6.2.Моногенні молекулярні хвороби людини, зумовлені зміною структури гена.

Аутосомно-домінантні, аутосомно-рецесивні та зчеплені зі статтю моногенні хвороби. Ензимопатії.

Автосомно-домінантні хвороби – хвороби, обумовлені мутацією домінантного гена, розташованого в автосомі. Тип успадкування – автосомно-домінантний. Патологічна ознака, яка контролюється мутантним домінантним геном, зустрічається в кожному поколінні. Цей ген фенотипово проявляється як у гомозиготному (АА), так  і гетерозиготному (Аа) станах за умови повної пенетрантності та експресивності. У гомозигот перебіг хвороби більш тяжчий, ніж у гетерозигот.  Існують мутантні домінантні гени, які  проявляться не при народженні, а в певному віці (хорея Гентінгтона). До автосомно-домінантних хвороб належать: синдром Марфана, хондродистрофія (ахондроплазія), хорея Гентінгтона, поліпоз нирок, гіперхолестеринемія, шість типів синдрому Елерса-Данлоса, хвороба Штейнерта, ін.

Синдром Марфана (арахнодактилія) – спадкова автосомно-домінантна хвороба сполучної тканини. Клінічні прояви  вперше в 1886 р. описав В.Марфан. В основі патогенезу лежить мутація гена, відповідального за синтез білка сполучно-тканинних волокон – фібриліну. Результатом порушення синтезу білка є підвищена розтяжність сполучної тканини. Частота 1:10000-1:15000. Локалізація гена фібриліну в хромосомі 15.

При значному клінічному поліморфізмі синдром характеристується наступними діагностичними ознаками: аномалії кістково-м’язової системи (високий ріст, астенічна будова тіла, довгі “павучі” пальці, великий розмах рук, гіперрухомість суглобів, деформація груднини), аномалії розвитку очей (підвивих кришталика), аномалії серцево-судинної системи (аневризма аорти, вади серця), шкірні прояви (розтягнення, сухість, мармуровість).

Міотонічна дистрофія (хвороба Штейнерта) – багатосистемне захворювання, яке характеризується клінічним поліморфізмом залежно від статі, початку і тяжкості перебігу. Основні симптоми: міотонія, м’язова слабкість, катаракта, серцеві аритмії, облисіння з лоба, порушена толерантність до глюкози, розумова відсталість. В основі всіх порушень лежить мутація гена протеїнкінази, а саме: збільшення числа повторів у певному локусі хромосоми 19. Тяжкість клінічної картини корелює із збільшенням кількості повторів фрагменту ДНК. Виражений також генетичний імпринтинг – пацієнти, що отримали ген  хвороби  від матері, переносять її тяжче, ніж у випадку успадкування його від батька.

Автосомно-рецесивні хвороби

 Автосомно-рецесивні хвороби обумовлені мутацією рецесивного гена, який розташований в автосомі. Тип успадкування – автосомно-рецесивний. Ген проявляється лише в гомозиготному стані (аа). До цієї  групи спадкових хвороб належать: фенілкетонурія, муковісцидоз, адреногенітальний синдром, спінальна м’язова атрофія, первинний гемохроматоз, амавротична ідіотія, один тип синдрому Елерса-Данлоса та ін.

Фенілкетонурія – спадкова хвороба амінокислотного обміну, обумовлена дефіцитом фермента фенілаланін-гідроксилази, який необхідний для  перетворення амінокислоти фенілаланіну в тирозин. Це веде до нагромадження фенілаланіну, фенілпіровиноградної, фенілоцтової і феніл-молочної кислот у крові, спинномозковій рідині, тканинах і їх токсичної дії на ЦНС. Діти народжуються здоровими, але з надходженням  в організм  фенілаланіну з молоком матері поступово розвивається розумова відсталість. Оскільки порушення обміну фенілаланіну веде до зниження рівня тирозину, у хворих спостерігається зменшення пігментації шкіри, волосся, райдужної оболонки. Частота фенілкетонурії в європейських популяціях складає в середньому 1:10000 новонароджених. Тип успадкування автосомно-рецесивний. Ген фенілаланін-гідроксилази розташований в хромосомі 12.

Клінічні діагностичні ознаки: світле волосся, блакитні очі, шкіра без пігменту, “мишачий” запах (внаслідок виділення із сечею фенілаланіну); після 6 місяців – сонливість, кволість, втрата всіх набутих психомоторних функцій, судоми, формування розумової відсталості аж до  ідіотії.

 Діагноз ставиться на основі клінічного обстеження та результатів біохімічного виявлення фенілпіровиноградної кислоти в сечі і  фенілаланіну в крові. Лікування – дієтотерапія: виключення з раціону продуктів, що містять фенілаланін (яйця, м’ясо, молоко). Рання діагностика і дієтотерапія  попереджають розвиток клінічної картини хвороби.

Муковісцидоз (кістозний фіброз) – спадкова автосомно-рецесивна хвороба, пов’язана з по­ру­шен­ням транспорту іонів Cl^- і Na⁺ через клітинні мембрани. Хвороба обумовлена мутацією гена, який детермінує синтез білка трансмембранного регулятора провідності хло­ри­­дів в епітеліальних клітинах. Це веде до надлишкового виділення хлори­дів, яке зумовлює гіперсекрецію густого слизу в клітинах ендокринної части­ни підшлункової залози, епітелію бронхів, слизової оболонки шлунко­во-киш­­кового тракту. В потовій рідині відмічається підвищена концентрація іо­нів Cl^- і Na⁺, що є основним діагностичним тестом. Розрізняють чотири клі­ніч­­­ні форми муковісцидозу: кишкова, бронхо­леге­не­ва, змішана, які виявля­ються в ранньому дитячому віці,  і вроджена –  меконіальний ілеус ново­на­роджених (повна кишкова непрохід­ність).

Генетика муковісцидозу вивчена добре. Існує понад 300 мутацій гена, локалізованого в хромосомі 7, що зумовлює такий великий поліморфізм муковісцидозу. Географічні та етнічні відмінності в частоті захворювання і мутаціях гена дуже значні. В Україні, як і в Європі частота муковісцидозу складає в середньому 1 на 2500 новонароджених.

На даний час добре налагоджена молекулярно-генетична діагностика муковісцидозу і носійства відповідного гена в гетерозигот для більшості мутацій методом полімеразної ланцюгової реакції. В Україні така діагностика проводиться  в генетичних лабораторіях Києва, Львова.

Х-зчеплені домінантні хвороби

 Це генні хвороби, обумовлені мутацією домінантного гена, розташованого в Х-хромосомі. Особливість успадкування Х-зчеплених домінантних хвороб – у хворого батька всі дочки будуть хворі, оскільки вони успадкують батьківську Х-хромосому з мутантним домінантним геном, а всі сини будуть здорові, оскільки вони успадкують від батька Y-хромосому, яка не містить даного гена. Прикладом може бути вітамін D-резистентний рахіт (гіпофосфатемія)  – рахіт, який не підда­єть­ся лікуванню вітаміном D. Гіпофосфатемію  можна виявити відразу після народження, а ознаки рахіту з’являються в кінці першого-на початку дру­го­го року життя, коли діти починають ходити. Найбільш вираженими є зміни ниж­ніх кінцівок – викривлення довгих трубчастих кісток. Характерні низь­кий зріст, обмеження рухомості у великих суглобах, доліхоцефалія (переважання поздовжнього діаметра голови над поперечним), диспла­зія нігтів. У жінок скелетні порушення менш виражені. У крові підвищений рівень лужної фосфатази, рівень кальцію в нормі. Захворювання обумовлене зниженням реабсорбції фосфатів в канальцях нирок.

Х-зчеплені рецесивні хвороби

Гемофілія є класичним прикладом Х-зчепленого рецесивного аномаль­ного гена, який проявляється фенотипово в чоловіків. У жінок-гетерозигот  його дія пригнічується домінантним алелем нормального зсідання крові. Бать­ки-гемофіліки ніколи не передають ген гемофілії синам. Тому їхні діти здо­рові, але всі дочки народжуються носіями хвороби. Хоч у жінок гемо­філія теоретично можлива, але зустрічається відносно рідко. Оскільки пере­важно відбувається елімінація ембріонів жіночої статі, вони народ­жуються з частотністю 10 на 10⁹. Не є винятком можливість гемофілії в жінок-гетеро­зигот внаслідок випадкової інактивації Х-хромосоми з нормальним алелем.

Розрізняють різні клінічні прояви гемофілії – від легких кровотеч до масових крововиливів. Імовірно, це залежить від різних мутацій одного гена. Найбільш поширені дві форми гемофілії – А і В. Вони характери­зують­ся відсутністю в плазмі крові різних антигемофільних глобулінів. Частотне співвідношення гемофілії А і В становить 5:1. Обидві форми гемофілії зустріча­ються з частотою 1:5000 новонароджених хлопчиків.

Дальтонізм є однією з найпоширеніших аномалій, що успадковуються з Х-хромосомою. Характеризується порушенням сприймання червоного і зеленого кольорів. Принципи його успадкування такі самі, як гемофілії.

Рідше зустрічаються такі Х-зчеплені рецесивні хвороби, як синдром Віскотта-Олдрича (імунодефіцит), агамаглобулінемія, гранульоматоз Вегенера, синдром Леша-Найхана, м’язова дистрофія Дюшена та інші. Вони перебігають доволі тяжко і часто призводять до смерті.