32.Роль гуморальных и клеточных факторов защиты при вирусной и бактериальной инфекции.

Гуморальный противовирусный иммунный ответ в основном рассматривают как благоприятный для организма процесс, который в сочетании с клеточными иммунными механизмами, как правило, способствует выздоровлению. Однако существуют вирусы (герпесвирусы, гепатита В и др.), которые, несмотря на иммунный статус, длительно персистируют в организме хозяина. При некоторых вирусных инфекциях возможны иммунопатологические реакции. Иммунокомплексная патология лежит в основе патогенеза ряда вирусных инфекций, в том числе при лимфоцитарномхориоменингите и алеутской болезни норок. Следовательно, одним из важных аспектов защиты от данных инфекций является разработка высокоиммуногенных вакцин. Проникновение вирусов в организм, как правило, сопровождается образованием вируснейтрализующих антител. Исключение составляют ряд вирусов и прежде всего, вирус африканской чумы свиней. Инфицирование этим вирусом не индуцирует синтез вируснейтрализующих антител, хотя в сыворотке крови выявляют комплементсвязывающие, преципитирующие и задерживающие гемадсорбцию антитела. Отсутствие вируснейтрализующих антител обусловливает неспособность организма связывать и элиминировать циркулирующий вирус, что сопровождается высокой летальностью и сводит на нет попытки создания эффективной вакцины. Важное значение антител в защите от заболевания можно продемонстрировать следующим примером. Дети с тяжелой агаммаглобулинемией выздоравливают нормально от кори, но очень плохо защищены от паралитического полиомиелита, несмотря на прививку живой полиовирусной вакциной. Такие дети имели нормальный, опосредованный клетками и интерфероном иммунитет, нормальный фагоцитоз и нормальную систему комплемента, но не могли образовывать антитела, которые особенно важны, чтобы вирус с током крови не попал в нервную систему. Следует отметить, что полиовирус имеет два органа-мишени: кишечник и центральную нервную систему, которые поражаются в указанной последовательности.

Наряду с гуморальными факторами, играющими важную роль в ограничении распространения вирусов в организме, существенное значение при различных вирусных инфекциях имеет клеточный иммунитет. Доказано значение цитотоксических Т-клеток в формировании специфического иммунного статуса при многих системных инфекциях, особенно вызываемых вирусами «второй категории». Об этом свидетельствует, например, необычайно тяжелое течение болезни, обусловленное вирусом герпеса у детей с иммунодефицитом, связанным с дефектом Т-клеточной системы. Известно, что репликация аттенуированного вируса необходима прежде всего для развития выраженного клеточного иммунитета, в то время как инактивированные вакцины индуцируют, главным образом, гуморальный иммунный ответ.

33. Иммунологические аспекты вакцинации. Механизмы поствакцинального иммунитета.

Борьба с инфекционными болезнями представляет собой значительные трудности и охватывает различные методологии, включая иммунопрофилактику с помощью введения в организм человека вакцин и иммунотерапию, предполагающую введение в организм уже готовых антител к конкретному виду микроорганизмов (см. лекцию по курсу микробиологии Антигены и вакцины). С эпидемиологической точки зрения распространение инфекции затруднено или невозможно, если в популяции людей присутствует 75 – 90 % «иммунных» лиц, т.е. лиц, в организме которых сформирован иммунитет к данному возбудителю инфекции. Такой иммунитет называют коллективным, или популяционным. Этот иммунитет является результатом естественных процессов (контакт в возбудителем, реализующийся в инфекционном процессе), а также искусственных, медицинских процедур – вакцинации и введения иммунных сывороток (препаратов антигенспецифических антител).Иммунитет, формирующийся в результате всех перечисленных процессов, имеет как общие черты, так и различия. Так, иммунитет, вырабатываемый при естественном контакте с возбудителем инфекции, формируется в отношении всех антигенов микроорганизма, развивается с вовлечением всех механизмов иммунной защиты согласно особенностям антигенов микроорганизма. Степень протективности такого иммунитета, как правило, высокая.

Поствакцинальный иммунитет формируется лишь на антигены, входящие в состав вакцины, а спектр антигенов возбудителя неодинаков для разных вакцин. Максимальное соответствие антигенного состава характерно для живых вакцин и инактивированных (убитых) вакцин. Однако такое приближение к естественному антигенному составу небезопасно, так как патогенность может быть связана со многими компонентами микробов, поэтому при разработке вакцин стремятся к её минимизации, а значит к удалению определённых компонентов. Поэтому при разработке вакцин присутствует сложных выбор между безопасностью вакцины и её протективным эффектом.

Минимальное соответствие антигенов вакцины естественному составу возбудителя инфекции характерно для химических вакцин и анатоксинов. Как правило, поствакцинальный иммунитет, вырабатываемый на эти препараты, только гуморального типа, менее продолжительный и менее напряжённый. Применение химических вакцин и анатоксинов часто способствует появлению в популяции лиц-микробоносителей. Это связано с неполноценностью поствакцинального иммунитета: так как вакцина содержит лишь какой-то один изолированный антиген, то иммунитет формируется только в отношении его. Поскольку антиген вакцины - ведущий патогенетический фактор, то клинические признаки заболевания не формируются из-за нейтрализации его антителами. Но в целом, в отношении возбудителя иммунитета нет, что и создаёт основы развития микробоносительства.

Продолжительность поствакцинального иммунитета колеблется от 1 года до 7 – 10 лет, его поддержание требует проведения периодических ревакцинаций.

Иммунитет, создаваемый введением иммунных сывороток (препаратов антигенспецифических антител), отличается искусственностью и пассивностью. В этом случае, организм защищён на кратковременный период, определяемый периодом катаболизма вводимых антител. Для антител класса IgG – это 1 – 3 месяца. Кроме этого, введение в организм готовых антител отменяет развитие собственного иммунитета. Это надо учитывать при определении контингентов лиц, подлежащих вакцинации/ревакцинации: перенесение инфекции не является гарантией формирования иммунитета памяти в случае применения иммуноглобулиновых препаратов для терапии и профилактики.

В рамках иммунопрофилактики выбор между вакциной и иммунной сывороткой определяется временем возможного заражения человека: если инкубационный период инфекции короче времени, необходимого для выработки поствакцинального иммунитета, профилактику проводят иммунной сывороткой, а через 4 – 6 месяцев решают вопрос о необходимости вакцинации. Таким образом, вакцинацию чаще проводят в плановом режиме, а введение иммунных сывороток – для экстренной профилактики в случае возможного заражения человека.

34.Понятие «гиперчувствительность». Различия гиперчувствительности замедленного типа (ГЗТ) и гиперчувствительности немедленного типа (ГНТ). Классификация иммунопатологических повреждений ткани (1,2,3,4,5 типы).

Под гиперчувствительностью замедленного типа (ГЗТ) обычно понимают реакцию, которая начинает макроскопически проявляться у сенсибилизированного пациента через 6-12 ч после контакта с антигеном и достигает своего пика через 24-72 ч. Гистологически ГЗТ представляет собой лимфо- и моноцитарную инфильтрацию ткани (продуктивное воспаление). Классическим примером ГЗТ является туберкулиновая реакция и контактные дерматиты. ГЗТ – синоним гиперчувствительности IV типа.

Гиперчувствительность немедленного типа (ГНТ) проявляется у сенсибилизированного лица уже через 5-30 минут после контакта с Аг. В ее основе лежит развитие альтеративно-экссудативного воспаления с выраженным отеком ткани. Классические примеры – отек Квинке, анафилактический шок. ГНТ – синоним I типа гиперчувствительности.Оказалось, что обуславливающая ГНТ сенсибилизация переносится с сывороткой крови.

I тип гиперчувствительности - анафилактический, при котором первичное поступление аллергена вызывает продукцию плазмацитамиIgE. Стимулируют выработку IgE-антител ИЛ-4 и ИЛ-10, выделяемые Th2, а угнетают - γ-интерферон и ИЛ-2, выделяемые Тh1. Синтезированные IgE прикрепляются Fс-фрагментом к Fc-рецепторам (FcεRl) тучных клеток в слизистых оболочках, соединительной ткани и базофилов в крови. При повторном введении аллергена на тучных клетках и базофилах образуются комплексы IgE с аллергеном (перекрестная сшивка FcεRl антигеном), вызывающие дегрануляцию клеток. Из гранул в ткани выбрасываются биологически активные медиаторы: вазоактивные амины (гистамин), протеогликаны (гепарин), липидные медиаторы (лейкотриены, простаuландины, тромбоцитактивирующий фактор), ферменты (триптаза, химаза, карбоксипептидаза, катепсин G), и цитокины (TNF-α, IL-4, -13, -3, -5, GM-CSF). Хемотаксические факторы привлекают нейтрофилы, эозинофилы и макрофаги. Эозинофилы выделяют ферменты, катионные белки, лейкотриены и основной белок, повреждающий эпителий. Тромбоциты тоже выделяют медиаторы аллергии. Перечисленные компоненты вызывает сокращение гладких мышц, ослабление сердечной деятельности, развитие коллапса, повышение сосудистой проницаемости, отек.

Реакции гиперчувствительности второго типа ( II типа ). Цитотоксическое повреждение. Цитотоксические реакции. Ведущий механизм — цитотоксическое повреждение. Образующиеся AT (обычно IgG или IgM) связывают чужеродные Аг, фиксированные на клетках индивидуума. Формирование иммунных комплексов на клеточной поверхности активирует систему комплемента. Активированные компоненты образуют мембраноповреждающий комплекс и стимулируют фагоцитарные реакции.

В реакции могут вовлекаться различные популяции клеток (ЦТЛ, гранулоциты, макрофаги), несущие Fc-рецепторы для IgG. Благодаря взаимодействию с IgG они вовлекаются в реакции антителозависимойцитотоксичности. Клинически реакции типа II проявляются поражениями крови (иммунные цитопении), поражениями лёгких и почек при синдроме Гудпасчера, острыми отторжениями трансплантатов, гемолитической болезнью новорождённых.

Реакции гиперчувствительности третьего типа ( III типа ). Иммунокомплексный тип реакций. Феномен Артюса. Реакции гиперчувствительности III типа также называют иммунокомплексными. Они обусловлены образованием иммунных комплексов, фиксирующихся в тканях и вызывающих их повреждение. В норме образующиеся комплексы Аг-АТ эффективно элиминируются фагоцитами. Иногда концентрация иммунных комплексов может достигать высоких значений, и они легко преципитируют (выпадают в осадок).

Комплексы задерживаются в тканях (часто не имеющих отношения к источнику Аг) и запускают местные или системные воспалительные реакции. Связывая и активируя компоненты комплемента, они привлекают фагоцитирующие клетки (макрофаги, нейтрофилы). Последние не способны поглощать такие большие структуры и выделяют протеолитические ферменты и другие медиаторы воспаления, повреждающие ткани, в которых фиксирован комплекс. Типичное проявление реакций третьего типа — феномен Артюса. Клинические примеры реакций III типа — сывороточная болезнь (после попадания чужеродных белков или медикаментов в кровоток), экзогенный аллергический альвеолит (после фиксирования комплексов в лёгочных капиллярах), системная красная волчанка, ревматоидный артрит (после фиксирования комплексов в синовиальных оболочках суставов), васкулиты (при поражениях эндотелия кровеносных сосудов), гломерулонефрит (при фиксации комплексов в фильтрующем аппарате почек).

Реакции гиперчувствительности IV типа также называют гиперчувствительность замедленного типа (ГЗТ). Они обусловлены клеточными иммунными реакциями. В отличие от реакций немедленного типа, они развиваются не ранее чем через 24-48 ч после повторного введения Аг. Развитие реакций гиперчувствительности замедленного типа (ГЗТ) индуцируют продукты микроорганизмов и гельминтов, природные и неприродные Аг игаптены (лекарства, косметические красители). Классические примеры гиперчувствительности замедленного типа (ГЗТ) — туберкулиновая проба и контактный дерматит. Распознавание Аг, связанного с белками организма, иммунокомпетентными клетками вызывает активацию Т-хелперов, что приводит к клональной пролиферации Т-эффекторов ГЗТ. Сенсибилизированные лимфоциты секретируют цитокины, привлекающие другие лимфоциты и макрофаги в очаг аллергической реакции. На более поздних этапах в реакцию включаются полиморфно-ядерные фагоциты, стимулирующие воспалительный ответ.

• Гаптены приобретают способность инициировать реакции гиперчувствительности замедленного типа (ГЗТ) после взаимодействия с высокомолекулярными соединениями, в частности с белками. В свою очередь белки вызывают гиперчувствительность замедленного типа (ГЗТ) при длительной иммунизации малыми дозами в сочетании с адъювантами. Многие низкомолекулярные органические вещества или неорганические вещества (например, хром), связываясь с белками кожи, выполняют рольгаптенов и сенсибилизируют организм при длительном контакте. В результате развивается контактная аллергия, клинически проявляющаяся контактными дерматитами. • Способность отвечать развитием гиперчувствительности замедленного типа (ГЗТ) на различные микробные продукты (например, Аг возбудителей туберкулёза, бруцеллёза) применяют при постановке кожных проб для диагностики инфекционного процесса или установления возможного контакта организма с возбудителем