Дія гормонів на розвиток молочних залоз

Гормони	Фізіологічні процеси
	Розвиток	Пубертатні зміни	Альвеолярний ріст	Лактація
Т3, Т4	+	+	+	+
Естрогени	+	+	+	+
Прогестерон	+	+	+	+
Пролактин	-	+	-/+	+
Інсулін	-	-	-	+
Кортизол	-	-	-	+
Йодин	+	+	+	+

У репродуктивному віці в жінок, що не народжували дітей епітелій молочної залози зазнає циклічної клітинної проліферації з подальшим апоптозом, які є наслідком функції яєчників.

У фолікулярну фазу менструального циклу під впливом естрогенів відбувається проліферація епітеліальних клітин у термінальних відділах проток. У лютеїнову фазу за рахунок дії прогестерону забезпечується частково-альвеолярний розвиток і клітинна диференціація.

Виділяють три основних механізми дії естрогенів на МЗ:

- пряма стимуляція клітинної проліферації за рахунок взаємодії естрадіолу, пов’язаного з ядерними естрогеновими рецепторами;

- опосередковані стимуляції за рахунок індукції синтезу факторів роста. які діють на МЗ автотропно і паракринно;

- пригнічення естрогенами секреції біологічно активних речовин, які інгібують фактори росту в МЗ.

Крім естрогенів, стимулюють проліферацію і диференціацію епітеліальних клітин МЗ, а також пригнічують апоптоз такі фактори росту і протоонкогени:

- епідермальний фактор росту;

- інсуліноподібний фактор росту І і ІІ;

-  трансформуючий фактор росту;

- протоонкогени с-lox, c-mix, c-jun.

Прогестерон підтримує циклічну проліферацію епітелію в МЗ при нормальному менструальному циклі, а також під час вагітності, а основна його роль заключається в стимуляції розвитку альвеол. В експериментах доведено, що пік секреції рідини, мітотичної активності і продукції ДНК незалозистою тканиною і клітинами епітелію також спостерігається у лютеїнову фазу. Однак слід відмітити, що пік мітозів у лютеїнову фазу змінюється апоптозом.

У лютеїнову фазу знижується число естрогенних рецепторів (ЕР) в епітелії МЗ, у той же час щільність прогестеронових рецепторів (ПР) залишається високою протягом всього менструального циклу.

У літературі є дані, що екзогенно уведені комбіновані препарати,що вміщують прогестагени підвищують ризик раку МЗ.

Доведено, що гестагени похідних 19-нортестостерону стимулюють проліферацію клітин молочної залози за рахунок їх естрогенної дії.

Зараз у вітчизняній і зарубіжній літературі виділено основні механізми дії прогестагенів на молочну залозу:

• стимулюють ріст, але на стимулюють клітинної проліферації МЗ;

• підвищують активність ферменту 17βАгідроксистероїддегідрогенази, яка забезпечує конверсію Е₂ у менш активний естроген Е₁, і сульфотрансферази, що перетворює естрон у неактивний естрон сульфат;

Локальний метаболізм естрогенів у тканинах МЗ:

• стимулюють клітинну диференціацію, а також пригнічують клітинні мітози;

• знижують число і чутливість естрогенних рецепторів, тим самим знижують естрогеніндуковані мітози;

• знижують продукцію протоонкогенів таких, як c-myc, c-fos;

• знижують продукцію катепсину Д-активного фактора росту ракових клітин;

Значна роль і пролактину в морфофункціональних змінах МЗ. Пролактин разом з іншими гормонами впливає :

• на функціональну активність молочної залози;

• стимулює лактацію;

• сприяє розвитку лактоцитів;

• стимулює синтез протеїнів, ліпідів і вуглеводів молока, тобто є основним гормоном, що забезпечує лактацію;

• стимулює ріст епітеліальних клітин МЗ, особливо взаємодіючи з прогестероном .

Синтез пролактину регулюється цілим рядом факторів, у числі яких значну роль відіграють естрогени, як прямі стимулятори його секреції. Естрогени сенсибілізують лактотрофи до стимулювального впливу інших пролактин-релізинг факторів, наприклад до гонадотропін-релізинг гормону.

Пролактинстимулювальну дію виявляють не тільки натуральні естрогени, але їх синтетичні аналоги.

Одним із механізмів, який пояснює роль стресів у розвитку дисфункціональних захворювань молочної залози (ДЗМЗ), є спроможність кортизолу підвищувати чутливість рецепторів пролактину в МЗ і стимулювати ріст епітеліальних клітин у синергізмі з пролактином.

Важливу роль у морфогенезі і функціональному диференціюванні МЗ відіграють гормони щитоподібної залози та інсулін.

Під час вагітності на стан МЗ впливають хоріонічний гонадотропін (ХГ), який синтезується плацентою, пролактин і прогестерон. У цей період знижується синтез гормонів гіпофіза і синтез пролактинінгібуючого фактора в гіпоталамусі. ЛХГ виявляє пряму дію на епітелій МЗ шляхом пригнічення клітинної проліферації, а також за рахунок паракринного впливу, стимулюючи синтез інгібіну тканиною МЗ, який активує ген, що контролює клітинний цикл і апоптоз.

У клімактеричному періоді в зв’зку зі згасанням функції яєчників відбувається інволюція залозистих структур МЗ. Залозисті частки і протоки атрофуються, заміщуються фіброзною та жировою тканинами.

Найбільша частота ДЗМЗ досягає максимального рівня в 45 років у період гормональної перебудови і десинхронізації синтезу статевих стероїдних гормонів. У цей же період виявляється більше 60% випадків РМЗ.

Етіологія та патогенез ДЗМЗ до цього часу ще остаточно невивчені, хоча вже на сьогодні є безперечним фактом гормональна зумовленість цієї патології. Вирішальна роль у розвитку цієї патології належить прогестерон­дефіцитним станам, тобто абсолютній чи відносній гіперестрогенемії, яка виникає при порушенні функції яєчників.

Це проявляється в передменструальному нагрубанні молочних залоз. Ріст залозистого епітелію і розвиток проток зумовлені впливом естрогенів. Прогестерон викликає розвиток залозистої тканини, збільшення числа альвеол і часток молочних залоз. Секреція молока стимулюється пролактином, під впливом якого збільшується число рецепторів естрогенів у молочній залозі.

Виходячи з уявлення про фізіологічну еволюцію тканини молочної залози, де поряд з ефектом багатьох гормонів, провідна роль все ж таки належить класичним естрогенам, у розвитку мастопатії вирішальна роль відводиться прогестерондифецитним станам, порушенню функції яєчників, при якій визначається абсолютна або відносна гіперестрогенія. Це підтверджується спроможністю естрогенів викликати проліферацію епітелію альвеол протоків, посилювати активність фібробластів і викликати проліферацію сполучної тканини молочної залози, а також чисельним клінічним спостереженням про наявність мастопатії в жінок із дисфункціональними ановуляторними матковими кровотечами, безплідністю, міомами матки, ендометріозом, фолікулярними кістами, тобто при патології, для якої характерною є гіперестрогенія. Разом з тим мастопатія спостерігається також у жінок з ановуляторним циклом і непорушеною репродуктивною функцією і навіть при явних клінічних проявах гіперандрогенії (адреногенітальний синдром, хвороба Іценко-Кушинга).

Велике значення у виникненні патологічних змін молочних залоз надається вмісту рецепторів до естрадіолу і прогестерону. Очевидно, як і для інших тканин-мішеней статевих гормонів вирішальну роль відіграють не абсолютна величина гормонів у плазмі, навіть у вільній формі, а стан рецепторів, їх чутливість до статевих гормонів у тканині залози. Вважається, що саме активність рецепторного апарата визначає виникнення патологічного процесу. У незміненій тканині молочної залози рецепторів настільки мало, що їх важко визначити. Порушення гормональної рівноваги викликає патологічну перебудову молочних залоз, але в одних жінок ці зміни можуть не виходити за межі фізіологічних варіантів, а в інших, за умови активації рецепторного апарату залоз, спроможні перейти в патологічну стадію.

Дані про роль андрогенів у розвитку мастопатії суперечливі. У ряді публікацій відмічено збільшення вмісту андростендіолу і тестостерону в сечі. У той же час є дані про зниження вмісту андрогенів при мастопатії. Андрогени мають як пряму, так і непряму дію.

Внаслідок змін гормональних взаємовідносин в організмі жінки андрогени в тому чи іншому ступені знижують інтенсивність циклічних змін у тканинах молочної залози.

Останнім часом з’являється все більше даних, присвячених ролі пролактину в розвитку мастопатії. Деякі дослідники відмітили значне підвищення рівня пролактину в плазмі крові протягом менструального циклу в жінок з мастопатією порівняно зі здоровими жінками, а за іншими спостереженнями рівень пролактину залишається нормальним. Патогенетична роль пролактину в розвитку мастопатії до кінця не з’ясована. Можливо, має значення здібність пролактину збільшувати вміст естрогенних рецепторів у тканинах молочних залоз.

Неоднозначні дані і про рівень фолікулостимулювального і лютеїнізуючого гормонів при мастопатії. У хворих на дисгормональними захворювання матки і молочних залоз спостерігається порушення ритму і підвищення екскреції ФСГ і естрогенів, а екскреція ЛГ підвищується в І фазу циклу у 2 рази. І.А. Мануілова, Т.Я. Пшеничнікова виявили знижену екскрецію ЛГ у хворих на мастопатією. Ступінь зниження овуляторного піка ЛГ була пропорційна вираженості гіперпластичних процесів у залозистій тканині молочної залози. Дані спостережень вказують на участь статевих і гонадотропних гормонів у ґенезі ДЗМЗ.

Накопичені чисельні дані, які свідчать про виникнення мастопатії при захворюваннях щитоподібної залози. Якщо раніше мастопатію, як правило, пов’язували з розвитком тиреотоксикозу, то спостереженнями останніх років встановлено, що так звана “тиреотоксична” форма мастопатії трапляється дуже рідко. Частіше, незважаючи на дифузне збільшення щитоподібної залози, діагностується зниження її тиреоїдної активності. За даними деяких авторів, у більшості жінок із мастопатією функція щитоподібної залози знижена, що, можливо, пов’язано з порушенням у системі гіпоталамус-гіпофіз-щитоподібна залоза.

В останні роки все більше з’являється даних про роль простагландинів (ПГ) у виникненні мастопатій. Під впливом значної кількості ПГ змінюються просвіт судин, їх проникливість, порушується гемодинаміка і співвідношення мінералів у тканинах залози. Внаслідок гіпоксії підвищується синтез інсуліноподібного фактору росту (ІПФР-1), який стимулює проліферативні процеси. Відомо, що рівень ПГЕ₂ у крові хворих на мастопатію в 7-8 разів вищий, ніж у здорових жінок.

При ДЗМЗ спостерігається підвищення пролактину, який, як відомо, впливає на проліферативні процеси в МЗ, підсилюючи утворення сполучної тканини і викликає дилатацію молочних протоків. Зниження рівня пролактину на фоні прийому його інгібіторів призводить до зворотного розвитку патогенетичних процесів у МЗ і зменшенні болю.

Чисельні біохімічні дослідження секреції і екскреції стероїдних гормонів яєчників, а також інших гормонів, відповідальних за формування і функцію молочної залози (гормони надниркових залоз, гіпофіза, у тому числі фолікулостимулювальний гормон, лютеїнізуючий гормон, соматотропний гормон, пролактин і т.д.), в різних лабораторіях не виявлено єдиного і чіткого типу або типів гормональних відхилень у хворих на мастопатію порівняно зі здоровими жінками. Це дає змогу прийти до висновку, що на сьогодні етіологія мастопатії не з’ясована. Чисельність форм диспластичних процесів і доброякісних пухлин молочної залози, які мають різний гісто- і морфогенез, свідчать про поліетіологічність їх виникнення.

Ризику розвитку дисгормональних гіперплазій молочних залоз сприяють патологічні процеси репродуктивної функції жінки, сексуальні фактори, захворювання щитоподібної залози, шлунково-кишкового тракту.

У хворих на гіперпластичні захворювання статевих органів (ендометріоз, гіперплазія ендометрія, міома матки) частота гіперпластичних процесів молочних залоз становить 60-95%. Найбільш часто вузлові форми виникають при міомі матки і ендометріозі, а також при їх поєднанні. Відмінною особливістю при гіперпластичних процесах геніталій є висока частота проліферативних форм мастопатій.

В осіб із доброякісними пухлинами і пухлиноподібними захворюваннями яєчників є виражені зміни в молочних залозах у 69% випадків. Найчастіше гіперпластичні процеси молочних залоз виникають у жінок з ендометріоїдними кістами яєчників.

Частота і форма дисгормональних захворювань молочних залоз виявилися залежними від характеру оперативних втручань на матці та яєчниках. Видалення матки і кіст підвищує відсоток дисгормональних захворювань молочних залоз і ускладнює їх тяжкість. Видалення матки й одного з яєчників з кістами знижує частоту дисгормональних захворювань молочних залоз порівняно з групою, де яєчники не видаляються. Після видалення фіброміоми матки з придатками у більшості жінок через 10-15 років у молочних залозах дисгормональні захворювання не виявлені.

Велике значення й інших гінекологічних захворювань, наприклад, хронічного сальпінгоофориту.

Аналіз літератури свідчить про високу частоту сполучення патології молочних залоз із патологією геніталій, тому своєчасне виявлення дисгормональних гіперплазій молочних залоз у гінекологічних хворих представляє важливу практичну задачу. Відповідно до сучасних концепцій хворі на дисгормональну гіперплазію молочних залоз підлягають включенню до диспансерної групи нагляду.

Група дисгормональних факторів ризику об’єднує також такі обставини, як ранній або пізній початок статевої зрілості, дисфункцію щитоподібної залози (тиреотоксична мастопатія - хвороба Вільямінова), аденому гіпофіза (пролактинома), стан дисгормонозу, яке зазвичай супроводжує післяабортний період. Стресові ситуації (сімейні сварки, конфлікти, зміна географічної зони проживання).

Спадкові фактори відіграють помітну роль: залишається, наприклад, незрозумілим факт перевищення проліферативних мастопатій у смуглошкірих брюнеток. Впливає і наявність в анамнезі близьких родичів онкозахворювань взагалі і репродуктивної системи зокрема.

Якщо ДЗМЗ спостерігається у родичів першого покоління, то ризик захворювання збільшується у 1,5-2 рази, у родичів другого покоління у 1,2 раза. Якщо в найближчої родички двобічний рак молочної залози, то ризик для такої жінки може бути у 8-10 разів більшим за ризик у загальній популяції. Зараз відомо 5 генів, які визначають генетичну схильність до раку молочної залози: BRCA 1, BRCA 2, ТРБЗ, АТМ, ММАС (Easton D., 1997).

Виділяють сімейний і спадковий рак молочної залози (МЗ):

Сімейний - це рак МЗ у родині, де вже були випадки раку інших локалізацій. У цьому випадку родини підпадають загальним канцерогенним впливам зовнішнього середовища, інколи внутрішнім канцерогенним факторам, які можуть бути генетично детермінованими.

Спадковий рак МЗ виникає в людей, які одержали це захворювання через порушення структури генів і трапляється у 5-7% випадків.

На розвиток ДЗМЗ впливають фактори навколишнього середовища. Так, іонізуюча радіація, особливо в пубертатному періоді та у віці до 30 років, збільшує ризик захворюваності МЗ.

Прийом навіть помірних доз алкоголю, вітаміну А, жирів, особливо в жінок у менопаузі, прийом резерпину, фенотіазиду підвищує захворюваність МЗ.

Роль вірусів у виникненні ДЗМЗ не доказане.

Значне місце в розвитку патології МЗ посідає механічна травма. Так, у кожної 15-ї жінки з ДЗМЗ є в анамнезі механічні пошкодження МЗ.

За останні 15 років досягнуто певних успіхів в імунології та імунотерапії захворювань молочної залози. При цьому встановлено, що пухлини цього органа розвиваються на основі уроджених або набутих порушень імунної системи, які виникають вже при передпухлинних захворюваннях. Підтвердженням зв’язку між виникненням пухлин і порушеннями імунної системи служать факти мимовільного розсмоктування навіть злоякісних пухлин МЗ, а також дані про те, що частота захворювання на рак серед пацієнток з уродженими чи набутими імунодефіцитами в декілька разів вища, ніж у загальній популяції.

Контроль системи імунного нагляду за генетичною сталістю залежить від спроможності розпізнавати і знешкоджувати малігнізовані і мутантозмінені клітини, що в нормі дорівнює 10⁵-10⁷. Перевищення цієї кількості мутантозмінених клітин у ділянці пухлини може призвести до прогресуючого росту новоутворення. Цитотоксичною дією на мутантозмінені клітини виявляють ефекторні лімфоцити Т-кілери, а також В-лімфоцити - гуморальні фактори імунної системи. Імунна система має властивість до саморегуляції і самоконтролю опосередкованих нейроендокринною системою. Порушення гормонального гомеостазу призводить до змін в імунній системі. Так, при гіперкортицизмі пригнічується формування імунних реакцій - розвивається лімфоцитопенія внаслідок деструкції лімфоцитів і пригнічення їх утворення.