Вопрос 21

ПРАВИЛА НАЗНАЧЕНИЯ И ДОЗИРОВАНИЯ

Индивидуализация выбора препарата

Для каждого больного следует подбирать наиболее эффек­тивный препарат с наилучшей переносимостью. Причем, это мо­жет быть любое НПВС, но в качестве противовоспалительного не­обходимо назначать препарат из I группы. Чувствительность боль­ных к НПВС даже одной химической группы может варьировать в широких пределах, поэтому неэффективность одного из препа­ратов еще не говорит о неэффективности группы в целом.

При использовании НПВС в ревматологии, особенно при за­мене одного препарата другим, необходимо учитывать, что разви­тие противовоспалительного эффекта отстает по времени от аналыезирующего. Последний отмечается в первые часы, в то вре­мя как противовоспалительный - через 10-14 дней регулярного приема, а при назначении напроксена или оксикамов еще позднее - на 2-4 неделе.

Дозировка

Любой новый для данного больного препарат необходимо на­значать сначала в наименьшей дозе. При хорошей переносимости через 2-3 дня суточную дозу повышают. Терапевтические дозы НПВС находятся в широком диапазоне, причем в последние годы наметилась тенденция к увеличению разовых и суточных доз пре­паратов, характеризующихся наиболее хорошей переносимостью (напроксен, ибупрофен), при сохранении ограничений на макси­мальные дозы аспирина, индометацина, фенилбутазона, пирокси-кама. У некоторых больных лечебный эффект достигается только при использовании очень высоких доз НПВС.

19

Время приема

При длительном курсовом назначении (например, в ревмато­логии) НПВС принимают после еды. Но для получения быстро­го анальгезирующего или жаропонижающего эффекта предпочти­тельнее назначать их за 30 минут до или через 2 часа после еды, запивая 1/2-1 стаканом воды. После приема в течение 15 минут же­лательно не ложиться в целях профилактики развития эзофагита.

Момент приема НПВС может определяться также временем максимальной выраженности симптомов заболевания (боль, ско­ванность в суставах), то есть с учетом хронофармакологии препа­ратов. При этом можно отходить от общепринятых схем (2-3 раза в день) и назначать НПВС в любое время суток, что нередко поз­воляет достичь большего лечебного эффекта при меньшей суточ­ной дозе.

При выраженной утренней скованности целесообразен как можно более ранний (сразу после пробуждения) прием быстро всасывающихся НПВС или назначение длительно действующих препаратов на ночь. Наибольшей быстротой всасывания в желу­дочно-кишечном тракте и, следовательно, более быстрым наступ­лением эффекта обладают напроксен-натрий, диклофенак-калий, водорастворимый ("шипучий") аспирин, кетопрофен.

Монотерапия

Одновременное применение двух или более НПВС не целе­сообразно по следующим причинам:

- эффективность таких комбинаций объективно не доказана;

- в ряде подобных случаев отмечается снижение концентра­ции препаратов в крови (например, аспирин снижает концентра­цию индометацина, диклофенака, ибупрофена, напроксена, пирок-сикама), что ведет к ослаблению эффекта;

- возрастает опасность развития нежелательных реакций.

Исключением является возможность применения парацета­мола в сочетании с каким-либо другим НПВС для усиления аналь­гезирующего эффекта.

У некоторых больных два НПВС могут назначаться в разное время суток, например, быстровсасывающийся - утром и днем, а длительнодействующий - вечером.

20

ЛЕКАРСТВЕННЫЕ ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ

Довольно часто больным, которые получают НПВС, назнача­ют и другие лекарственные препараты. При этом обязательно сле­дует учитывать возможность их взаимодействия друг с другом. Так, НПВС могут усиливать действие непрямых антикоагулянтов и пероралъных гипогликемических средств. В то же время, они ос­лабляют эффект антигипертензивных препаратов, повышают токсичность антибиотиков-аминогликозидов, дигоксина и некото­рых других лекарственных средств, что имеет существенное кли­ническое значение и влечет за собой ряд практических рекоменда­ций (табл. 4). Следует, no-возможности, избегать одновременного назначения НПВС и диуретиков, ввиду, с одной стороны, ослаб­ления диуретического эффекта и, с другой, риска развития почеч­ной недостаточности. Наиболее опасной является комбинация ин-дометацина с триамтереном.

Многие препараты, назначаемые одновременно с НПВС, в свою очередь, могут влиять на их фармакокинетику и фармакоди-намику:

- алюминийсодержащие антациды (альмагель, маалокс и дру­гие) и холестирамин ослабляют всасывание НПВС в желудочно-ки­шечном тракте. Поэтому сопутствующее назначение таких антаци-дов может потребовать увеличения дозы НПВС, а между приема­ми холестирамина и НПВС необходимы интервалы не менее 4 ча­сов;

- натрия бикарбонат усиливает всасывание НПВС в желу­дочно-кишечном тракте;

- противовоспалительное действие НПВС усиливают глюко-кортикоиды и "медленно действующие" (базисные) противовоспа­лительные средства (препараты золота, аминохинолины);

- аналъгезирующий эффект НПВС усиливают наркотические анальгетики и седативные препараты.

ВЛИЯНИЕ НПВС НА ЭФФЕКТ ДРУГИХ ПРЕПАРАТОВ

По Brooks P.M., Day R.O., 1991 (7) с дополнениями

Препарат	нпвс	Действие	Рекомендации
Фармакокинетическое	взаимодействие
Непрямые	Фснилбутазон	Торможение метаболизма в печени,	Избегать этих НПВС, если возможно
антикоагулянты	Оксифенбутазон	усиление антикоагулянтного эффекта	или проводить строгий контроль
	Все, особенно	Вытеснение из связи с белками плазмы,	Избегать НПВС, если возможно,
	аспирин	усиление антикоагулянтного эффекта	или проводить строгий контроль
Пероральные	Фенилбутазон	Торможение метаболизма в печени,	Избегать НПВС, если возможно,
гипогликемические	Оксифенбутазон	усиление гипогликемического эффекта	или строго контролировать уровень
препараты			глюкозы в крови
(производные	Все, особенно	Вытеснение из связи с белками плазмы,
сульфонилмочевины)	аспирин	усиление гипогликемического эффекта
Дигоксин	Все	Торможение почечной экскреции	Избегать НПВС, если возможно,
		дигоксина при нарушении функции	или строго контролировать клиренс
		почек (особенно у детей младшего	креатинина и концентрацию
		возраста и пожилых), повышение его	дигоксина в крови
		концентрации в крови, увеличение
		токсичности. При нормальной функции
		почек взаимодействие менее вероятно.
-	^^^^	•вшммшмимш* ,	•
Антибиотики-	Все	Торможение почечной экскреции	Строгий контроль концентрации
аминогликозилы		аминогликозидов, повышение их	аминогликозидов в крови
		концентрации в крови
Метотрексат	Все	Торможение почечной экскреции	Одновременное назначение противо-
(высокие		метотрексата, повышение его концен-	показано. Допустимо использование
"неревматологические"		трации в крови и токсичности	НПВС в промежутках между
дозы)		(взаимодействия с "ревматологической"	циклами химиотерапии
	•	дозой метотрексата не отмечается)
Препараты лития	Все	Торможение почечной экскреции	Использовать аспирин или сулиндак,
	(в меньшей	лития, повышение его концентрации	если необходимо назначение НПВС.
	степени -	в крови и токсичности	Строгий контроль концентрации
	аспирин,		лития в крови
	сулиндак)
Фенитоин	Фенилбутазон	Торможение метаболизма, повышение	Избегать этих НПВС, если возможно,
	Оксифенбутазон	концентрации в крови и токсичности	или строго контролировать концент-
			рацию фенитоина в крови
Фармакодинамическое взаимодействие
Антигипертензивные	В наибольшей	Ослабление гипотензивного действия	Использовать сулиндак и, по-возмож-
препараты	степени -	за счет торможения синтеза ПГ в	ности, избегать других НПВС при
Бета-блокаторы	индометацин,	почках (задержка натрия и воды) и	гипертензии. Строгий контроль
Диуретики	Фенилбутазон.	сосудах (вазоконстрикция)	артериального давления. Может
Ингибиторы АПФ*	В наименьшей -		потребоваться усиление антигипер-
	сулиндак.		тензивной терапии

(Продолжение таблицы 4)

Препарат	нпвс	Действие	Рекомендации
Диуретики	В наибольшей	Ослабление диуретического и натрий-	Избегать НПВС (кроме сулиндака)
	степени -	уретичсского действия, ухудшение	при сердечной недостаточности,
	индометацин,	состояния при сердечной недоста-	строго контролировать состояние
	фенилбутазон.	точности	пациента
	В наименьшей -
'	сулиндак.
Непрямые		Увеличение риска желудочно-кишечных	Избегать НПВС, если возможно
антикоагулянты		кровотечений вследствие повреждения
		слизистой и торможения агрегации
		тромбоцитов
Комбинации повышенного риска
Диуретики
Все	Все	Повышенный риск развития почечной	Избегать таких комбинаций,
	(в меньшей	недостаточности	если возможно
	степени -		i
	сулиндак)
Триамтерен	Индометацин	Высокий риск развития острой	Комбинация противопоказана
		почечной недостаточности
Все калий-	Все	Высокий риск развития гиперкалиемии	Избегать таких комбинаций или
сберегающие			строго контролировать уровень
			калия в плазме

ХАРАКТЕРИСТИКА ОТДЕЛЬНЫХ ПРЕПАРАТОВ

НПВС С ВЫРАЖЕННОЙ ПРОТИВОВОСПАЛИТЕЛЬНОЙ АКТИВНОСТЬЮ

НПВС, относящиеся к данной группе, обладают клинически значимым противовоспалительным действием, поэтому находят широкое применение прежде всего в качестве противовоспалитель­ных средств, в том числе при ревматологических заболеваниях у взрослых и детей. Многие из препаратов используются также как анальгетики и антипиретики.

АЦЕТИЛСАЛИЦИЛОВАЯ КИСЛОТА (Аспирин, Аспро, Колфарит)

Ацетилсалициловая кислота является старейшим НПВС. При проведении клинических испытаний она, как правило, служит стандартом, с эффективностью и переносимостью которого срав­нивают другие НПВС.

Аспирин - это торговое название ацетилсалициловой кисло­ты, предложенное фирмой "Байер" (Германия). С течением време­ни оно стало настолько отождествляться с данным препаратом, что сейчас в большинстве стран мира используется как генерическое.

Фармакодинамика аспирина зависит от суточной дозы:

малые дозы - 30-325 мг - вызывают торможение агрегации тромбоцитов;

средние дозы - 1,5-2 г - оказывают анальгезирующее и жа­ропонижающее действие;

большие дозы - 4-6 г - обладают противовоспалительным эффектом.

25

В дозе более 4 г аспирин усиливает экскрецию мочевой кис­лоты (урикозурическое действие), при назначении в меньших до­зах ее выведение задерживается.

Фармакокинетика

Хорошо всасывается в желудочно-кишечном тракте. Всасы­вание аспирина усиливается при измельчении таблетки и приеме ее с теплой водой, а также при использовании "шипучих" табле­ток, которые перед приемом растворяются в воде. Период полувы­ведения аспирина составляет всего 15 минут. Под действием эсте-раз слизистой желудка, печени и крови от аспирина отщепляется салицилат, который обладает основной фармакологической актив­ностью. Максимальная концентрация салицилата в крови развива­ется через 2 часа после приема аспирина, период полувыведения его составляет 4-6 часов. Метаболизируется в печени, выделяется с мочой, причем при повышении рН мочи (например, в случае на­значения антацидов) выведение усиливается. При использовании больших доз аспирина возможно насыщение метаболизирующих ферментов и увеличение периода полувыведения салицилата до 15-30 часов.

взаимодействия

Глюкокортикоиды ускоряют метаболизм и экскрецию аспи­рина.

Всасывание аспирина в желудочно-кишечном тракте усили­вают кофеин и метоклопрамид.

Аспирин ингибирует желудочную алкоголь-дегидрогеназу, что ведет к повышению уровня этанола в организме, даже при его умеренном (0,15 г/кг) употреблении (8).

Нежелательные реакции

Гастпротпоксичностпь. Даже при использовании в низких дозах - 75-300 мг/сут (в качестве антиагреганта) - аспирин может вы­зывать повреждение слизистой желудка и вести к развитию эрозий и/или язв, которые довольно часто осложняются кровотечениями. Риск кровотечений является дозозависимым: при назначении в до­зе 75 мг/сут он на 40% ниже, чем в дозе 300 мг, и на 30% ниже, чем в дозе 150 мг (9). Даже незначительно, но постоянно кровото­чащие эрозии и язвы могут вести к систематической потере крови с калом (2-5 мл/сут) и развитию железодефицитной анемии.

26

Несколько меньшую гастротоксичность имеют лекарствен­ные формы с кишечно-растворимым покрытием. У некоторых больных, принимающих аспирин, возможно развитие адаптации к его гастротоксическому действию. В ее основе лежит местное уси­ление митотической активности, уменьшение нейтрофильной ин­фильтрации и улучшение кровотока (9).

Повышенная кровоточивость вследствие нарушения агрега­ции тромбоцитов и торможения синтеза протромбина в печени (последнее - при дозе аспирина более 5 г/сут), поэтому примене­ние аспирина в сочетании с антикоагулянтами опасно.

Реакции гиперчувствительности: кожные сыпи, бронхос-пазм. Выделяется особая нозологическая форма - синдром Фер-нан-Видаля ("аспириновая триада"): сочетание полипоза носа и/или придаточных пазух, бронхиальной астмы и полной непере­носимости аспирина. Поэтому аспирин и другие НПВС рекомен­дуется с большой осторожностью применять у больных бронхи-• альной астмой.

Синдром Peg — развивается при назначении аспирина детям с вирусными инфекциями (грипп, ветряная оспа). Проявляется тя­желой энцефалопатией, отеком мозга и поражением печени, кото­рое протекает без желтухи, но с высоким уровнем холестерина и печеночных ферментов. Дает очень высокую летальность (до 80%). Поэтому не следует применять аспирин при острых респиратор­ных вирусных инфекциях у детей первых 12 лет жизни.

Передозировка или отравление в легких случаях проявляется симптомами "салицилизма": шум в ушах (признак "насыщения" салицилатом), оглушенность, снижение слуха, головная боль, на­рушения зрения, иногда тошнота и рвота. При тяжелой интокси­кации развиваются нарушения со стороны центральной нервной системы и водно-электролитного обмена. Отмечается одышка (как результат стимуляции дыхательного центра), нарушения кислот­но-основного состояния (сначала респираторный алкалоз из-за по­терь углекислоты, затем метаболический ацидоз вследствие угне­тения тканевого обмена), полиурия, гипертермия, обезвоживание. Возрастает потребление кислорода миокардом, может развиться сердечная недостаточность, отек легких. Наиболее чувствительны к токсическому действию салицилата дети до 5 лет, у которых так же, как и у взрослых, оно проявляется выраженными нарушения­ми кислотно-основного состояния и неврологическими симптома-

27

ми. Тяжесть интоксикации зависит от принятой дозы аспирина (табл. 5).

При приеме 150-300 мг/кг отмечается интоксикация от сла­бой до умеренной степени, доза 300-500 мг/кг ведет к тяжелому отравлению, а доза более 500 мг/кг является потенциально леталь­ной. Меры помощи приведены в табл. 6.

Таблица 5

СИМПТОМЫ ОСТРОГО ОТРАВЛЕНИЯ АСПИРИНОМ У ДЕТЕЙ

Applied Therapeutics, 1996 (10)

Принятая доза (мг/кг)

Степень интоксикации

Симптоматика

150-300

300-500

> 500

Слабая/ умеренная

Тяжелая

Потенциально летальная

Слабая: одышка от слабой до умеренной степени, иногда заторможенность. Умеренная: сильная одышка, заторможенность или возбуждение.

Сильная одышка, кома, иногда судороги.

Кома, судороги, коллапс.

Показания

Аспирин является одним из препаратов выбора для лечения ревматоидного артрита, в том числе и ювенильного. Согласно ре­комендациям большинства последних руководств по ревматологии противовоспалительную терапию при ревматоидном артрите сле­дует начинать именно с аспирина. При этом, однако, необходимо иметь в виду, что его противовоспалительный эффект проявляет­ся при приеме высоких доз, которые могут плохо переноситься многими больными.

Очень часто аспирин используется как анальгетик и антипи­ретик. Контролируемые клинические исследования показали, что аспирин может оказывать эффект при многих болях, включая бо­левой синдром при злокачественных опухолях (11). Сравнитель­ная характеристика аналыезирующего действия аспирина и дру­гих НПВС представлена в табл. 7.

28

Таблица 6 МЕРЫ ПОМОЩИ ПРИ ИНТОКСИКАЦИИ АСПИРИНОМ

- Промывание желудка.

- Введение активированного угля - до 15 г.

- Обильное питье (молоко, сок) - до 50-100 мл/кг/сутки.

- Внутривенное введение нолиионных гипотонических растворов (1 часть 0,9% натрия хлорида и 2 части 10% глюкозы)

- При коллапсе - внутривенное введение коллоидных растворов.

- При ацидозе - внутривенное введение натрия бикарбоната. Не рекомендуется вводить до определения рН крови, особенно у детей, при анурии.

- Внутривенное введение калия хлорида.

- Физическое охлаждение с помощью воды, но не спирта!

- Гемосорбция.

- Заменное переливание крови.

- При почечной недостаточности - гемодиализ.

Несмотря на то, что большинство НПВС in vitro обладает способностью тормозить агрегацию тромбоцитов, в клинике в ка­честве антиагреганта наиболее широко применяется аспирин, так как в контролируемых клинических исследованиях доказана его эффективность при стенокардии, инфаркте миокарда, транзитор-ных нарушениях мозгового кровообращения и некоторых других заболеваний. Аспирин назначают сразу же при подозрении на ин­фаркт миокарда или ишемический инсульт. В то же время, аспи­рин слабо влияет на тромбообразование в венах, поэтому его не следует использовать для профилактики послеоперационных тромбозов в хирургии, где препаратом выбора является гепарин.

Установлено, что при длительном систематическом (много­летнем) приеме в малых дозах (325 мг/сут) аспирин снижает час­тоту развития колоректального рака. В первую очередь профилак­тический прием аспирина показан лицам из групп риска по коло-ректальному раку: семейный анамнез (колоректальный рак, адено­ма, аденоматозный полипоз); воспалительные заболевания толсто­го кишечника; рак груди, яичников, эндометрия; рак или аденома толстого кишечника (12).

ИНДОМЕТАЦИН

(Индоцид, Индобене, Метиндол, Эльметацин)

Индометацин является одним из наиболее мощных НПВС.

Фармакокинетика

Максимальная концентрация в крови развивается через 1-2 часа после приема внутрь обычных и через 2-4 часа после приема пролонгированных ("ретард") лекарственных форм. Прием пищи

36

замедляет всасывание. При ректальном введении всасывается не­сколько хуже и максимальная концентрация в крови развивается медленнее. Период полувыведения составляет 4-5 часов.

Взаимолействия

Индометацин больше, чем другие НПВС, ухудшает почеч­ный кровоток, поэтому может значительно ослаблять действие ди­уретиков и антигипертензивных средств. Сочетание индометацина с калийсберегающим диуретиком триамтереном очень опасно, так как провоцирует развитие острой почечной недостаточности.

Нежелательные реакиии

Главный недостаток индометацина - частое развитие неже­лательных реакций (у 35-50% больных), причем их частота и вы­раженность зависят от суточной дозы. В 20% случаев из-за неже­лательных реакций препарат отменяют.

Наиболее характерны нейротпоксические реакции: головная боль (вызванная отеком мозга), головокружение, оглушенность, торможение рефлекторной деятельности; гастпротпоксичностпь (вы­ше, чем у аспирина); нефротпоксичность (не следует использовать при почечной и сердечной недостаточности); реакции гиперчувст-вителъности (возможна перекрестная аллергия с аспирином).

Показания

Индометацин особенно эффективен при анкилозирующем спондилите и остром приступе подагры. Широко используется при ревматоидном артрите и активном ревматизме. При ювенильном ревматоидном артрите является препаратом резерва. Имеется большой опыт применения индометацина при остеоартрозах тазо­бедренного и коленного суставов. Однако недавно было показано, что у больных остеоартрозами он ускоряет деструкцию суставно­го хряща. Особой областью использования индометацина являет­ся неонаталогия (см. ниже).

Прелупрежления

За счет мощного противовоспалительного эффекта индоме-тацин может маскировать клинические симптомы инфекций, по­этому у больных с инфекциями его применять не рекомендуется.

Аозировка

Взрослые: начальная доза - 25 мг 3 раза в день, максималь­но - 150 мг/день. Дозу увеличивают постепенно. Таблетки "ре-

37

тард" и ректальные свечи назначают 1-2 раза в день. Иногда их применяют только на ночь, а утром и днем назначают другое НПВС. Наружно применяют мазь.

Дети: 2-3 мг/кг/день в 3 приема.

Формы выпуска:

- таблетки с кишечнорастворимым покрытием по 25 мг;

- таблетки "ретард" по 75 мг;

- свечи по 100 мг;

- мазь, 5 и 10%.

Применение индометацина в неонатологии

Индометацин используется у недоношенных новорожденных для фармакологического закрытия открытого артериального про­тока. Причем, в 75-80% препарат позволяет добиться полного за­крытия артериального протока и избежать оперативного вмеша­тельства. Эффект индометацина обусловлен ингибированием син­теза ПГ-Е|, который поддерживает артериальный проток в откры­том состоянии. Лучшие результаты отмечаются у детей с III-IV степенью недоношенности.

Показания к назначению индометацина для закрытия арте­риального протока:

1. Масса тела при рождении до 1750 г.

2. Выраженные нарушения гемодинамики - одышка, тахи­кардия, кардиомегалия.

3. Неэффективность традиционной терапии, проведенной в течение 48 часов (ограничение жидкости, диуретики, сердечные гликозиды).

Противопоказания: инфекции, родовая травма, коагулопатии, патология почек, некротический энтероколит.

Нежелательные реакции: в основном, со стороны почек -ухудшение кровотока, повышение креатинина и мочевины крови, снижение клубочковой фильтрации, диуреза.

Дозировка

Внутрь 0,2-0,3 мг/кг 2-3 раза каждые 12-24 часа. При отсут­ствии эффекта дальнейшее применение индометацина противопо­казано.

38