Антигены

Антигены – структурно (генетически) чужеродные для конкретного организма вещества, способные вызвать иммунный ответ, направленный на их удаление.

Антигенами могут быть

• простые белки;

• сложные белки (глико-, липо- и нуклеопротеины);

• полисахариды;

• липополисахариды;

• нуклеиновые кислоты;

• липиды высокой плотности;

• синтетические полипептиды.

Все названные антигены относятся к экзогенным, т. е. попадают в организм из окружающей среды. Антигены могут появляться и в собственном организме (эндогенные), например, антигены опухолевых клеток, антигены, возникающие в результате ожогов, действия радиоактивного излучения, отморожения и др.

Антигены попадают в организм разными путями: через кожу, слизистые оболочки дыхательной, пищеварительной и мочеполовой систем, непосредственно в кровь или образуются внутри организма.

Пути распространения антигенов – кровь, лимфа, поверхность слизистых оболочек.

Свойства антигенов

Специфичность – это способность антигена взаимодействовать со строго определенными антителами или антигенными рецепторами лимфоцитов.

При этом взаимодействие происходит не со всей поверхностью антигена, а только с ее небольшим участком, который получил название «антигенная детерминанта» или «эпитоп». Одна молекула антигена может иметь от нескольких единиц до нескольких сотен эпитопов разной специфичности. Количество эпитопов определяет валентность антигена. Например: яичный альбумин (М 42 000) имеет 5 эпитопов, т. е. 5-валентен, белок тиреоглобулин (М 680 000) – 40-валентен.

В молекулах белков эпитоп (антигенная детерминанта) образуется совокупностью аминокислотных остатков. Размер антигенной детерминанты белков может включать от 5 – 7 до 20 аминокислотных остатков. Эпитопы, которые распознаются антигенными рецепторами В- и Т-лимфоцитов, имеют свои особенности.

В-клеточные эпитопы конформационного типа (образованы аминокислотными остатками из различных частей белковой молекулы, но сближенные в пространственной конфигурации белковой глобулы) находятся на внешней поверхности антигена, образуя петли и выступы. Обычно число аминокислот или сахаров в эпитопе составляет от 6 до 8. Антигенраспознающие рецепторы В-клеток распознают нативную конформацию эпитопа, а не линейную последовательность аминокислотных остатков.

Т-клеточные эпитопы представляют собой линейную последовательность аминокислотных остатков, составляющих часть антигена, и включают большее число аминокислотных остатков по сравнению с В-клеточными. Для их распознавания не требуется сохранения пространственной конфигурации.

Иммуногенность – способность антигена вызывать иммунную защиту макроорганизма. Степень иммуногенности определяют следующие факторы:

– Чужеродность. Для того чтобы вещество выступило в качестве иммуногена, оно должно быть распознано как «не свое». Чем более чужероден антиген, т. е. чем менее он сходен с собственными структурами организма, тем более сильный иммунный ответ он вызывает. Например, синтез антител к бычьему сывороточному альбумину легче вызвать у кролика, чем у козы. Кролики относятся к отряду зайцеобразных и отстоят в филогенетическом развитии дальше от козы и быка, принадлежащих к парнокопытным.

– Природа антигена. Наиболее сильными иммуногенами являются белки. Чистые полисахариды, нуклеиновые кислоты и липиды обладают слабыми иммуногенными свойствами. В то же время липополисахариды, гликопротеины, липопротеины способны в достаточной мере активировать иммунную систему.

– Молекулярная масса. При прочих равных условиях большая молекулярная масса антигена обеспечивает большую иммуногенность. Антигены считаются хорошими иммуногенами, если их молекулярная масса больше 10 кД. Чем больше молекулярная масса, тем больше мест связывания (эпитопов), что приводит к возрастанию интенсивности иммунного ответа.

Антиген	М	Число эпитопов	Иммуногенность
Сывороточный альбумин лошади	69 000	3	Слабая
γ-глобулин человека	100 000	7	Выраженная
Вирус табачной мозаики	40 000 000	650	Сильная

– Растворимость. Корпускулярные антигены, связанные с клетками (эритроциты, бактерии), как правило, более иммуногенны. Растворимые антигены (сывороточный альбумин) также могут обладать высокой иммуногенностью, но они быстрее выводятся. Для увеличения времени их пребывания в организме, необходимого для развития эффективного иммунного ответа, применяют адъюванты (депонирующие вещества). Адъюванты – это вещества, которые используют для усиления иммунного ответа, например, вазелиновое масло, ланолин, гидроксид и фосфат алюминия, алюмокалиевые квасцы, хлористый кальций и др.

– Химическое строение антигена. Увеличение числа ароматических аминокислот в синтетических полипептидах увеличивает их иммуногенность. При равной молекулярной массе (около 70000) альбумин является более сильным антигеном, чем гемоглобин. В то же время белок коллаген, молекулярная масса которого в 5 раз больше, чем у альбумина, и составляет 330000, обладает значительно меньшей иммуногенностью по сравнению с альбумином, что, несомненно, связано с особенностями строения этих белков.

Гаптены

Различают полноценные антигены и неполноценные – гаптены.

Полноценные антигены обладают выраженной иммуногенностью.

Гаптен – это небольшая молекула, несущая одну антигенную детерминанту (моновалентный антиген), но не способная самостоятельно вызвать иммунный ответ. Низкая молекулярная масса даже при наличии чужеродности лишает гаптен иммуногенности.

Примеры гаптенов:

– широкий круг природных соединений (пептидные и стероидные гормоны, лекарственные препараты, олигосахариды и олигонуклеотиды);

– продукты промышленного органического синтеза (анилин, ди- и тринитробензолы, динитрофенолы, аминобензолсульфокислоты и аминобензойные кислоты, азокрасители и др.);

– молекулы I₂, Br₂.

Гаптены могут взаимодействовать с активными центрами антител и антигенными рецепторами лимфоцитов, но образования антител и клонов специфических эффекторных Т-клеток при этом не происходит. После связывания с молекулой носителя, например белка, гаптены приобретают свойства полноценного антигена и способность инициировать полноценный иммунный ответ в виде синтеза антител. Было показано, что Т-клетки распознают носитель – белок, а В-клетки – гаптен. Это применяется на практике для получения антигаптеновых антител, которые используются в тест-системах.

На рис. 1 показано, что гаптен, как таковой, не индуцирует продукцию антител, но in vitro он реагирует с антителами, образующимися в ответ на иммунизацию его конъюгатом с иммуногенным носителем.

Рис. 1. Свойства гаптена

Антигены организма человека

Изучение антигенных свойств тканей человека было начато после открытия К. Ландштейнером в 1901 г. групповых антигенов эритроцитов (система АВ0). На сегодняшний день известно более 250 различных эритроцитарных антигенов. Наиболее важное клиническое значение имеют антигены системы АВ0 и Rh (резус-фактор) при проведении переливаний крови, пересадке органов и тканей, для предупреждения и лечения осложнений беременности.

Антигены системы АВ0. Система АВО основана на существовании естественных антител (агглютининов) против антигенов, находящихся на поверхности чужеродных эритроцитов. Антигены системы АВ0 (агглютиногены) определяют наличие в человеческой популяции 4 групп крови: 0(I), A(II), B(III) и AB(IV). У носителей группы крови А на поверхности эритроцитов находятся олигосахаридные антигены с концевым N-ацетилгалактозамином. Характеристичный антиген людей с группой крови В отличается от А только заменой концевого остатка олигосахарида на галактозу. Носители группы крови АВ имеют оба антигена – А и В, а у носителей группы крови 0 олигосахарид укорочен на этот концевой остаток сахара. Причиной групповых различий крови являются незначительные мутации в ферментах, которые переносят концевой остаток сахара на характеристичный олигосахарид гликопротеина мембраны эритроцита.

Рис. 2. Группы крови (система АВ0)

В крови носителей группы А присутствуют антитела против антигена В. У носителей группы крови В имеются антитела против антигена А, а носители группы крови 0 имеют антитела против антигенов А и В. В крови носителей группы крови АВ нет никаких антител против антигенов А и В.

Группа крови у человека постоянна, она не изменяется в течение жизни и передается по наследству. Группы крови имеются не только у человека, но и почти у всех теплокровных животных. Кровь животных независимо от ее групповой принадлежности несовместима с кровью человека.

Антиген (агглютиноген)	Антитела (агглютинины)	Группа крови	Встречаемость у европеоидов, %
0 (олигосахарид недостроен)	анти-А, анти-В	I(0)	40
А (N-ацетилгалактозамин)	анти-В	II(А)	44
В (галактоза)	анти-А	III(В)	12
АВ (N-ацетилгалактозамин, галактоза)	отсутствуют	IV(АВ)	4

При переливании крови надо учитывать совместимость групп крови. Основное правило переливания крови – среда реципиента должна быть пригодна для жизни эритроцитов донора. В результате переливания крови эритроциты донора не должны склеиваться (агглютинировать) при взаимодействии с антителами крови реципиента. Агглютинация сопровождается разрушением (гемолизом) эритроцитов и выходом в кровь гемоглобина и красящих пигментов, что может вызвать тяжелую реакцию в организме реципиента (прежде всего со стороны почек).

Обычно реципиенту переливают значительно меньше крови, чем у него имеется в организме. Переливаемая кровь сильно разбавляется кровью реципиента, концентрация вводимых антител оказывается малой, и она не может вызвать агглютинацию эритроцитов реципиента.

При небольших количествах переливаемой крови лица с 0(I) группой крови считаются универсальными донорами, лица с AB(IV) – универсальными реципиентами.

Рис. 3. Допустимые варианты переливания крови

Антигены системы резус. Кроме агглютиногенов А и В на эритроцитах крови большинства людей может располагаться антиген, получивший название резус-фактора (Rh). Резус-антиген по химической природе – липопротеид. Этот антиген был впервые обнаружен в крови обезьян макак-резусов, отсюда его название. Резус-фактор выявляется в крови 85% людей европеоидной расы и у 99% монголоидов, их кровь – (Rh+). Кровь, в которой отсутствует резус-антиген, называется резус-отрицательной (Rh-). Rh-фактор равномерно распределен во всех группах крови. Резус фактор наряду с группой крови учитывается при переливании крови и вынашивании беременности.

Если у Rh(-) матери рождается Rh(+) ребенок, эритроциты плода могут во время родов попасть в кровоток матери и там вызвать сильное образование антител (тип IgG плацентарный) против резус-антигена. При повторной беременности Rh(+) ребенком антирезусные антитела матери могут проходить через плаценту в кровоток ребенка, связываться с резус-антигенами его эритроцитов и разрушать их. Для предотвращения резус-конфликта в течение 72 часов после первых родов в кровь матери вводят готовые антирезусные антитела, которые лизируют попавшие в ее организм эритроциты плода, и иммунизации организма матери с последующим образованием собственных антител не происходит.

Антигены тканевой совместимости (гистосовместимости). В 1950 –х г.г. у человека на лейкоцитах крови были выявлены антигены, которые получили название HLA (человеческие лейкоцитарные антигены). На сегодняшний день эти антигены обнаружены практически во всех ядросодержащих клетках. Наборы HLA у каждого человека индивидуальны и обусловливают несовместимость тканей при пересадках между индивидуумами. В настоящее время более общепринятым названием является антигены главного комплекса тканесовместимости, обозначаются они латинской аббревиатурой МHC (от англ. major histocompatibility complex). Антигены МНС подразделяются на два класса: МНС-I и МНС-II (в хронологическом порядке открытия).

Антигены МНС неодинаково распределены в тканях организма. Подавляющее большинство клеток, содержащих ядро, несут на своей поверхности молекулы МНС класса I. Молекулы класса II присутствуют главным образом только на поверхности антигенпрезентирующих клеток (дендритных клеток, макрофагов, В-лимфоцитов).

Молекулы МНС являются по химической природе гликопротеинами и имеют сложную пространственную организацию.

Молекула МНС класса I состоит из одной тяжелой цепи (45 кДа), образующей три домена – ά₁, ά₂ и ά₃, и несвязанного с мембраной β₂-микроглбулина (12 кДа), который ассоциирован с тяжелой цепью за счет нековалентных взаимодействий.

Молекулы МНС класса II представляют собой трансмембранные гетеродимеры, состоящие из двух разных пептидных цепей – тяжелой (α, 30 – 34 кДа) и легкой (β, 26 – 29 кДа), каждая из которых образует два домена.

Укладка полипептидных цепей молекул МНС обеспечивает образование антигенсвязывающей полости, в которой связываются пептидные фрагменты расщепленного (процессированного) чужеродного антигена для их презентации Т-клеткам. В молекулах МНС класса I антигенсвязывающая полость образована двумя доменами одной α-цепи, а в молекулах класса II - двумя доменами разных цепей αβ-гетеродимера.

а	б

Рис. 4. Строение антигенов МНС:

а – молекулы МНС класса I; б –класса II

• Хотя молекулы МНС были открыты по их способности вызывать реакции трансплантационного иммунитета, последующие исследования показали, что они выполняют в организме важнейшую биологическую функцию клеточных маркеров, обеспечивающих передачу сигнала от инфицированных клеток Т-лимфоцитам.

Антигены бактериальной клетки

В структуре бактериальной клетки различают жгутиковые (Н-), соматические (О-), капсульные (К-) и другие антигены.

Рис. 5. Антигены бактерий

Жгутиковый (Н-антиген) локализован в локомоторном аппарате бактерий – жгутиках. Представляет собой белок флагеллин, при нагревании быстро разрушается и теряет свою специфичность.

Соматический (О-антиген) связан с клеточной стенкой бактерий. Его основу составляют липополисахариды. Этот антиген термостабилен и не разрушается при кипячении.

Капсульный (К-антиген) расположен на поверхности клеточной стенки бактерий, образующих капсулу, имеет гетерополисахаридную или белковую природу. Некоторые из К-антигенов термостабильны, другие – термолабильны.

Антигенными свойствами обладают также бактериальные белковые токсины, ферменты и др.

Антигены вирусов

В структуре вируса различают антигены ядерные, капсидные (оболочечные), суперкапсидные. На поверхности некоторых вирусных частиц встречаются особые V-антигены – гемагглютинин и нейраминидаза.

Рис. 6. Структура вируса иммунодефицита человека

Антигены многих вирусов отличаются высокой степенью изменчивости, что связано с мутациями, которые часто происходят в их генетическом аппарате. Примером тому являются вирус гриппа, ВИЧ и др. У человека, переболевшего гриппом, в крови сохраняются антитела, специфичные к антигенам данного штамма вируса. В результате изменения структуры эпитопов антигенов вируса антитела, синтезированные к его прошлому варианту, становятся неэффективными, и возникают новые эпидемии гриппа.

Общие сведения об иммунной системе

Человек живет в изменяющейся окружающей среде, постоянно взаимодействуя с ней. Что же помогает человеку выживать, приспосабливаясь к непрерывно меняющимся условиям?

Организм человека, как все живые организмы, является открытой системой, обменивающейся с внешней средой веществом, энергией, информацией. В то же время, человек – это саморегулирующаяся система, состояние которой меняется в зависимости от внешних условий. В ходе эволюции в организме человека сформировались три мощные регуляторные системы: нервная, эндокринная и иммунная, действие которых направлено на поддержание постоянства внутренней среды организма и основных его функций.

Основной регуляторной системой, безусловно, является нервная система. Это главный дирижер нашего организма, который обеспечивает взаимосвязь с внешней средой, стройную и согласованную работу всех внутренних органов и систем. Человек воспринимает изменения, происходящие во внешней среде, с помощью органов чувств. Поступающие сигналы преобразуются в нервные импульсы, которые по нервам, как по проводам, передаются в мозг. Центральная нервная система анализирует сигнал и вырабатывает ответную реакцию, которая реализуется через деятельность рабочих органов (мышц, желез).

Железы внутренней секреции (эндокринная система), получая сигнал от нервной системы, выделяют в кровь биологически активные вещества – гормоны, которые регулируют работу внутренних органов путем изменения скорости обменных процессов и физиологических функций. Нервная и эндокринная системы действуют согласованно.

Иммунная система обеспечивает биологическую целостность организма, ее задача «распознать чужое и уничтожить его». Образно говоря, иммунная система, с одной стороны, выполняет функции пограничной службы нашего организма, препятствуя проникновению во внутреннюю среду не только болезнетворных микробов, но и чужеродных клеток, макромолекул. С другой стороны, иммунная система играет роль министерства внутренних дел организма, следя за благонадежностью его граждан – клеток. Переродившиеся клетки, например опухолевые, как и «чужаки», подлежат уничтожению.

Как же устроена иммунная система, что позволяет ей тонко распознавать «свое и чужое», какие механизмы лежат в основе процессов уничтожения и удаления из организма чужеродного материала?

Иммунная система – совокупность органов, тканей и клеток, которая обеспечивает поддержание антигенного гомеостаза (постоянства) организма путем распознавания и элиминирования чужеродных антигенов.

Именно иммунная система обеспечивает иммунитет – защиту от бактерий, вирусов, паразитов; элиминацию отмирающих и мутационно изменившихся собственных клеток; противораковую защиту. Реакции иммунной системы лежат в основе несовместимости и отторжения пересаживаемых органов и тканей. Нарушение ее функций приводит к развитию аутоиммунных болезней, аллергий, к возникновению рака, преждевременному старению организма.

Способность развивать иммунный ответ не есть некое общее свойство всего организма. Иммунологическую функцию выполняет специализированная система клеток, тканей и органов. Это такая же самостоятельная система, как, например, пищеварительная, сердечно-сосудистая, нервная и т.д.

У иммунной системы три особенности:

• она генерализована по всему организму;

• ее клетки постоянно рециркулируют по всему телу через кровоток;

• она обладает уникальной способностью вырабатывать сугубо специфичные молекулы антител, различные по своей специфике в отношении каждого антигена.

Защита организма от генетически чужеродных веществ живой и неживой природы – антигенов, т. е. поддержание гомеостаза, осуществляется двумя группами факторов:

• факторы, обеспечивающие неспецифическую устойчивость (резистентность) организма к антигенам независимо от их происхождения;

• специфические факторы иммунитета, которые направлены против конкретных антигенов.

Органы иммунной системы

Как и другие системы организма, иммунная система формирует собственные органы (рис. 7).

Центральные органы иммунной системы – костный мозг и вилочковая железа (тимус). Костный мозг – место образования лимфоцитов. Дальнейшее созревание Т-лимфоцитов происходит в тимусе (thymus, т. е. являются тимус-зависимыми или Т-лимфоцитами), В-лимфоцитов – у птиц в Фабрициевой сумке (bursa Fabricii), у млекопитающих – в печени и костном мозге (bone morrow) плода, у взрослых - в костном мозге.

В центральных (первичных) органах формируется репертуар специфичностей антигенсвязывающих рецепторов лимфоцитов, и лимфоциты таким образом приобретают способность распознавать любые антигены, с которыми организм может столкнуться. Здесь эти клетки подвергаются отбору на толерантность к собственным антигенам (аутоантигенгам), после чего они распознают только чужеродные антигены.

Периферические органы иммунной системы представлены селезенкой, лимфатическими узлами и лимфоидной тканью слизистых оболочек желудочно-кишечного тракта, дыхательной и мочеполовой систем (миндалины и другие образования глоточного кольца, пейеровы бляшки подвздошной кишки, аппендикс). В периферических органах Т- и В-лимфоциты впервые контактируют с антигеном, между собой и вспомогательными клетками. Процессы дифференцировки лимфоцитов приводят к формированию специализированных субпопуляций зрелых Т- и В-клеток.

Периферические органы иммунной системы стратегически расположены на путях возможного проникновения антигена в организм. Например, селезенка – на пути циркуляции крови, лимфатические узлы – на пути циркулирующей лимфы, лимфоидная ткань слизистых оболочек – на пути антигенов, преодолевших ее поверхностные барьеры.

Рис. 7. Центральные (первичные) и периферические (вторичные)

органы иммунной системы