Приложение №4 Принципы лечения нбо.

Наследственные болезни обмена веществ: лечение: введение

Для различных болезней могут быть выбраны разные пути коррекции. Для одной и той же болезни можно использовать вмешательства в разных звеньях и на различных этапах развития патологического процесса.

Коррекция обмена на уровне субстрата.

Диетическое ограничение

Альтернативные пути обмена

Диетическое добавление

Метаболическая ингибиция

Усиленное выведение субстрата

Коррекция обмена на уровне субстрата.

Коррекция обмена на уровне продукта гена

Возмещение или добавление недостающего продукта

Коррекция обмена на уровне фермента

Добавление кофактора

Возмещение фермента

Модификация ферментативной активности

В целом патогенетические подходы к лечению наследственных болезней систематизированно в зависимости от уровня биохимического дефекта можно представить следующим образом. Суть любых подходов к лечению схематично сводится к возмещению или выведению чего-то. Если ген не работает, то необходимо возместить его продукт; если ген производит не то, что нужно, и образуются токсические продукты, то необходимо удаление таких продуктов и возмещение основной функции; если ген производит много продукта, то избыток последнего удаляют.

Наследственные болезни: лечение: альтернативные пути обмена

Этот способ лечения во многом сходен с методами усиленного выведения субстрата. Разница заключается только в способах достижения цели: в одном случае усиленно выводится непосредственно субстрат, а в другом субстрат сначала превращается в какое-то соединение, а затем это соединение выводится.

Метаболическая ингибиция используется в тех случаях, когда надо затормозить синтез накапливаемого при наследственной болезни субстрата или его предшественника. В качестве ингибиторов применяют разные физиологически активные соединения. Например, при синдроме Леша - Нихена и подагре используют аллопуринол , который ингибирует ксантиноксидазу, благодаря чему уменьшается концентрация мочевой кислоты в крови. Клофибрат ингибирует синтез глицерина и поэтому эффективно снижает концентрацию липидов у пациентов с гиперхолестеринемией (тип 3). Стрихнин контролирует в связывании глицина с глициновым рецепторами в ЦНС, что улучшает дыхательную и моторную функции, угнетение которых вызвано высоким содержанием глицина в цереброспинальной жидкости при тяжелой некетоновой гиперглицинемии .

Наследственные болезни: лечение: выведение вредного субстрата

Усиленное выведение субстрата патологической реакции может осуществляться разными путями (лекарственным, инструментальным), которые должны вести к снижению концентрации токсического субстрата. Полного освобождения от патологических продуктов обмена добиться трудно. Примером усиленного выведения субстрата является влияние хелатов при гепатолентикулярной дегенерации . Например, D- пенициламин связывает, мобилизует и ускоряет выведение внутриклеточно накопленных ионов меди . Если это средство неэффективно для некоторых пациентов, то применяют триэтилена-дигидрохлорид .

При гемоглобинопатиях необходимо усиленное выведение железа , чтобы не развивался гемосидероз паренхиматозных органов. Применяемый для этих целей десферал (десфероксамин) эффективно накапливает ферритины и освобождает организм от излишнего железа.

Не только прямые метаболические пути используются для выведения субстрата - можно эффективно применять и непрямые. Например, нормальный уровень мочевой кислоты в крови можно обеспечить за счет выведения остаточного азота в форме не только мочевины, но и других ее метаболитов. Такой прием применяется для лечения наследственных болезней, обусловленных многими энзимопатиями цикла мочевины. Подобные примеры известны и для других форм наследственных болезней обмена веществ.

Выше были приведены примеры усиленной элиминации субстратов с помощью лекарств. Этих же целей можно добиться с помощью физико-химических подходов для освобождения от накопленного циркулирующего в крови субстрата ( плазмаферез и гемосорбция ). С помощью плазмафереза удаляется большой объем плазмы, содержащей токсическое вещество. Плазмаферез может применяться для освобождения крови от излишка липидов, жирных кислот, фитановой кислоты. Этот метод эффективно используется при лечении болезни Рефсума . Сделаны первые успешные попытки лечения плазмаферезом двух лизосомных болезней накопления - болезней Фабри и Гоше .

Гемосорбция помогает селективно удалять вещества или классы веществ путем связывания их с родственными лигандами. Этот метод уже применяется для лечения семейной гиперхолестеринемии . В качестве лиганда для экстракорпорального связывания липопротеидов низкой плотности используют гепарин-агарозу. Правда, эффект кратковременный. Уровень холестерина возвращается к исходному через 3 -7 дней после лечения.