Глава 2. Грипп и парагрипп

Грипп – это острое респираторное заболевание, вызываемое различными типами вирусов гриппа. Клинически характеризуется острым началом, лихорадкой, выраженной интоксикацией и поражением респираторного тракта ( А. П. Казанцев, 1979)

Этиология

Возбудители гриппа относятся к семейству ортомиксовирусов (Orthomyxoviridae) и являются пневмотропными вирусами. Схематическое строение вируса гриппа представлено на схеме. 1. Геном вируса складывается из 8 фрагментов однонитчатой РНК, которые кодируют 10 вирусных белков. Фрагменты РНК имеют общую белковую оболочку, соединяющую их, образуя антигенно-стабильный рибонуклеопротеид (S-антиген), который определяет принадлежность вируса к серотипу А, В или С. Снаружи вирус покрыт двойным липидным слоем, с внутренней стороны которого находится слой мембранного белка. (В. П. Малый, М. Г. Романцов, Т. В. Сологуб, 2007г.)

Схема. 1. Схематическое строение вируса гриппа

Над оболочкой вируса поднимаются два типа «шипов» (гликопротеины) — гемагглютинин (Н) и нейраминидаза (N) — поверхностные антигены вируса гриппа. Гемагглютинин — полипептид, назван так благодаря способности гемолизировать эритроциты. Он имеет высокую изменчивость и иммуногенность, обеспечивая прикрепление вируса к клетке. Нейраминидаза — это гликопротеидный комплекс, который определяет ферментативную активность, отвечает за способность вирусной частицы проникать в клетку хозяина и выходить из нее после размножения.

Гемагглютинин и нейраминидаза являются факторами агрессии вируса гриппа. Интенсивность интоксикации при гриппе определяется свойствами гемагглютинина, а нейраминидаза обладает выраженным иммунодепрессивным действием. Оба поверхностных антигена характеризуются выраженной способностью к изменчивости, в результате чего появляются новые антигенные варианты вируса. Гемагглютинины 1, 2, 3-го типов и нейраминидазы 1, 2-го типов содержат вирусы, которые поражают человека. Другие антигены характерны для вирусов гриппа животных (свиней, собак, лошадей, многих видов птиц и др.). (В. П. Малый, М. Г. Романцов, Т. В. Сологуб, 2007г.)

Патогенез

Входными воротами для вирусов гриппа является эпителий дыхательных путей. Однако организм человека в течение столетий совершенствовал механизмы защиты и первой их линией являются неспецифические факторы. К ним относятся вязкие свойства слизи, постоянное движение ресничек цилиндрического эпителия, неспецифические ингибиторы репликации вируса, которые содержатся в секрете дыхательных путей, макрофаги, захватывающие вирус, секреторный IgA. Факторами защиты являются также лектины С-типа (конагглютинин, манозосвязывающий белок, белки А и D сурфактанта), которые связываются с углеводами вируса, вызывают его агрегацию, приводя к опсонизирующему действию. Для того чтобы произошло инфицирование, вирус должен побороть факторы неспецифической резистентности дыхательных путей. Главной мишенью вируса являются клетки цилиндрического реснитчатого эпителия. (В. П. Малый, М. Г. Романцов, Т. В. Сологуб, 2007г.)

Переборов сопротивление ослабленных ресничек, возбудитель попадает в носоглотку и поддается действию высокоактивного секрета клеток. Белки секрета слизистых желез способны неспецифически ингибировать гемагглютинирующую и инфекционную активность вируса гриппа. Это действие обусловлено наличием в секрете гликопротеидов, которые содержат значительное количество N-ацетилнейраминовой кислоты. Существуют сезонные колебания содержания ингибиторов. Наиболее активны они в летне-осенний период, а в период эпидемии гриппа (зима) содержание ингибиторов снижается. Погибшие клетки отрываются и захватываются макрофагами, а также удаляются с секретом дыхательных путей. В подслизистом слое в результате высвобождения биологически активных веществ (гистамин, серотонин, кинины, простагландины) возникает реакция сосудов, форменных элементов крови, образование мелких тромбов и кровоизлияний, диапедез мононуклеаров и нейтрофильных лейкоцитов, отек, местные нарушения метаболизма, изменения рН среды в кислую сторону и тому подобное. При этом патологический воспалительный процесс наиболее выражен в трахее и бронхах.

Наличие токсикоза при гриппе является существенной особенностью патогенеза. Симптомы интоксикации являются следствием резорбции токсичных субстанций вирусов, продуктов нарушенного обмена веществ, что прямо или опосредованно влияет на органы и системы. Вирус обладает токсическим действием на сосудистую систему, значительно повышая проницаемость и ломкость сосудов, что в комплексе с расстройствами микроциркуляции может приводить к развитию геморрагического синдрома. В возникновении циркуляторных расстройств, кроме прямого действия на сосудистую стенку, большое значение имеет нейротропность вируса. Характерны фазовые повреждения вегетативной нервной системы, касающиеся двух ее частей (симпатической и парасимпатической): гипертензия изменяется гипотензией, тахикардия — брадикардией, повышается секреция слизи в дыхательных путях, появляется потливость.

Проникая в более глубокие слои эпителия, вирус встречается со второй линией специфической обороны (интерферон, циркулирующие антитела классов IgM, IgG, IgE, температурная реакция). (В. П. Малый, М. Г. Романцов, Т. В. Сологуб, 2007г.)

При гриппе в ответ на инфицирование развиваются ранние цитокиновые реакции (РЦР) как наиболее быстрый ответ на вирус. Здесь мы имеем дело с естественным (врожденным) и наиболее распространенным вариантом РЦР на вирус гриппа как на внутриклеточного паразита, когда вирус сам включает систему интерферона, играя роль природного индуктора.

Каскад внутриклеточных событий, который наблюдается после внедрения вируса, обусловлен индукцией образования ИФН и в последующем разрушением вирусных информационных РНК, благодаря действию 2'-5'-олигоаденилсинтетазы и активации эндонуклеазы. Параллельно активированная протеинкиназа фосфорилирует а-субъединицу фактора, который инициирует трансляцию, что приводит к блокировке синтеза вирусных белков. Все это приводит к угнетению репродукции широкого спектра РНК и ДНК-содержащих вирусов за счет прямого внутриклеточного антивирусного эффекта. Эти явления происходят в течение первых часов после проникновения вируса гриппа в организм. (В. П. Малый, М. Г. Романцов, Т. В. Сологуб, 2007г.)

Интерфероны (в первую очередь ИФН-b или так называемые интерфероны I типа) имеют способность к активации естественных киллеров (ЕК) и цитотоксических лимфоцитов. В результате на этом этапе вирусного инфицирования локально осуществляются три взаимосвязанных действия:

• внутриклеточная ингибиция интерферонами репродукции вирусов;

• удаление посредством ЕК и ЦТЛ (цитотоксические Т-лимфоциты)инфицированного материала;

• защита вновь образованным интерфероном окружающих незараженных клеток от возможного заражения.

Интерферон распределяется по организму, связывается со специфическими рецепторами здоровых неповрежденных клеток и делает их невосприимчивыми к вирусу. С интерферонсвязанных неинфицированных клеток вокруг очага вирусной инфекции образуется заслон для последующего распространения инфекции. Кроме того, интерферон активирует почти все иммунные реакции (модуляция взаимосвязи между эндокринной и иммунной системами, активация макрофагов, повышение цитотоксичности, стимуляция экспрессии антигенов ГКГ (главный комплекс гистосовместимости) I и II классов).

Однако описанные эффекты ИФН нередко являются недостаточными для завершения инфекционного процесса. Подобное имеет место при сниженном сопротивлении организма, дефектности системы ИФН и иммунитета, неблагоприятной экологической ситуации, действии стрессов и др. (В. П. Малый, М. Г. Романцов, Т. В. Сологуб, 2007г.)

В итоге развивается острое заболевание, которое сопровождается продукцией каскада ранних цитокинов (второй этап РЦР), активацией CD4+ и CD8+ Е-клеток с последующим развитием специфического, опосредствованного Т- и В-клеточного иммунитета. В этих случаях кроме ИФН 1-го типа синтезируются такие ранние цитокины, как фактор некроза опухоли, образуются интерлейкины (IL) 1b, 6, 10 и 15, а также трансформирующий фактор роста (TGF). На этом этапе уже отмечается вариабельность РЦР при разных вирусных инфекциях. Продукция ИФН-b считается ключевым доминантным признаком инфицирования вирусом.

ИФН а/b вызывает лейкопению, лимфаденопатию, миграцию клеток из красной пульпы селезенки в белую пульпу, то есть происходит перераспределение клеток для последующих иммунорегуляторных эффектов. ИФН а/b могут усилить специфический иммунный ответ при гриппе в период первичной инфекции за счет притягивания популяции В- и Е-клеток в места воспаления для антигенной презентации.

Первыми на инфекцию начинают реагировать макрофаги, в них происходит расщепление вирусной частицы на отдельные пептиды, которые продвигаются к поверхности клетки, здесь (на мембране макрофага) они контактируют с молекулами ГКГ I и II классов. ИФН, который секретируется ИЛ-1, усиливает экспрессию антигена ГКГ. Выраженное синергичное действие ИЛ-1 и ИЛ-2 способствует пролиферации предшественников Т-клеток в вилочковой железе. В очаг инфекции направляются Т-лимфоциты (хелперы), которым и предоставляются фрагменты антигена в комплексе с молекулами ГКГ. В активации Т-хелперов принимают участие ИЛ-4, ИЛ-6 и ФНО. Возможна ситуация, когда Т-лимфоциты способны непосредственно связывать вирусные антигены при участии антигенов II класса ГКГ. Потом подключаются ЦТЛ и NK-клетки, которые являются основными факторами ликвидации инфицированных вирусом клеток. Но роль CD8+ ЦТЛ двойственна: с одной стороны, они более эффективно по сравнению с другими субпопуляциями элиминируют вирус из отделов нижних дыхательных путей, с другой — усиливают реакции локального воспаления, вызывая в эксперименте синдром респираторного дистресс-синдрома. Результатом этого взаимодействия может стать победа вируса, тогда макроорганизм подключает факторы гуморального иммунитета (местного и общего). (В. П. Малый, М. Г. Романцов, Т. В. Сологуб, 2007г.)

Основу специфического местного иммунитета составляет секреторный IgA. В его синтезе принимают участие клетки реснитчатого эпителия, макрофаги, Т-лимфоциты, клетки секреторного эпителия. Макрофаги, локализованные в пространствах между эпителиальными клетками, захватывают обломки разрушенных вирусом клеток, метаболизируют их. Антигены, подготовленные макрофагами, активизируют Т- и В-лимфоциты, которые превращаются в плазмоциты, продуцируют антитела класса IgA. Выполняя важные эффекторные функции, IgA играет роль молекулы, которая регулирует функции клеток иммунной системы, в частности альвеолярных макрофагов, несущих рецепторы к Fc-фрагменту этого Ig. Так, иммунные комплексы, которые содержат антитела класса А, индуцируют в моноцитах-макрофагах синтез ФНО-а ( фактор некроза опухоли-а )и СЗ-комплемента С. Секреторные IgA связывают вирус и препятствуют его выходу из организма в активной форме, что ограничивает циркуляцию вируса среди людей.

При первой встрече с вирусом через 3-5 дней образуются антитела класса IgM. Повышение их содержания свидетельствует об остроте инфекционного процесса. Высокое содержание Ig в крови является показателем устойчивости организма к инфекции. IgE — единственный тип антител, который вступает во взаимодействие с мембраной тучных клеток (в клинической картине наблюдаются приступы бронхоспазма).

Иммунные механизмы при первичной встрече с вирусом запоминаются организмом в виде информации, заложенной в клетки памяти (иммунологическая память), и при повторной встрече с вирусом той же антигенной разновидности иммунные реакции протекают быстрее и более эффективно. Создание иммунной памяти об антигене является целью применения вакцин. С их помощью создается и поддерживается защитная концентрация противогриппозных антител. Антитела, вступая во взаимосвязь с антигеном, образуют иммунные комплексы. Иногда вместе с защитными функциями они могут стать причиной тяжелых иммунопатологических состояний. Циркулируя по всему организму, они оседают в тканях, вызывая воспалительные реакции в капиллярах клубочков почек и синовиальных оболочек суставов. Частично вирус из организма выделяется почками, что, возможно, и обусловливает тот факт, что в эпителии дистальных канальцев, как и в эндотелии капилляров клубочков, оказывается значительное количество антигена вируса. Почками также выделяются иммунные комплексы, фрагменты клеток, что приводит к сенсибилизации тканей почки и впоследствии, через несколько недель и даже месяцев после перенесенного заболевания, может послужить причиной возникновения гломерулонефрита. Инициатором в этом случае может быть фактор, который имеет антигенную природу (например, переохлаждение). (В. П. Малый, М. Г. Романцов, Т. В. Сологуб, 2007г.)

Находясь в окружении антител, вирус может сохранять свою структуру и при разрушении комплекса опять поражать чувствительные клетки. Длительная циркуляция комплексов приводит к инфицированию все большего количества клеток, к поддержке инфекции и к персистенции. В данное время не исключается возможность длительной персистенции вируса гриппа в ЦНС по типу медленной инфекции с развитием впоследствии такого патологического состояния, как паркинсонизм. Это изменяет представление о гриппе как об острой инфекции. Установлено, что в 50% случаев антиген вируса гриппа сохраняется в периферических лимфоидных клетках и в крови до 120-200 и более дней.

При гриппе роль антигена могут играть не только структура вируса, но и измененные вирусом структуры клеток, и уже к ним синтезируются антитела, с которыми начинают вступать во взаимодействие нормальные клетки, в результате чего возникает угроза развития аутоиммунопатологического состояния. (В. П. Малый, М. Г. Романцов, Т. В. Сологуб, 2007г.)

Эпидемиология.  

Эпидемиология гриппа своеобразна и не имеет аналогов среди других инфекционных заболеваний. Грипп передается воздушно-капельным путем. Больной или носитель (часть зараженных переболевает гриппом в инаппарантной или стертой форме) выделяют вирус вместе со слизью носоглотки и верхних дыхательных путей не только при кашле и чиханье, но и при разговоре. Так как инкубационный период болезни очень короток и не превышает 1—2 дней, то возникшая эпидемия распространяется довольно быстро, охватывая все новые и новые восприимчивые контингенты населения. Дальнейшее развитие эпидемии регулируется иммунитетом, который развивается после болезни через 1—1,5 недели и поэтому по мере нарастания иммунной прослойки эпидемия гриппа идет на убыль. В условиях даже большого города на это уходит около месяца, а при нынешних широких связях между странами и быстрых транспортных средствах эпидемии гриппа в течение немногих месяцев охватывают население многих стран, нередко — все полушарие или даже всю планету. Такие обширные эпидемии называются пандемиями.( Букринская А.Г.,1986г.)

Парагрипп – острое заболевание респираторного тракта, характеризующееся умеренной интоксикацией и преимущественным поражением слизистых оболочек носа и гортани. (Е. Г. Кокорева, 2005г.)

Этиология.

Вирусы парагриппа человека относят к семейству парамиксовирусов. Вирусы парагриппа содержат РНК, имеют большие размеры – 150–200 нм, нестойки в окружающей среде. От вирусов гриппа их отличают стабильность антигенной структуры. (Е. Г. Кокорева, 2005г.)