают в эксперименте рассасывание костных метастазов опухоли, такой антиметастатический эффект, вероятно, связан с торможением препаратами освобождения лизосомальных ферментов, а возможно, и с угнетающим влиянием на синтез простагландинов. Касательно противоопухолевого эффекта НПВП имеются следующие данные: под их влиянием увеличивается концентрация арахидоновой кислоты, которая стимулирует превращение сфингомиелина в церамид – известный медиатор апоптоза.

Как болеутоляющее средство нередко назначают в комбинации с другими препаратами, чаще всего с фенацетином и кофеином. Имеющиеся данные наводят на мысль, что эквивалентная доза ацетилсалициловой кислоты облегчает боль также эффективно, как любая из комбинаций (Hayllar, 1992).

Ацетилсалициловая кислота уменьшает разряды, вызванные повреждающими периферическими стимулами. Увеличение разрядов регистрируется в нейронах вентробазального таламуса при движении пораженного сустава, также уменьшает разряды ноцицептивных нейронов дорсального рога в ответ на предъявление термических стимулов на периферическое рецепторное поле. Отметим уменьшение, под действием препарата, кортикальных вызванных потенциалов при стимуляции зубов. За счет угнетения синтеза простагландинов, который индуцировался периферическими или центральными стимулами. С учетом подавления синтеза простагландинов на периферии и в центральной нервной системе; однако, препараты могут обладать и другими анальгетическими эффектами, не связанными с подавлением биосинтеза простагландинов (Дейл, Формен, 1998).

Противовоспалительный эффект связан с влиянием на разные звенья регуляции гомеостаза. Одним из основных элементов их действия является нормализующее влияние на повышенную проницаемость капилляров и на процессы микроцеркуляции. Салицилаты уменьшают влияние на проницаемость сосудов брадикинина, гистамина и других биогенных веществ (так называемых «медиаторов воспаления»). Они тормозят активность некоторых ферментов, участвующих в образовании «медиаторов воспаления» (Сигидин и др., 1988; Машковский, 1997). Салицилаты обладают выраженной антигиалуронидазной активностью. Препараты этой группы тормозят образование АТФ и уменьшают, таким образом, энергетическое обеспечение биохимических процессов, играющих роль в воспаление (увеличивающих, в частности, сосудистую проницаемость и миграцию лейкоцитов) (Сигидин и др., 1988; Дейл, Формен, 1998; Машковский, 1997). Возможно, что определенную роль в улучшении микроциркуляции играет фибринолитическая активность противовоспалительных веществ (индуметацина, производных пиразолона и др.). Не исключено, что в механизме действия салицилатов играет роль иммунодепрессивный эффект.

Условно наиболее активные препараты этого ряда иногда обозначают антипростагландиновые вещества. В действительности механизм действия этих препаратов не ограничивается влиянием на биосинтез простагландинов. Они вмешиваются в разные звенья патогенитической цепи воспаления (Сигидин и др., 1988; Машковский, 1997; Дейл, Формен, 1998). Характерным для действия этих препаратов является стабилизирующее влияние на мембрану лизосом и как следствие - торможение клеточной реакции на флогогенное раздражение, на комплекс антиген-антитело и торможение высвобождения протеаз (такое действие присуще, в частности, салицилатам, идометацину, бутадиону). Эти препараты предотвращают денатурацию белков и обладают антикомплементарной активностью. Они ингибируют также активность фермента фосфодиэстеразы и повышают концентрацию цАМФ (Дейл, Формен, 1998).

Также предполагалось, что противовоспалительное действие салицилатов связано с их стимулирующим влиянием на систему гипофиз – кора надпочечников, сопровождающимся усилением выделения эндогенных кортикостероидов (Сигидин и др., 1988; Машковский, 1997). Данные последнего времени показывают, однако, что салицилаты оказывают противовоспалительный эффект и при подавлении функции надпочечников.

Оказывают сильное стимулирующее действие на аденилациклазу, активируя тем самым цАМФ-зависимую киназу. Вызывает противовоспалительный эффект. По сравнению с ацетилсалициловой кислотой салицилат является более слабым ингибитором синтеза простагландинов (Дейл, Формен, 1998; Преображенский, Афанасьев, 1993).

В настоящее время изучаются альтернативные механизмы действия аспирина. Оказалось, что он оказывает экспрессивное влияние на фактор транскрипции, который регулирует синтез противовоспалительных медиаторов, а также образование реактивных кислородных радикалов; уменьшает способность липопротеидов низкой плотности к окислению; усиливает синтез ферритина, который обладает активностью антиоксиданта; увеличивает синтез некоторых антивовоспалительных медиаторов. Доказано, что аспирин при мигрени так же эффективен, как и специфические препараты (Сигидин и др., 1988).

Противовоспалительный и анальгезирующий эффект препаратов этой группы следует, таким образом, рассматривать как взаимосвязанный процесс. Взаимная связь определяется и влиянием препаратов на нервную систему. Анальгезирующий компонент способствует облегчению течения воспалительного процесса, а уменьшение явлений воспаления является причинным элементом болеутоляющего эффекта.

Несмотря на более чем 100-летний период, прошедший с момента ее открытия, еще далеко до раскрытия ее полного терапевтического потенциала и механизма действия. Не прекращаются попытки создания лекарственных форм, которые могли бы улучшить переносимость АСК. Результаты исследований свидетельствуют о том, что назначение аспирина определенной категории больных позволяет снизить риск развития серьезных сердечно-сосудистых осложнений примерно на одну четверть (Метелица, 1996; Преображенский, Афанасьев, 1993). Назначение ацетилсалициловой кислоты в остром периоде ишемии миокарда позволило достоверно снизить частоту сердечно-сосудистых осложнений. Эффективность АСК в острой стадии ишемии миокарда возрастает при комбинации с тромболитиками – до 42%. Аспирин показан для пациентов с нестабильной стенокардией, с хронической сердечной недостаточность, для людей после операций на клапанах сердца. Следует упомянуть, что сахарный диабет ассоциируется с повышенным риском развития сердечно-сосудистых событий. Поскольку сахарный диабет также сопровождается гиперактивностью тромбоцитов, значительно повышенным сывороточным уровнем тромбоксана А₂, ускоренным обменом тромбоцитов, более быстрым развитием атеросклероза и повышенной частотой развития тромбоэмболий, это предполагает, что больные сахарным диабетом с коронарными нарушениями в первую очередь могли бы получить пользу от приема АСК.

Раскрытие механизма действия ацетилсалициловой кислоты, благодаря которому аспирин снижает уровень глюкозы в крови. Это открытие вплотную подводит к пониманию механизмов развития резистентности к инсулину, лежащей в основе сахарного диабета II типа 52].