Причины развития некроза

Главная причина по которой клетка избирает некроз, как путь к уничтожению связан с глубоким повреждением ее и резким дефицитом АТФ.

Выделяют пять основных этиологических факторов некроза, которые мы дополнительно разделим по механизму на прямые и непрямые:

1. Прямые: а) травматические – действие различных физических факторов; б) токсические – действие химических веществ, в том числе микробного происхождения

2. Непрямые: трофоневротическим - одновременное нарушение иннервации и циркуляции (пролежни), аллергическим- см. механизмы киллинга и сосудистым – абсолютная или относительная недостаточность циркуляции в артериях, венах, лимфатических сосудах.

Все перечисленные факторы приводят к нарушению синтеза АТФ, долгое время считалась, что некроз может быть результатом только такой «энергетической катастрофы», однако в последние годы были открыты рецепторы (RIP-1) способны запускать каскад реакций (программу), ведущих к тому, что клетка идет по пути некроза в основном через активные формы кислорода. Такой тип некроза назван был программированный некроз.

Механизмы некроза

Некоторые из описанных выше механизмы повреждения клетки: энергодефицитный, кальциевые гиперпродукция активных форм кислорода, повышение мембранной проницаемости - играют ключевую роль в развитии некроза. Эти механизмы подробно описаны выше, и в этом разделе на них останавливаться мы не будем. Рассмотрим некоторые принципиальные механизмы, которые ранее не обсуждались: убиквитирование, повышение активности лизосомальных ферментов.

Убиквитирование

Убиквитирование - связывание клеточных белков с убиквитином, который играет роль своеобразного сигнального флажка для протеасомы. Белки, к которым присоединился убиквитин подвергаются деградации с помощью протеасомы, которая подобно мясорубке превращает содержимое клетки в «фарш» из фрагментов, которые становятся функционально неактивными, клетка погибает.

Повышение проницаемости лизосом

На фоне развывшегося в клетке ацидоза, избытка ионов кальция активируются ферменты цитоплазмы, в частности кальпаин, который разрушает мембраны лизосом высвобождает из них крайне агрессивные ферменты. Среди лизосомальных ферментов, играющих принципиально важную роль в некрозе следует назвать катепсины, которые ферментируют жизненно необходимые белки, разрушают органеллы, цитоскелет и приводят к смерти клетки. Один из субстратов на которые действуют лизосомальные ферменты – сфингомиелин, которые находится в мембранах всех клеток. Под влиянием лизосомальных ферментов сфингомиелин превращается в керамид, последний блокирует окислительное фосфорилирование в митохондриях, активирует свободное перекисное окисление.

Ликвидация клетки подвергшейся некрозу

В процессе некроза клетка выделяет целую группу веществ, которые оказывает хемоаттрактивное действие для моноцитов/макрофагов, которые направляются к некротизированной клетке и активно её фагоцитируют. Впоследствии макрофаги своими лизосомальными ферментами окончательно утилизируют клетку. В месте где сформировался очаг некроза формируется воспаление.

Нужно помнить, что макрофаг является клеткой антигенпрезентирующей и фрагменты фагоцитированных клеток могут выставляться на их поверхности в комплексе с МНС (читать как эм-эйч-си) I класса, запуская специфический иммунитет и формирование аутоантител. Например, после инфаркта миокарда спустя примерно 2 недели (время необходимое для образование антител) может развиться синдром Дресслера, когда после фагоцитоза некротизированных кардиомиоцитов образуются антитела, которые перекрестно реагируют с соединительной тканью некоторых органов и развивается триада: плеврит, перикардит, периартрит.